譚 潮, 吳 浩, 于樂洋, 嚴(yán)詩婷, 王 瑩, 田順平,周 煒, 眭 偉, 張 轉(zhuǎn)

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 揚(yáng)州, 225012;2. 大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連, 116000)

丙泊酚(2, 6-二異丙基苯酚)誘導(dǎo)平順，起效快，恢復(fù)快，術(shù)后惡心嘔吐反應(yīng)少[1]。以長鏈甘油三酯(LCT)組成的丙泊酚脂肪乳劑長期用于臨床[2]。丙泊酚中/長鏈脂肪乳可在不改變藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的前提下，在一定程度上緩解注射痛[3], 但患者仍承受不同程度的疼痛及不愉快的麻醉經(jīng)歷[4]。注射痛引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)會(huì)給高危心血管疾病患者帶來嚴(yán)重不良事件，如心肌缺血等[5]。預(yù)先靜脈注射利多卡因已被證實(shí)可減輕丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛。但其劑量往往根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇，且未考慮不同患者體內(nèi)脂肪含量的影響。利多卡因劑量越大，并不一定能更大程度上減輕丙泊酚注射痛，還可能增加利多卡因毒性反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究應(yīng)用Dixon上下序貫法探討預(yù)先靜脈注射利多卡因預(yù)防丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛的半數(shù)有效量(ED50), 評(píng)估靜脈注射利多卡因的不良反應(yīng)發(fā)生率，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018-YKL10-06), 且已在clinicaltrails.gov網(wǎng)站進(jìn)行注冊(cè)(NCT04008433), 并與患者或家屬簽署知情同意書。

最終共30例患者完成本研究。納入標(biāo)準(zhǔn): 18～65歲擇期全麻手術(shù)患者; 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)者，性別和體質(zhì)量不限。排除標(biāo)準(zhǔn): 對(duì)利多卡因或丙泊酚過敏或禁忌者; 需中心靜脈穿刺置管者; 肝腎功能異常者; 嗜酒者; 長期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物或抗焦慮藥物者; 聽力及語言交流障礙者; 外周血管疾病者; 并發(fā)嚴(yán)重心血管病變或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者; 一次性外周靜脈穿刺失敗者; 接受輸液處腕部皮膚并存感染者。

1.2 方法

所有患者均未使用術(shù)前用藥。入室后連接多功能監(jiān)護(hù)儀(MP50, Philips公司，柏寧根，德國)行心電圖(ECG)、無創(chuàng)血壓(袖帶縛于靜脈通道對(duì)側(cè)手臂)及血氧飽和度(SpO2)監(jiān)測。使用20 G留置針(批號(hào)20173150856, 威海潔瑞醫(yī)用制品有限公司)行手腕部橈側(cè)頭靜脈穿刺，連接輸液管路，以8 mg/(kg·h)的速度輸注復(fù)方氯化鈉注射液，輸液瓶到手腕部靜脈通道垂直距離為80 cm。將三通接于靜脈通路，用于注射藥物和輸注液體。所有患者均不知所用藥物名稱，并被告知在麻醉藥物注射期間可能會(huì)有疼痛。

全麻過程由3名麻醉醫(yī)生應(yīng)用序貫法[6]完成(圖1)。第1名麻醉醫(yī)生不參與注射痛評(píng)估，負(fù)責(zé)利多卡因(批號(hào)1061808161, 石藥銀湖制藥有限公司，山西，中國)藥物準(zhǔn)備及注射，注射劑量如下文所述。靜脈穿刺置管15 min后，將利多卡因通過三通旋塞近患者端口進(jìn)行注射。將所需利多卡因用1 mL注射器抽出，使用生理鹽水將其稀釋為5 mL, 置于5 mL注射器內(nèi)。利多卡因注射時(shí)間為5 s, 期間關(guān)閉旋塞停止靜脈輸液。利多卡因注射完成后，由第2名麻醉醫(yī)生(其不知道利多卡因劑量)于10 s內(nèi)觀察并記錄利多卡因毒性反應(yīng)的發(fā)生情況，如頭暈、耳鳴、唇舌麻木、短暫意識(shí)喪失及抽搐等，這名麻醉醫(yī)生同時(shí)負(fù)責(zé)對(duì)患者實(shí)施供氧及機(jī)械通氣操作。第3名麻醉醫(yī)生(其不知利多卡因劑量)負(fù)責(zé)全麻藥物的準(zhǔn)備和注射，并對(duì)丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛進(jìn)行評(píng)估。將儲(chǔ)存于室溫下的丙泊酚中/長鏈脂肪乳(批號(hào)1806136, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg, 德國)于全麻誘導(dǎo)前抽取，通過與注射利多卡因相同的三通旋塞入口處注射入靜脈。自丙泊酚開始注射至誘導(dǎo)劑量[2 mg/kg瘦體質(zhì)量(LBW)]的一半注射完畢(10 mg/mL, 0.5 mL/s), 期間每5 s詢問一次患者注射部位或前臂的疼痛情況及有無其他不適。

基于MCCRIRRICK A等[7]首次發(fā)表的4級(jí)評(píng)分量表，對(duì)丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛進(jìn)行評(píng)級(jí)并記錄: 0級(jí)，經(jīng)反復(fù)詢問，患者無任何不適; 1級(jí)，輕度疼痛(經(jīng)詢問，患者訴疼痛，無體動(dòng)反應(yīng)，如面部痛苦表情、手臂回撤或流淚等); 2級(jí)，中度疼痛(經(jīng)詢問，患者訴疼痛，伴有體動(dòng)反應(yīng); 不經(jīng)詢問即自訴疼痛); 3級(jí)，重度疼痛(患者劇烈疼痛，伴有體動(dòng)反應(yīng))。1～3級(jí)為注射痛發(fā)生。

圖1 試驗(yàn)方案

使用另一半誘導(dǎo)劑量的丙泊酚中/長鏈脂肪乳、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg LBW和芬太尼4 μg/kg LBW繼續(xù)實(shí)施全麻誘導(dǎo)。羅庫溴銨0.6 mg/kg LBW用于提供肌肉松弛條件。插入氣管導(dǎo)管或喉罩并固定后行機(jī)械通氣。麻醉維持經(jīng)靜脈泵入丙泊酚中/長鏈脂肪乳4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.5～1.0 μg/(kg·h)、苯磺順阿曲庫銨0.15 mg/(kg·h)及右美托咪定0.5 μg/(kg·h), 吸入七氟烷1 MAC。使用LBW計(jì)算以上全麻維持藥物的劑量。根據(jù)麻醉深度及患者生命體征的變化調(diào)整麻醉藥物劑量，使平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率(HR)的波動(dòng)幅度低于基礎(chǔ)值的30%。如MAP<60 mmHg或下降程度>基礎(chǔ)值的30%, 靜脈注射麻黃堿或去氧腎上腺素。如HR<50次/min或減慢程度>基礎(chǔ)值的30%, 靜脈注射阿托品。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及手術(shù)時(shí)長等一般資料。記錄全麻誘導(dǎo)過程中心電圖(ECG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、MAP及SpO2等生命體征的變化以及血管活性藥物的使用情況。記錄利多卡因毒性反應(yīng)的發(fā)生情況。在麻醉后監(jiān)測治療室(PACU)內(nèi)，約于術(shù)后1 h患者完全蘇醒時(shí)，由1名麻醉醫(yī)生詢問患者全麻誘導(dǎo)過程有無靜脈注射痛的記憶，并根據(jù)視覺模擬評(píng)分量表(VAS) 評(píng)分進(jìn)行注射痛程度評(píng)估: 0分為無痛, 10分為劇痛，中間數(shù)值為不同程度的疼痛。觀察并記錄局部不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如靜脈穿刺處疼痛、瘙癢、紅腫及水皰等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)各利多卡因使用劑量下預(yù)防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛有效例數(shù)和無效例數(shù)，計(jì)算各利多卡因劑量的對(duì)數(shù)(lgx)及該劑量下例數(shù)總和(n)、預(yù)防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛有效率(p)及兩相鄰劑量對(duì)數(shù)的差值(d)。采用Dixon-Massey公式計(jì)算利多卡因預(yù)防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛的ED50及其95%CI:

lgED50的95%可信區(qū)間: (lgED50-1.96SlgED50, lgED50+1.96SlgED50)

上述對(duì)數(shù)的反對(duì)數(shù)即為ED50及其相應(yīng)95%CI。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共30例患者完成本試驗(yàn)，其年齡(39.1±10.6)歲，體質(zhì)量(68.0±12.6) kg, BMI (24.1±3.3) kg/m2, 手術(shù)時(shí)長(77.0±51.8) min。無利多卡因不良反應(yīng)(毒性反應(yīng)及靜脈穿刺部位的局部反應(yīng))發(fā)生。所有患者在全麻誘導(dǎo)過程中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，未使用血管活性藥物。利多卡因預(yù)防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛有效患者為19例; ASAⅠ級(jí)12例, Ⅱ級(jí)7例; 男10例，女9例; 年齡(41.1±9.3)歲; 體質(zhì)量(71.2±13.8) kg; BMI (24.6±3.4) kg/m2, 手術(shù)時(shí)長(87.9±59.0) min。無效患者為11例, ASAⅠ級(jí)8例, Ⅱ級(jí)3例; 男6例，女5例; 年齡(35.5±12.3)歲; 體質(zhì)量(62.5±8.1) kg, BMI (23.1±3.0) kg/m2, 手術(shù)時(shí)長(58.2±30.1) min。有效患者和無效患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 利多卡因ED50及劑量序貫圖

首次出現(xiàn)丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛時(shí)利多卡因劑量為 0.414 mg/kg LBW。利多卡因預(yù)先靜脈注射預(yù)防丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛的ED50為0.306 mg/kg LBW, 95%CI為0.262～0.357 mg/kg LBW。30例患者中，有效預(yù)防丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛19例(注射痛0級(jí)19例)、無效11例(注射痛1級(jí)9例, 2級(jí)2例)。見圖2。在PACU, 11例有注射痛經(jīng)歷的患者中，有8例對(duì)注射痛有記憶, VAS評(píng)分為(2.8±1.8)分。

圖2 預(yù)先靜脈注射利多卡因抑制丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛的序貫圖

3 討 論

丙泊酚不溶于水，因此將其附型于脂質(zhì)乳劑用于注射。水相狀態(tài)下的游離丙泊酚是引起注射痛的主要原因[9]。丙泊酚可直接刺激靜脈壁的痛覺感受器和游離神經(jīng)末梢，也可間接通過激活血漿激肽酶-激肽系統(tǒng)，釋放緩激肽，引起靜脈擴(kuò)張和高滲透性，促進(jìn)其與游離神經(jīng)末梢的接觸[1]。丙泊酚中/長鏈脂肪乳中游離丙泊酚的含量顯著低于既往被廣泛應(yīng)用的丙泊酚長鏈脂肪乳，其注射痛的發(fā)生率及程度雖有降低，但注射痛仍存在[4]。

利多卡因預(yù)先靜脈注射可有效預(yù)防丙泊酚注射痛[10]。其發(fā)生機(jī)制可能是局麻藥的直接作用，通過作用于血管的游離神經(jīng)末梢，阻斷Na+內(nèi)流和K+外流，使疼痛閾值升高，神經(jīng)沖動(dòng)產(chǎn)生和傳導(dǎo)受到阻滯。大劑量利多卡因可抑制緩激肽的產(chǎn)生，但大劑量利多卡因的使用可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，如心血管反應(yīng)、意識(shí)模糊等[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)大劑量利多卡因(1.5 mg/kg)可抑制緩激肽的釋放，減輕丙泊酚注射痛，但會(huì)使患者出現(xiàn)耳鳴、頭暈等不適癥狀。此外，當(dāng)利多卡因劑量超過一定范圍時(shí)，其與丙泊酚注射痛的抑制作用之間無劑量效應(yīng)關(guān)系[13]。利多卡因從外周靜脈注射后，一般需20～40 s才能到達(dá)大腦，發(fā)揮全身作用。本研究中，在利多卡因使用后10 s即注射丙泊酚中/長鏈脂肪乳，其對(duì)注射痛的抑制可能主要來源于局部作用。

既往研究[14]發(fā)現(xiàn), 60 mg利多卡因是減少丙泊酚注射疼痛的最低劑量，而ALIPOUR M等[15]發(fā)現(xiàn)40 mg為最低劑量，也有其他研究使用0.5 mg/kg TBW利多卡因。本研究中使用的利多卡因基于LBW, LBW是指不含脂肪但包括細(xì)胞膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨髓的體重，因此，本研究適用于不同脂肪含量的患者[16]。既往研究[17]將利多卡因與丙泊酚混合靜脈注射來抑制其注射痛，但二者混合可引起丙泊酚乳液的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致油滴凝聚(直徑≥5 μm)[10]。有報(bào)道[18]顯示，利多卡因與丙泊酚混合使用后有發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。且在丙泊酚脂肪乳中加入利多卡因，并不能降低游離丙泊酚的濃度。故本研究未將利多卡因與丙泊酚混合。研究[13]發(fā)現(xiàn)，于丙泊酚注射前在前臂使用橡膠止血帶，然后注射利多卡因，可在一定程度上預(yù)防丙泊酚注射引起的疼痛。但這種方法增多了全麻誘導(dǎo)的工作程序，且可導(dǎo)致患者不適和緊張[19]。此外，無論是否使用止血帶，對(duì)丙泊酚注射痛的預(yù)防并無顯著差異[10]。因此，本研究未采用橡膠止血帶行靜脈血流阻斷。

本研究采用經(jīng)典的Dixon序貫法進(jìn)行試驗(yàn)，將利多卡因相鄰劑量比值設(shè)為1.1, 出現(xiàn)7組陽性反應(yīng)和陰性反應(yīng)交替時(shí)終止試驗(yàn)。其優(yōu)點(diǎn)是試驗(yàn)劑量集中，既避免了盲目增大樣本量所造成的浪費(fèi)，又避免了因樣本量過小而得出不準(zhǔn)確的結(jié)論。該方法適用于臨床研究中ED50的測定。由于丙泊酚中/長鏈脂肪乳不含已二酸二鈉抑菌，在溫暖環(huán)境中易受病原微生物的污染[20], 故均在全麻誘導(dǎo)前對(duì)其進(jìn)行即刻抽取。丙泊酚中/長鏈脂肪乳的麻醉作用可干擾意識(shí)，影響患者對(duì)注射痛的判定，應(yīng)在患者失去意識(shí)之前進(jìn)行疼痛程度評(píng)估。故在丙泊酚誘導(dǎo)劑量的一半注射完成之前進(jìn)行注射痛評(píng)估[21]。

本研究仍在一定的局限性。首先，未將年齡作為分層因素進(jìn)行研究，利多卡因抑制不同年齡患者丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛的藥效學(xué)需進(jìn)一步研究。其次，疼痛感知存在性別差異[22], 對(duì)不同性別患者丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射痛抑制的藥效學(xué)也需進(jìn)一步探討。此外，對(duì)丙泊酚中/長鏈脂肪乳靜脈注射痛程度的評(píng)估，可能存在一定的主觀性。

綜上所述，利多卡因靜脈預(yù)處理可減輕丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射引起的疼痛，應(yīng)根據(jù)患者的LBW計(jì)算合適的利多卡因劑量。預(yù)先靜脈注射利多卡因0.306 mg/kg LBW可有效預(yù)防50%的擇期全麻手術(shù)患者丙泊酚中/長鏈脂肪乳的注射痛，且無不良反應(yīng)發(fā)生。