肖麗蒙，嚴(yán) 真，尹莉芳，*

（1中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，南京 210009；2江蘇省長(zhǎng)效智能制劑及關(guān)鍵功能性輔料開(kāi)發(fā)與評(píng)價(jià)工程研究中心，南京 210009）

長(zhǎng)效注射劑（long-acting injectables，LAIs）屬于復(fù)雜注射劑，一般包括微球、脂質(zhì)體、納米混懸劑、膠束、原位凝膠植入劑等，可通過(guò)常規(guī)注射器和針頭注射給藥［1］。長(zhǎng)效注射劑與其他注射劑型一樣，必須是無(wú)菌、生物相容和非免疫原性的，因在注射部位存在時(shí)間長(zhǎng)，這些特性對(duì)長(zhǎng)效注射劑而言更為重要。上市產(chǎn)品多為多肽與蛋白質(zhì)藥物，常用于慢性疾病、精神類疾病與眼部疾病的治療。多肽和蛋白質(zhì)類藥物因胃腸道和肝臟中酶及pH 介導(dǎo)的快速降解導(dǎo)致口服生物利用度低［2］，通常以注射劑或其他替代給藥途徑（如吸入、頰、鼻內(nèi)、直腸與透皮）給藥［3-4］，而在慢性病與精神疾病患者的治療中，頻繁注射對(duì)依從性的負(fù)面影響尤為明顯。長(zhǎng)效注射劑在實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間平穩(wěn)釋藥的基礎(chǔ)上，減少了給藥次數(shù)與血藥濃度波動(dòng)引起的全身性不良反應(yīng)，顯著提高患者的生活質(zhì)量。由于此類制劑普遍存在顯著的突釋效應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)釋放的大量藥物可能對(duì)用藥安全性帶來(lái)不良影響［5］，控制突釋是此類制劑研究和優(yōu)化的重點(diǎn)與難點(diǎn)。本文對(duì)微球與原位凝膠植入劑兩類長(zhǎng)效注射劑的研究背景進(jìn)行介紹，分析了上市產(chǎn)品為實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效給藥所采用的策略，介紹了現(xiàn)階段控制突釋的研究進(jìn)展。

1 微 球

微球（microspheres）是一種用高分子材料包載藥物的微小球狀聚合物，通常粒徑范圍為1 ~ 250 μm［6］，理想情況下10 ~ 125 μm 可減少注射后巨噬細(xì)胞的吞噬作用和局部組織炎癥［7］。藥物通過(guò)吸附于聚合物表面或包入和嵌入聚合物內(nèi)部，在幾周或幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)以一定的速率釋放藥物。注射微球的釋藥機(jī)制可分為兩種：藥物擴(kuò)散和聚合物降解或溶蝕［8］，前者藥物通過(guò)聚合物載體的通道而遷移，后者藥物隨載體分子分解而遷移［9］。體外釋放曲線可分為單相、兩相或三相［10］，大部分注射微球釋藥包括最初的突釋階段、大致恒速釋放階段以及最終的快速釋放階段［11］。截至2020 年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的注射微球相關(guān)產(chǎn)品見(jiàn)表1。

表1 FDA批準(zhǔn)的注射微球產(chǎn)品

1. 1 制備材料

微球的制備材料主要分為天然高分子與合成高分子。天然高分子包括淀粉、明膠、凝集素、海藻酸鹽、果膠和殼聚糖等，具有低毒性、生物相容性和可生物降解性，但其純化困難，批次之間差異大［12］。合成高分子分為不可生物降解聚合物與可生物降解聚合物，前者包括有機(jī)硅、醋酸乙烯乙酯（EVA），后者包括聚乳酸（PLA）、聚己內(nèi)酯（PCL）、聚乙醇酸（PGA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）［13］。與天然高分子相比，合成高分子具有更好的可加工性、機(jī)械穩(wěn)定性以及更慢的生物降解速率［14］。PLA 與PLGA 因具有良好的生物相容性與降解率，可通過(guò)選擇相對(duì)分子質(zhì)量、共聚和官能化來(lái)調(diào)節(jié)微球的物理化學(xué)與機(jī)械性能從而調(diào)節(jié)藥物釋放行為［15］，在腸胃外長(zhǎng)效制劑中應(yīng)用最為廣泛。但由于兩者是低玻璃化聚合物，與其他材料（如賦形劑、溶劑、藥物）的相互作用易引起固體基質(zhì)的增塑和退火，對(duì)制備和儲(chǔ)存穩(wěn)定性有一定影響［16］。另外，PLA/PLGA 微球容易發(fā)生高可變性［17］，由于復(fù)雜的物理化學(xué)性質(zhì)，載肽微球受制造差異的影響相較于小分子藥物微球更為顯著［18］。

1. 2 制備方法

微球制備方法主要分為溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法等。溶劑揮發(fā)法中的雙乳液溶劑揮發(fā)法（W/O/W 法）因具有操作簡(jiǎn)便、包封率高的特點(diǎn)，多用于多肽、蛋白等親水性藥物微球的制備。

以武田與雅培聯(lián)合推出的注射用醋酸亮丙瑞林微球（商品名：Lupron Depot?）為例，制備中先將醋酸亮丙瑞林溶于水中形成內(nèi)水相，再分散于溶解有PLGA 或PLA 的有機(jī)溶劑二氯甲烷中以形成初乳，加入至含有表面活性劑的水相中形成復(fù)乳，揮發(fā)除去第一相中的有機(jī)溶劑同時(shí)固化微球，離心收集微球并凍干即得終產(chǎn)品。此法在制備過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注有機(jī)溶劑移除工藝，該過(guò)程對(duì)微球形態(tài)及聚合物釋藥孔道的形成影響較大，有機(jī)溶劑殘留超限會(huì)引起微球聚集且存在安全隱患［19］。Lupron Depot?目前共有1 個(gè)月（3. 75 mg，7. 5 mg）、3 個(gè)月（11. 25 mg）、4 個(gè)月（22. 5 mg，30 mg）、6 個(gè)月（45 mg）4 種釋藥周期共6 種規(guī)格的制劑［20］，不同規(guī)格間通過(guò)輔料的適當(dāng)調(diào)整以滿足相應(yīng)釋藥周期的要求。1個(gè)月的長(zhǎng)效制劑以PLGA作為基質(zhì)材料，通過(guò)在初乳中加入明膠以及降低內(nèi)水相形成溫度來(lái)增加內(nèi)水相黏度以提高包封率。3、4和6個(gè)月的長(zhǎng)效制劑基質(zhì)材料則選擇降解速率更慢的PLA，增加了聚合物溶液和W/O 乳液的黏度，也因此無(wú)需在內(nèi)水相中添加明膠［21］。

不同于Lupron Depot?采用的W/O/W 法，Debi?opharma 公司的注射用雙羥萘酸曲普瑞林微球（商品名：Trelstar?）采用了Debio PLGA 技術(shù)［22］，該專利技術(shù)先將藥物與聚合物材料于室溫下均質(zhì)化，經(jīng)過(guò)預(yù)壓縮與預(yù)加熱后，于80 ~ 100 ℃下擠出，隨后冷卻研磨，再對(duì)所需粒徑范圍的微球進(jìn)行篩分與收集。通過(guò)該法制備的終產(chǎn)品保證了活性物質(zhì)在聚合物中均勻分散，且因制備過(guò)程中未使用有機(jī)溶媒，更有利于保護(hù)多肽藥物的活性。Trelstar?目前共有1個(gè)月（3. 75 mg）、3個(gè)月（11. 25 mg）、6個(gè)月（22. 5 mg）3 種釋藥周期共3 種規(guī)格的制劑［23］。Debiopharma 公司通過(guò)調(diào)整共聚物中PLGA 組成和比例以滿足不同釋藥周期的要求。Skidmore 等［24］表征了Trelstar?不同配方使用的PLGA 性質(zhì)，結(jié)果顯示3. 75 mg 與11. 25 mg 規(guī)格分別采用了單一的丙交酯與乙交酯摩爾比為50∶50和75∶25的PLGA，以對(duì)應(yīng)1 個(gè)月與3 個(gè)月的釋藥要求，而22. 5 mg 規(guī)格將3 種丙交酯與乙交酯摩爾比（85∶15、75∶25 和70∶30）的PLGA混合，使藥物釋放延長(zhǎng)至6個(gè)月。

中國(guó)的麗珠醫(yī)藥、博恩特藥業(yè)與綠葉制藥等企業(yè)在微球領(lǐng)域積極布局，目前已分別實(shí)現(xiàn)了醋酸亮丙瑞林微球（商品名：貝依?、博恩諾康?）、注射用利培酮微球（商品名：瑞欣妥?）的國(guó)產(chǎn)化。

2 原位凝膠植入劑

原位凝膠植入劑（in situforming gel implant，ISFGI）通過(guò)將藥物與溶解在有機(jī)溶劑中的基質(zhì)材料混合后注入體內(nèi)，因注射部位的外界環(huán)境刺激而發(fā)生固態(tài)或半固態(tài)的相轉(zhuǎn)變以形成局部藥物儲(chǔ)庫(kù)的液體制劑［25-26］。有機(jī)溶劑包括水溶性的N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜（DMSO）、四氫呋喃與水溶性較差的乙酸乙酯、碳酸丙烯酯與甘油三乙酸酯，NMP 由于其溶劑化能力強(qiáng)，在此類制劑中使用最多［27］?；|(zhì)材料通常為具有良好生物相容性且水不溶的聚合物如PLA、PLGA、聚乳酸-己內(nèi)酯共聚物（PCLA）、聚原酸酯、醋酸-異丁酸蔗糖酯（SAIB）等［28］，刺激因素則包括溶劑的去除、光、溫度、pH 與離子強(qiáng)度的變化等［29］。原位凝膠植入劑與注射微球相比，具有制備工藝簡(jiǎn)單、成本低、封裝效率高等優(yōu)勢(shì)。但由于使用到的有機(jī)溶劑多為NMP 與DMSO，存在一定的肌肉毒性［30］。且在形成凝膠之前沒(méi)有為藥物釋放提供任何物理屏障，注射入體內(nèi)需要一定時(shí)間固化，故原位凝膠植入劑通常存在比微球更大的初始突釋［31］。相關(guān)的毒性問(wèn)題與突釋效應(yīng)限制了原位凝膠植入劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。截至2020 年底，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)上市的原位凝膠植入劑相關(guān)產(chǎn)品見(jiàn)表2。

表2 FDA批準(zhǔn)的原位凝膠植入劑產(chǎn)品

Artix 實(shí)驗(yàn)室基于Atrigel?技術(shù)開(kāi)發(fā)的注射用醋酸亮丙瑞林混懸液（商品名：Eligard?）是原位凝膠植入劑中具有代表性的產(chǎn)品。Eligard?由兩個(gè)獨(dú)立包裝的預(yù)填充劑組成，分別裝有醋酸亮丙瑞林粉末和溶解于NMP中的PLGA。在給藥前，將兩組分充分混勻以獲得均勻懸浮液，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)注射器和針頭將其注射到皮下組織中，伴隨著有機(jī)溶劑NMP 散布到周圍組織，組織中的水分滲透到植入劑中，發(fā)生相分離及混合物凝結(jié)，從而在原位形成植入劑［32］。Eligard?目前共有1 個(gè)月（7. 5 mg）、3 個(gè)月（22. 5 mg）、4 個(gè)月（30 mg）、6 個(gè)月（45 mg）4 種釋藥周期共4 種規(guī)格。各配方通過(guò)調(diào)整PLGA中丙交酯與乙交酯的摩爾比與端基以滿足不同釋藥周期的需要，1、4 與6 個(gè)月制劑的DL-丙交酯與帶有羧基端的乙交酯的摩爾比分別為50∶50、75∶25、85∶15，3個(gè)月制劑的DL-丙交酯與己二醇化乙交酯的摩爾比為75∶25［33］。與微球制劑相比，Atrigel?遞送系統(tǒng)制備簡(jiǎn)單且具有高封裝效率［34］，對(duì)肽、蛋白質(zhì)、疫苗的兼容程度更高，并有助于防止體液中蛋白質(zhì)的變性［35］。使用Atrigel?技術(shù)上市的產(chǎn)品還有丁丙諾啡長(zhǎng)效注射劑（商品名：Sublo?cade?）、鹽酸多西環(huán)素凝膠（商品名：Atridox?）和利培酮皮下注射用長(zhǎng)效混懸液（商品名：Perseris?）。

3 控制突釋的策略

相關(guān)長(zhǎng)效注射劑產(chǎn)品的獲批表明其總體收益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，但注射微球與原位凝膠植入劑普遍存在著不同程度的突釋效應(yīng)［31］，可能導(dǎo)致短暫的高血藥濃度并誘導(dǎo)各種不良反應(yīng)［5］。針對(duì)突釋成因的研究較多，通常認(rèn)為突釋效應(yīng)由表層藥物快速溶解［36］、內(nèi)部藥物通過(guò)疏松孔洞快速釋放所引發(fā)。制備方法中移除有機(jī)溶劑的過(guò)程使得部分藥物隨有機(jī)溶劑一起遷移至微球表面或近表面層；或在微球制備與原位凝膠植入劑成型過(guò)程中形成了較大孔洞。影響突釋效應(yīng)的因素具體包括微球與植入劑的形態(tài)和孔隙度、聚合物相對(duì)分子質(zhì)量、聚合物成分與親疏水性、聚合物與藥物的相互作用、以及藥物本身的水溶性與晶型等［37］?？刂仆会尶梢员苊庋帩舛韧辉鰩?lái)的風(fēng)險(xiǎn)，減少給藥總劑量而不影響產(chǎn)品性能以降低藥物制造成本。結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者控制突釋的研究進(jìn)展，對(duì)相關(guān)策略進(jìn)行分類與綜述。

3. 1 采用復(fù)合聚合物材料

通過(guò)調(diào)整基質(zhì)材料的性質(zhì)，如采用與無(wú)機(jī)材料結(jié)合的復(fù)合材料或嵌段共聚物代替?zhèn)鹘y(tǒng)的高分子材料，可實(shí)現(xiàn)對(duì)注射微球與原位凝膠植入劑孔隙率及親疏水性的控制，進(jìn)而減少突釋量。

Zhou 等［38］以羅丹明B（RB）作為水溶性模型藥物，采用微流控技術(shù)制備了PLGA 與介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）復(fù)合微球，將其與PLGA 微球在藥物釋放方面進(jìn)行了比較。研究表明，PLGAMSNs 復(fù)合微球具有更致密的外層PLGA 層和更集中的中空孔，在相似的釋放周期中未觀察到任何突釋現(xiàn)象。

在原位凝膠植入劑方面，Kamali 等［39］通過(guò)使用PLGA 與聚乙二醇（PEG）的三嵌段共聚物（PLGA-PEG-PLGA）代替PLGA 制備納曲酮（NXT）原位凝膠植入劑，考察了三嵌段共聚物中丙交酯與乙交酯摩爾比、PEG 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)以及三嵌段共聚物在制劑中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)釋放情況的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著丙交酯與乙交酯摩爾比增加至6. 5∶1，三嵌段的疏水性增強(qiáng)，吸收更少的水從而減慢了NMP 的擴(kuò)散而減少突釋；當(dāng)PEG 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)在20% ~ 30% 時(shí)，因增加了NMP 分子和PEG 之間的氫鍵數(shù)量同樣發(fā)揮了減少突釋的作用；三嵌段共聚物的熱敏性質(zhì)可增強(qiáng)共聚物分子之間的交聯(lián)，增加水凝膠的曲折度和黏度，當(dāng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)由30%增至45. 4% 時(shí)，初始突釋降低至最小值，隨后質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加對(duì)初始突釋沒(méi)有顯著影響。除了對(duì)納曲酮的研究外，該研究團(tuán)隊(duì)使用以上三嵌段聚合物代替聚乙烯醇作為乳化劑制備利培酮微球，同樣減少了利培酮的初始突釋［40］。

3. 2 加入控釋添加劑

微球制備過(guò)程中摻入添加劑可達(dá)到提高包封率與減少突釋的效果，添加劑的加入增加了外水相的滲透壓，阻止連續(xù)相進(jìn)入分散相，減少水性通道的形成從而控制突釋。常見(jiàn)的添加方法包括：內(nèi)水相中加入吐溫-20、葡聚糖，油相中加入疏水性阻滯劑、甘油［41］，外水相中加入氯化鈉等。對(duì)于原位凝膠植入劑，已提出了多種類型的添加劑，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC）、苯甲酸乙酯與聚谷氨酸（PLG）/PEG 嵌段共聚物。添加劑的使用會(huì)影響有機(jī)溶劑與水分的交換速率以及植入劑的孔隙率及膨脹度，水溶性添加劑可能會(huì)在植入劑形成過(guò)程中迅速浸出到水釋放介質(zhì)中，促進(jìn)植入劑膨脹而加速釋放［42］。

Wang 等［43］研究了棕櫚酸加入量對(duì)羅替戈汀微球形態(tài)及體外釋放的影響，發(fā)現(xiàn)微球的表面形態(tài)隨棕櫚酸用量的增加，由光滑變?yōu)榘枷菰僮優(yōu)椴还饣?，添加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% 和8% 的棕櫚酸會(huì)顯著降低羅替戈汀微球的初始爆發(fā)釋放藥物量。內(nèi)源性物質(zhì)因具有無(wú)毒且易于代謝的特點(diǎn)在控制突釋的添加劑中研究較多。Liu 等［44］研究了葡萄糖和CaCl2對(duì)醋酸奧曲肽微球初始突釋的影響，兩種內(nèi)源性添加劑物理化學(xué)性質(zhì)相似，均在藥物釋放階段增加了滲透壓和水的表面張力，但僅葡萄糖發(fā)揮了減少突釋的作用。原因在于，葡萄糖和聚合物之間形成的氫鍵導(dǎo)致聚合物快速自我修復(fù)和孔封閉，從而抑制藥物的突釋效應(yīng)，CaCl2則會(huì)破壞部分氫鍵從而喪失了抑制作用。Kamali 等［39］在納曲酮原位凝膠植入劑中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1% ~ 5%的庚酸乙酯，鑒于其在水中有限的溶解度，可減慢NMP 向釋放介質(zhì)擴(kuò)散，從而減少了初始爆發(fā)釋放量［39］。

3. 3 調(diào)整藥物親水性

W/O/W 法包封親水性藥物可獲得較高的包封率，但藥物溶解在內(nèi)部水相使內(nèi)水相滲透壓增加，對(duì)于小分子親水性藥物而言，易由內(nèi)水相逃逸至外水相而導(dǎo)致包封率低且突釋明顯，故調(diào)整藥物的親水性可減少此類逃逸，有助于控制突釋。

實(shí)現(xiàn)藥物鹽與游離堿形式的轉(zhuǎn)化或形成疏水性復(fù)合物，可達(dá)到改變藥物水溶性的效果。鹽酸布比卡因易溶于水，將其通過(guò)堿沉淀法制得布比卡因游離堿，降低水溶性從而可采用O/W 法制備微球以提高包封率并控制突釋［45-46］。Liu等［47］通過(guò)將親水性藥物醋酸奧曲肽和硫酸葡聚糖硫酸鈉（DSS）形成疏水離子對(duì)（HIP）復(fù)合物，改變了該藥物的高度親水性。使用S/O/W 方法將該疏水復(fù)合物封裝到微球中，與傳統(tǒng)的W/O/W 法相比，藥物的封裝效率從44% 提高到90%，HIP微球通過(guò)“修復(fù)”表面孔隙和內(nèi)腔通道（圖1），封閉藥物擴(kuò)散途徑將突釋降至3. 56%，顯著減小了微球突釋量。

圖1 傳統(tǒng)W1/O/W2乳化法與改良疏水離子對(duì)（HIP）復(fù)合物-S/O/W乳化法示意圖及制得微球的橫截面形態(tài)對(duì)比

調(diào)整藥物質(zhì)子化也是諸多策略中的一種。Chitinart 等［48］通過(guò)改變質(zhì)子化和去質(zhì)子化阿霉素（Dox）的質(zhì)量百分比，混合去質(zhì)子化的Dox 調(diào)整藥物水溶性，控制了由PLGA（丙交酯與乙交酯摩爾比為70∶30）制成的長(zhǎng)效制劑中Dox 的突釋效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，含有100% 質(zhì)子化Dox 的制劑在24 h 內(nèi)的初始爆發(fā)釋放量為（86. 6 ± 5. 3）%。當(dāng)質(zhì)子化的Dox 比例分別降至98. 75%、97. 5%、95%、90%和85% 時(shí)，初始爆發(fā)釋放量顯著降低至（48. 5 ±2. 5）%、（41. 8 ± 1. 5）%、（35. 1 ± 2. 4）%、（27. 3 ±2. 9）%和（22. 0 ± 2. 1）%。

3. 4 改進(jìn)制備技術(shù)

阻止親水性藥物逃逸可通過(guò)上述方法在W/O/W 技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，還可采用其他的改進(jìn)制備技術(shù)以減少逃逸通道的形成從而控制藥物突釋。

Chen 等［49］通過(guò)液體/油/油（L/O/O）相分離法制備了負(fù)載醋酸曲普瑞林的PLGA 微球，通過(guò)確定PLGA 濃度、溶劑和非溶劑的比例、固化溶劑的體積以及固化速度等顯著影響微球性能的因素后，篩選出的最佳處方具有71. 35% 的包封率與0. 78% 的突釋量。研究者分析認(rèn)為醋酸曲普瑞林與PLGA 基質(zhì)在該制備方法下的相互作用可能是微球具有高包封率和低突釋的原因。Dong等［50］采用改進(jìn)的水包油包固體（S/O/W）乳化法制備了包裹艾塞那肽（Ex）的卵磷脂納米顆粒的復(fù)合PLGA微球（Ex-NPs-PLGA-Ms），與通過(guò)常規(guī)W/O/W 技術(shù)制備的Ex-PLGA-Ms 相比，Ex-NPs-PLGA-Ms 顯示出更均勻的粒徑分布。通過(guò)研究?jī)烧咴赑BS（pH 7. 4）培養(yǎng)基中的體外釋放發(fā)現(xiàn)，Ex-PLGA-Ms 的藥物釋放曲線顯示為三相模式，在24 h 內(nèi)觀察到明顯的突釋（27. 32 ± 3. 21）%；而Ex-NPs-PLGA-Ms在24 h 內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物，初始爆發(fā)釋放量減少至（11. 90 ± 1. 73）%。研究人員分析，水溶性Ex在制備過(guò)程中通過(guò)W/O/W 方法容易擴(kuò)散到外水相，導(dǎo)致微球表面分布的藥物較多，而復(fù)合微球中的納米顆粒則分布均勻（圖2）。卵磷脂可能影響微球聚合物基質(zhì)的性能，減慢了微球的水解過(guò)程并延長(zhǎng)藥物持續(xù)釋放的時(shí)間。除了改善包封技術(shù)外，在溶劑蒸發(fā)技術(shù)的基礎(chǔ)上加入介質(zhì)研磨工藝，在介質(zhì)研磨的過(guò)程中，吸附在微球表面上的藥物被洗脫，也可在一定程度上減少突釋［51］。

圖2 包裹艾塞那肽（Ex）的卵磷脂納米顆粒的復(fù)合PLGA 微球（Ex-NPs-PLGA-Ms）和常規(guī)W/O/W 技術(shù)制備的艾塞那肽PLGA 微球（Ex-PLGA-Ms）的制備和結(jié)構(gòu)示意圖

以上措施可進(jìn)行組合以更大程度上實(shí)現(xiàn)對(duì)突釋的控制，例如，近期研究較多的微球-凝膠給藥系統(tǒng)與單獨(dú)的微球或凝膠相比兼具了釋藥完全、釋放行為易控制、突釋少等優(yōu)點(diǎn)。Zhang 等［46］通過(guò)將O/W 法制備了布比卡因游離堿微球（MS/BUP），再與PLGA-PEG-PLGA 溶解在磷酸鹽緩沖溶液中，于4 ℃下攪拌24 h 制得原位注射水凝膠-聚乙二醇微球（Gel/BUP-MS）體系。體外釋放結(jié)果顯示，給藥后24 h 內(nèi)MS/BUP 與Gel-BUP 的藥物釋放量分別是28. 42% 和35. 94%，而Gel-MS/BUP僅為15. 3%，藥物在Gel-MS/BUP系統(tǒng)中的釋放同時(shí)受內(nèi)微球基質(zhì)和外水凝膠基質(zhì)的調(diào)節(jié)。Deng等［52］通過(guò)溶劑蒸發(fā)結(jié)合擠出滾圓技術(shù)制備了姜黃素微粒（CUR-Pel?lets），進(jìn)一步制備了CUR- 微粒/溫敏凝膠系統(tǒng)（CUR-Pellets-Gel），采用AUC（0-1d）/AUC（0-td）進(jìn)行體內(nèi)突釋評(píng)價(jià)，CUR-Pellets-Gel 與CUR-Gel 和CURPellets 相比，該值分別降低96. 7%（1. 28%vs39. 12%）和87. 4%（1. 28%vs10. 13%），說(shuō)明溫敏凝膠發(fā)揮了限制突釋的屏障作用，使得溫敏凝膠內(nèi)部微粒具有更少的突釋。

4 總結(jié)與展望

長(zhǎng)效注射劑可顯著減少給藥頻率提高患者用藥順應(yīng)性，具備較高的技術(shù)壁壘和可觀的市場(chǎng)利潤(rùn)，是國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在“4+7”背景下尋求轉(zhuǎn)型的熱點(diǎn)領(lǐng)域。本文從微球與原位凝膠植入劑的已上市產(chǎn)品入手，剖析這些產(chǎn)品在長(zhǎng)時(shí)間釋藥方面所采用的策略，為此類長(zhǎng)效制劑的開(kāi)發(fā)提供參考。因突釋問(wèn)題限制了此類制劑更好地發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用，掌握控制突釋的方法將是開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)更具經(jīng)濟(jì)效益和臨床意義的長(zhǎng)效制劑的關(guān)鍵突破口。本文通過(guò)綜述最新的相關(guān)解決措施與技術(shù)，為控制突釋效應(yīng)提供理論支持。全球已上市的長(zhǎng)效注射劑通過(guò)延長(zhǎng)原有品種的生命周期，大多獲得了巨大的成功，目前國(guó)內(nèi)僅實(shí)現(xiàn)了亮丙瑞林微球與利培酮微球的國(guó)產(chǎn)化，長(zhǎng)效注射劑尚存在巨大的市場(chǎng)潛力和發(fā)展空間。