沈 宓，程正慧，季煜華，丁 斐

(南通大學(xué) 教育部/江蘇省神經(jīng)再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/神經(jīng)再生協(xié)同創(chuàng)新中心，南通 226001)

微管是存在于中心粒、纖毛、鞭毛、神經(jīng)元軸突和紡錘體纖維中的細(xì)胞骨架成分。在大多數(shù)細(xì)胞中，微管參與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、細(xì)胞分裂、形態(tài)變化和運(yùn)動(dòng)。微管是由13 根原絲組成的中空圓柱形結(jié)構(gòu)，微管蛋白是具有極性的細(xì)胞骨架成分，其中包含在同一方向垂直聚合的α-微管蛋白(α-Tubulin)和β-微管蛋白(β-Tubulin)異二聚體。微管并不單獨(dú)發(fā)揮作用，與影響其動(dòng)力學(xué)和組裝的各種微管相關(guān)蛋白(microtubule associated protein,MAP)之間相互作用。一些MAP 蛋白特異性地與微管蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)微管的穩(wěn)定性、動(dòng)態(tài)變化和動(dòng)力學(xué)，包括與其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)之間相互的作用。微管在線粒體和囊泡等細(xì)胞器和物質(zhì)的輸送，以及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中發(fā)揮重要作用。微管運(yùn)輸過程中需兩類馬達(dá)蛋白：驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)和馬達(dá)蛋白質(zhì)。微管在細(xì)胞質(zhì)的乙?；揎棸l(fā)生在α-Tubulin的賴氨酸第40 位(Lys-40,K40)上，該乙酰化位點(diǎn)暴露在微管腔中。

1 微管蛋白的乙?；揎?/h2>

微管蛋白的乙酰化修飾通常是指α-Tubulin K40被乙?；揎?。在四膜蟲中導(dǎo)入α-Tubulin K40R 突變體，發(fā)現(xiàn)野生型α-Tubulin K40，而非突變體α-Tubulin K40R 會被α-Tubulin 乙酰轉(zhuǎn)移酶1(α-Tubulin acetyltransferase 1,αTAT1)乙酰化，提示K40 可能是αTAT1 唯一的乙酰化修飾位點(diǎn)。該乙酰化修飾位點(diǎn)從原生動(dòng)物到哺乳動(dòng)物都是保守的。K40 的乙?；揎椧彩悄壳霸讦?Tubulin 管腔中發(fā)現(xiàn)的唯一的翻譯后修飾位點(diǎn)，用來催化K40 乙?；揎椀拿感柽M(jìn)入狹窄的微管內(nèi)腔中，α-Tubulin 在K40 處的可逆乙?；揎検仟?dú)特的，因?yàn)樗l(fā)生在微管的腔表面，但對它如何進(jìn)入管腔的目前還不清楚。

β-Tubulin 的乙酰化修飾發(fā)生在賴氨酸第252位(K252)上，但此修飾只存在于可溶性α-Tubulin 與β-Tubulin 異二聚體中，影響微管蛋白的聚合動(dòng)力學(xué)。這種乙酰化修飾由乙?；D(zhuǎn)移酶SAN 催化而來，并可抑制微管中的Tubulin 摻入。siRNA 干擾HeLa 細(xì)胞中SAN 基因的表達(dá)可使微管再生加速。提示β-Tubulin K252 的乙?；揎椏赡芡ㄟ^降低微管的組裝速度來調(diào)控微管動(dòng)力學(xué)。

迄今為止，K40 是已知的唯一發(fā)生的在聚合微管上的乙?；揎椢稽c(diǎn)，所以這種修飾被普遍稱為微管的乙?；揎?。然而，通過蛋白質(zhì)組學(xué)研究人急性髓系白血病細(xì)胞系MV-4-11 時(shí)發(fā)現(xiàn)，α-Tubulin和β-Tubulin 上還存在著多個(gè)其他的乙酰化修飾位點(diǎn)[1]，對這些新位點(diǎn)的存在和功能還有待證實(shí)。

2 微管蛋白的乙?；{(diào)節(jié)

微管蛋白的乙酰化修飾水平主要受到兩種酶調(diào)節(jié)：αTAT1 和組蛋白脫乙?；? (histone deacety lase 6,HDAC6)。αTAT1 是體內(nèi)高度保守的特異性乙?；揎棪?Tubulin K40 的乙酰基轉(zhuǎn)移酶。研究最初從衣藻的提取物中檢測到了乙?；D(zhuǎn)移酶的活性，在遺傳篩查觸覺敏感性缺陷的秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)了MEC-17。在2010 年，MEC-17 與哺乳動(dòng)物同源基因αTAT1 均被鑒定為α-Tubulin 乙酰化酶，兩者均具備α-Tubulin 的乙?；D(zhuǎn)移酶的活性。與MEC-17 相比，αTAT1 基因的缺失導(dǎo)致了小鼠的胚胎與各種組織中的α-Tubulin 蛋白乙?；瘞缀跬耆珕适2-3]。因此，哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要的微管蛋白乙?；副徽J(rèn)為是αTAT1。

HDAC6 是目前普遍認(rèn)為的微管蛋白的主要去乙?；?。2002 年首次發(fā)現(xiàn)了HDAC6 是一種與微管共定位的α-Tubulin 去乙?；福琀DAC6 僅定位于細(xì)胞質(zhì)中，與微管結(jié)合并定位于含有p150 的微管馬達(dá)蛋白復(fù)合物，通過HDAC6 對Trichostatin A 與Trapoxin 兩種藥物反應(yīng)的差異，發(fā)現(xiàn)α-Tubulin 為主要的乙?；揎椀鞍祝覟镠DAC6 的底物。通過失活小鼠胚胎干細(xì)胞中的Hdac6 基因可導(dǎo)致α-Tubulin 過度乙?；揎?，從而影響微管網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性[4]。此外，β-Tubulin 被鑒定為與HDAC6 特異性相互作用的蛋白質(zhì)，通過與β-Tubulin 結(jié)合，HDAC6 可被募集到微管蛋白二聚體或微管中，且可使α-Tubulin的K40 去乙?；痆5]。

3 微管蛋白乙?；揎椩诩?xì)胞功能和疾病中的作用

3.1 在微管穩(wěn)定性中的作用 α-Tubulin 的乙?；揎椗c微管的穩(wěn)定性相關(guān)，但目前無法證明α-Tubulin 乙酰化修飾是微管穩(wěn)定的結(jié)果還是標(biāo)志，α-Tubulin 乙?；揎椚绾握{(diào)節(jié)微管的穩(wěn)定性仍存在爭議。

微管的穩(wěn)定性取決于HDAC6 的表達(dá)或活力的下降，而不是微管蛋白乙?；揎椝奖旧恚琀DAC6 的抑制劑Tubacin 可增加微管的乙?；揎?，抑制HDAC6 去乙?；钚詴档臀⒐苌L和收縮的速率，HDAC6 的藥理抑制和基因沉默可增加α-Tubulin 的乙酰化修飾，但采用siRNA 干擾引起的HDAC6 基因的敲降不影響微管的生長速度[6]。

MEC-17 的丟失引起的α-Tubulin 蛋白乙?；瘜?dǎo)致線蟲軸突中微管的不穩(wěn)定。通過敲除鼠中的MEC-17 會導(dǎo)致α-Tubulin 蛋白的乙?；瘑适В刮⒐芙饩墼黾?，微管侵入生長錐和絲足中，神經(jīng)元易于軸突過度分支和過度生長。在MEC-17 缺陷的神經(jīng)元軸突中，微管蛋白是高度動(dòng)態(tài)的，其突變頻率和生長速度增加，壽命縮短。外源性導(dǎo)入具有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的MEC-17 可促進(jìn)微管蛋白的穩(wěn)定，這可能是因?yàn)镸EC-17 在正常存在的情況下，α-Tubulin 蛋白乙?；?，細(xì)絲之間的橫向相互作用減弱，軟化了微管，加快了微管收縮的速度，增強(qiáng)了微管的機(jī)械彈性和靈活性，使微管能更好地抵抗機(jī)械應(yīng)力。通過轉(zhuǎn)染無乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的MEC-17 后，發(fā)現(xiàn)無法拯救微管的高度動(dòng)態(tài)，說明微管的穩(wěn)定性與MEC-17 的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性有關(guān)。但微管的穩(wěn)定可通過表達(dá)模擬乙?；摩?Tubulin 突變體來恢復(fù)[7]。

3.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和極性 微管細(xì)胞骨架的動(dòng)力學(xué)也在神經(jīng)元遷移中起著至關(guān)重要的作用。α-Tubulin 蛋白乙?；降慕档涂赡芤鹕窠?jīng)元遷移的障礙，這可能與一些皮質(zhì)疾病有關(guān)。在沉默Srpx2 獲得的癲癇大鼠模型中，由于Srpx2 的缺失引起α-Tubulin 蛋白乙酰化水平的降低，錯(cuò)位的Srpx2 沉默神經(jīng)元會出現(xiàn)頂端樹突的非徑向取向，且在Srpx2沉默的皮質(zhì)神經(jīng)元中，樹突長度、分支和數(shù)量減少。而大腦皮質(zhì)部分神經(jīng)元仍可保持多極狀態(tài)但無法徑向遷移，說明Srpx2 沉默會損害神經(jīng)元遷移和定向。此外，微管蛋白去乙?；敢种苿㏕ubacin 的母體給藥可防止子宮內(nèi)Srpx2 沉默引起的異常神經(jīng)元遷移表型和產(chǎn)后神經(jīng)元癲癇樣活動(dòng)[8]。

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎個(gè)體的T 細(xì)胞中，微管蛋白乙酰化穩(wěn)定了微管細(xì)胞骨架并將線粒體定位在核周位置，導(dǎo)致細(xì)胞極化、尾足形成、T 細(xì)胞遷移和組織侵襲[9]。

微管蛋白乙?；瘜τ谡{(diào)節(jié)細(xì)胞的極性也很重要。表達(dá)突變型亨廷頓病蛋白的神經(jīng)元的運(yùn)輸缺陷可被HDAC6 抑制劑逆轉(zhuǎn)。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的磷酸化缺陷型突變體(T475A)減少了背根神經(jīng)節(jié)與海馬神經(jīng)元微管蛋白乙?；?，改變了細(xì)胞形態(tài)，并降低了神經(jīng)元的極性。使用HDAC6 的抑制劑逆轉(zhuǎn)了這種作用[10]，表明HDAC6 可通過微管蛋白去乙?；{(diào)節(jié)神經(jīng)元極性。

在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一些轉(zhuǎn)移性較強(qiáng)細(xì)胞株的α-Tubulin 蛋白高度乙?；橛袕暮酥茌椛涞囊阴；⒐艿木奂蛎芏仍黾?，而非轉(zhuǎn)移性細(xì)胞系中α-Tubulin 蛋白乙?；乃捷^低。通過選擇性抑制HDAC6 微管蛋白乙?；揎棇τ诎┘?xì)胞的黏附和遷移至關(guān)重要。α-Tubulin 乙?；揎椩谵D(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中顯著增加。此外，α-Tubulin 乙酰化修飾增強(qiáng)細(xì)胞突起并促進(jìn)細(xì)胞重新附著，增加細(xì)胞遷移和侵襲[11-12]。相反，肺癌細(xì)胞中α-Tubulin 乙酰化的增加會增加細(xì)胞黏附面積并抑制細(xì)胞遷移、侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移[13]。轉(zhuǎn)化生長因子-β 激活激酶1[transforming growth factor(TGF)-β-activated kinase 1,TAK1]被TGF-β 刺激磷酸化，可通過αTAT1 激活誘導(dǎo)微管蛋白乙酰化，隨后激活成釉細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[14]。雖然目前對α-Tubulin 的乙?；揎椚绾斡绊懓┘?xì)胞的遷移和侵襲仍不明了，但α-Tubulin 的乙酰化修飾對癌細(xì)胞的黏附和遷移至關(guān)重要。

在成纖維細(xì)胞中，αTAT1 耗竭會損害接觸抑制和多個(gè)非極化細(xì)胞層的形成[15]。微管蛋白乙?；揎椝降母淖兛烧{(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，但微管穩(wěn)定性不影響運(yùn)動(dòng)。α-Tubulin 乙?；揎棿龠M(jìn)皮質(zhì)投射神經(jīng)元的遷移和分支，并增加黏著斑和星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移。不同細(xì)胞類型中微管蛋白乙酰化修飾導(dǎo)致的細(xì)胞功能差異可能是由細(xì)胞環(huán)境和先天特性(包括趨化性)引起的。因此，微管蛋白乙?；揎椏赡芡ㄟ^改變細(xì)胞極化、黏附和運(yùn)動(dòng)來影響腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.3 對神經(jīng)元軸突運(yùn)輸功能的影響 神經(jīng)元軸突的正常轉(zhuǎn)運(yùn)功能是維持神經(jīng)功能所必須的，囊泡和細(xì)胞器的軸突運(yùn)輸對神經(jīng)元的功能分化以及它們之間連接的建立至關(guān)重要。適當(dāng)?shù)囊阴；揎椨兄谖⒐軇?dòng)力蛋白在微管的軌道上進(jìn)行物質(zhì)運(yùn)輸，是正確的軸突運(yùn)輸所需的翻譯后修飾。細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑p27Kip1 在體外控制著囊泡和細(xì)胞器沿著小鼠皮質(zhì)投射神經(jīng)元軸突的運(yùn)輸，抑制果蠅中的p27Kip1 直系同源物Dacapo 也會破壞體內(nèi)軸突運(yùn)輸，其作用都是通過穩(wěn)定αTAT1 對α-Tubulin 進(jìn)行適當(dāng)乙?；揎梉16]。在Dacapo 缺失的成年果蠅和果蠅的幼蟲中增加α-Tubulin 的乙?；剑赏炀容S突運(yùn)輸功能的缺陷[16]。

軸突微管的乙?；揎椝脚c神經(jīng)元的生長、發(fā)育及再生相關(guān)。通過對線蟲的正向遺傳篩選發(fā)現(xiàn)，α-Tubulin 乙酰轉(zhuǎn)移酶基因MEC-17 會導(dǎo)致軸突變性。在小鼠坐骨神經(jīng)模型中發(fā)現(xiàn)，軸突損傷可誘導(dǎo)周圍神經(jīng)元中微管蛋白的去乙?；痆17]。但有研究[18]顯示MEC-17 的乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性不是軸突功能的維持所必須的，過表達(dá)模擬非乙?；饔玫摩?Tubulin K40R 可恢復(fù)MEC-17 缺失引起的軸突退化和線粒體在神經(jīng)元軸突中的分布異常。

3.4 自噬過程中的微管蛋白乙酰化修飾 自噬是一種特定的分子和細(xì)胞器的降解過程，分子或細(xì)胞器首先被包裹在自噬體中，然后沿著乙酰化的微管傳遞到溶酶體。饑餓誘導(dǎo)時(shí)，微管蛋白乙?；揎椏蓞⑴c調(diào)節(jié)前自噬體結(jié)構(gòu)的形成，并影響基于微管蛋白的自噬體運(yùn)動(dòng)。微管蛋白乙?；揎棝Q定了自噬體的空間定位和自噬流。微管蛋白乙?；揎棇τ谧允扇苊阁w的形成也是必不可少的。HDAC6 參與并調(diào)節(jié)了自噬，HDAC6 通過微管去乙酰化來抑制自噬體的形成和降解。在宮頸癌細(xì)胞中，抑制HDAC6 可通過增加微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3 (microtubule-asso ciated proteins 1 light chain 3,LC3)乙?；蜏p少自噬流來促進(jìn)微管蛋白乙酰化修飾，并削弱血清饑餓誘導(dǎo)的自噬[19]。自噬體相關(guān)肌動(dòng)蛋白可通過HDAC6依賴性機(jī)制聚合以刺激與溶酶體融合[20]。HDAC6 抑制劑通過抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的自噬溶酶體融合，誘導(dǎo)自噬空泡的積聚并消除自噬流[21]。在一些癌癥環(huán)境中，HDAC6 可控制自噬流。在脊髓損傷后使用HDAC6 抑制劑促進(jìn)微管的乙酰化和穩(wěn)定，可能有助于恢復(fù)自噬流和增加軸突長度，從而促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)[22]。HDAC6 介導(dǎo)的α-Tubulin 乙?；切募〖?xì)胞中酸性pH 依賴性自噬的重要機(jī)制，酸性處理后心肌細(xì)胞中HDAC6 活性增加，通過Tubastatin A 或特異性siRNA 抑制HDAC6 活性，可上調(diào)α-Tubulin 乙酰化和自噬體形成[23]。

調(diào)節(jié)α-Tubulin 的乙?；?去乙酰化平衡對自噬具有重要意義。微管蛋白去乙?；窼IRT2 也與幾種癌細(xì)胞系的自噬調(diào)節(jié)有關(guān)。在結(jié)腸癌中，SIRT2 下調(diào)增強(qiáng)了基礎(chǔ)自噬[24]。在人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中過表達(dá)SIRT2 時(shí)抑制了自噬流[25]。與HDAC6 相比，SIRT2 對癌癥自噬影響的了解較少。另外，在阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的模型中發(fā)現(xiàn)乙酰化是微管依賴性自噬的主要決定因素，抑制SIRT2 可改善阿爾茨海默病中的微管蛋白網(wǎng)絡(luò)和自噬流，提示自噬中SIRT2 功能與微管蛋白乙酰化修飾調(diào)節(jié)之間的聯(lián)系。在穩(wěn)定表達(dá)EGFP-LC3 融合蛋白的H1299 肺癌細(xì)胞系中，采用siRNA 干擾αTAT1的表達(dá)后，EGFP-LC3 顯著增加，表明αTAT1 可能調(diào)節(jié)自噬過程。另一項(xiàng)研究[26]顯示，αTAT1 的下調(diào)促進(jìn)了微管蛋白去乙酰化并消除了對葡萄糖饑餓反應(yīng)的自噬流。

總之，這些數(shù)據(jù)都提示了微管蛋白乙酰化的作用以及去乙?；负鸵阴；冈诳刂谱允蛇^程中的作用。盡管如此，微管蛋白翻譯后修飾在驅(qū)動(dòng)自噬體形成和運(yùn)輸中的作用仍存在爭議，微管蛋白乙酰化修飾與自噬調(diào)節(jié)以及疾病之間的聯(lián)系仍需進(jìn)一步研究。

3.5 參與免疫和對病毒的反應(yīng) 微管蛋白的乙?；瘏⑴c了免疫應(yīng)答的過程，對先天性和獲得性免疫都很重要。HDAC6 主要在細(xì)胞質(zhì)中調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)的乙?；é?Tubulin 和熱休克蛋白90。Hdac6基因敲除小鼠表現(xiàn)出中度受損的免疫反應(yīng)。Hdac6基因的缺失或去乙?；富钚缘囊种圃鰪?qiáng)了炎癥和自身免疫中的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞功能，表明HDAC6 抑制有利于治療結(jié)腸炎和抑制同種異體移植排斥[27]。巨噬細(xì)胞是介導(dǎo)先天性免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和IFN-C 在體外激活小鼠RAW264.7 巨噬細(xì)胞，可通過增強(qiáng)微管乙?；揎椇突|(zhì)金屬蛋白酶9 的分泌，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移穿過內(nèi)皮下基底膜和主要由膠原組成的間質(zhì)基質(zhì)，到達(dá)靶組織并引發(fā)炎癥反應(yīng)。αTAT1 的微管蛋白乙?；揎検茄装Y小體激活所必須的。當(dāng)受到LPS 的攻擊時(shí)，RAW264.7 巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出廣泛的微管蛋白乙?；⒄T導(dǎo)產(chǎn)生IL-10。減少αTAT1 的表達(dá)抑制了LPS 誘導(dǎo)的微管蛋白乙?；揎?，并抑制IL-10 產(chǎn)生。而在Hdac6 缺陷型巨噬細(xì)胞和小鼠中，LPS 可誘導(dǎo)IL-10 的過度產(chǎn)生，LPS 誘導(dǎo)的p38 激酶激活需要微管蛋白乙?；痆28]，但仍不清楚為什么p38激酶激活需要這種修飾。LPS 僅在人的肺大血管內(nèi)皮細(xì)胞中抑制微管蛋白乙酰化修飾[29]，表明LPS 對微管蛋白乙酰化修飾的影響是細(xì)胞類型特異性的。

T 細(xì)胞受到刺激后，活化T 細(xì)胞的核因子(nuclear factor of activated T cells,NF-AT)被去磷酸化鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，促進(jìn)與importinb 的相互作用和核轉(zhuǎn)位。α-Tubulin 與NF-AT 的N 末端區(qū)域結(jié)合并刺激與importinb 形成復(fù)合物以進(jìn)行核轉(zhuǎn)位，而α-Tub-ulin的乙?；瘯种七@個(gè)核轉(zhuǎn)位[30]。因此，微管蛋白乙?；揎棇ο忍煨院瞳@得性免疫都很重要。

此外，乙?；揎椩趯Σ《镜姆磻?yīng)中也很重要。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染會穩(wěn)定微管，并刺激宿主細(xì)胞中的微管蛋白乙?；揎棧琀DAC6 蛋白過表達(dá)可抑制HIV 感染。與HIV 類似，甲型流感病毒會誘導(dǎo)微管蛋白的乙?；揎梉31]；感染卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒僅30 min，可顯著增強(qiáng)微管蛋白乙酰化修飾[32]；感染單純皰疹病毒1 型約4 h，可增加微管蛋白乙?；揎棧M(jìn)而增強(qiáng)熱休克蛋白90 與微管的結(jié)合并促進(jìn)病毒衣殼蛋白的核定位[33]。值得注意的是，這種效應(yīng)與NF-AT 核定位的效應(yīng)完全相反，表明微管蛋白乙?；揎椏烧{(diào)節(jié)核輸入。

3.6 在一些疾病中的作用 病理學(xué)上，微管蛋白乙?；揎椗c多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。Charcot-Marie-Tooth 是周圍神經(jīng)系統(tǒng)最常見的遺傳性疾病。熱休克蛋白27 基因的突變會導(dǎo)致軸索腓骨肌萎縮癥或遠(yuǎn)端遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。HDAC6 抑制劑可逆轉(zhuǎn)表達(dá)熱休克蛋白27 的小鼠表現(xiàn)出軸突運(yùn)輸缺陷、軸突丟失和微管蛋白乙?；揎椊档蚚34]。

Joubert 綜合征是一種影響小腦功能的遺傳病，其特征是小腦發(fā)育不全、共濟(jì)失調(diào)、精神運(yùn)動(dòng)遲緩和新生兒期呼吸模式改變。研究[35]顯示疾病中驅(qū)動(dòng)蛋白7 基因的相關(guān)突變，并發(fā)現(xiàn)該驅(qū)動(dòng)蛋白參與了調(diào)節(jié)微管蛋白乙?；揎椇头€(wěn)定性。帕金森病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見神經(jīng)退行性疾病，富含亮氨酸重復(fù)激酶2 (leucine-rich repeat serine/threonine-pro tein kinase 2,LRRK2)基因的突變是該病最常見的遺傳原因。在亞細(xì)胞水平上，基于微管的軸突運(yùn)輸缺陷是可能的發(fā)病原因之一。LRRK2 直接與α-Tubulin 相互作用并抑制β-Tubulin 乙?；揎?，表明在正常細(xì)胞環(huán)境中，這種激酶充當(dāng)負(fù)向的微管乙?；揎椪{(diào)節(jié)劑。肌萎縮側(cè)索硬化癥涉及大腦運(yùn)動(dòng)皮層的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，表達(dá)超氧化物歧化酶1 的G93A 點(diǎn)突變體的轉(zhuǎn)基因小鼠是這種破壞性疾病的已知模型，Hdac6 的缺失顯著延長了這種小鼠的生存期并維持了運(yùn)動(dòng)軸突的完整性[36-37]。

此外，HDAC6 與衰老相關(guān)的疾病如阿爾茨海默病有關(guān)。HDAC6 表達(dá)減少可改善該疾病小鼠模型中的認(rèn)知缺陷。抑制HDAC6 活性可改善記憶并降低微管相關(guān)蛋白Tau 的水平[38]。由于HDAC6 是體內(nèi)主要的微管蛋白去乙?；福虼宋⒐艿鞍滓阴；揎椩谶@些過程中可能很重要。然而，這也可能是由于其他HDAC6 功能，如泛素結(jié)合能力。在蛋白病理性心力衰竭的模型小鼠中藥物抑制HDAC6 的活性可減少毒性蛋白的聚集，增加自噬，改善心功能。在收縮功能障礙的房顫動(dòng)物模型中，Tubastatin A 的體內(nèi)治療可保護(hù)心跳加快誘發(fā)的心肌細(xì)胞的收縮功能障礙和細(xì)胞Ca2+處理/收縮的功能障礙的影響[39]。

綜上所述，微管乙?；揎梾⑴c了多種生物學(xué)過程、細(xì)胞功能和疾病的發(fā)生過程。微管蛋白乙?；c微管蛋白穩(wěn)定性之間的關(guān)系雖然尚不完全清楚，但這種修飾是穩(wěn)定微管的標(biāo)志。微管蛋白乙?；揎椩谡{(diào)節(jié)免疫、壓力、炎癥和病毒反應(yīng)方面也有一定的作用，近期有研究[40]發(fā)現(xiàn)肌球蛋白IF 通過調(diào)節(jié)α-Tubulin 和微管的乙?；诖龠M(jìn)抗真菌免疫中的關(guān)鍵作用，去乙?；敢种苿㏒IRT2 可能被開發(fā)為治療真菌感染的潛在藥物。

除了微管蛋白乙?；?，還有其他微管修飾，包括磷酸化、去酪氨酸化、谷氨?；⒏拾滨；妥貦磅；取Ｎ⒐艿牟煌揎椏赡軙⑽⒐鼙舜藚^(qū)分開來，并與不同的MAP 結(jié)合。因此，對微管蛋白乙?；揎棇?xì)胞生物學(xué)過程的影響、與其他微管修飾的關(guān)系、不同的微管蛋白亞型和各種MAP 之間的聯(lián)系都值得進(jìn)一步研究。通過對微管的乙酰化修飾的生物學(xué)功能的研究可為進(jìn)一步了解各種生物學(xué)功能的發(fā)生機(jī)制及疾病的治療提供基礎(chǔ)和思路。