周冰妮，劉曉航，顧丙新，周良平，顧雅佳

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

前列腺癌仍然是全世界男性常見(jiàn)的癌癥之一，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大常見(jiàn)原因［1］。多參數(shù)磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）已發(fā)展成為前列腺癌檢查、分期、療效監(jiān)測(cè)的重要工具，但雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）后前列腺腺體纖維化，信號(hào)廣泛減低，使得mpMRI對(duì)治療后殘留病灶的診斷受到限制［2-3］。而前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）靶向正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）或MRI可顯著提高原發(fā)性和復(fù)發(fā)性前列腺癌的檢出率［4-5］。目前，國(guó)內(nèi)外靶向PSMA前列腺癌分子影像方法應(yīng)用最為廣泛的是68Ga-PSMA PET/CT檢查［6-8］，但PET/CT設(shè)備昂貴，普及率低，而單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）因儀器設(shè)備較低廉，單光子核素99mTc物理性能優(yōu)良、成本合理，普及率高，臨床應(yīng)用更方便、更廣泛。有學(xué)者［9］研究99mTc-PSMA SPECT/CT在前列腺癌檢查中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)其病灶檢出率與68Ga-PSMA PET/CT相近。然而也有研究［10］表明ADT后病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值顯著降低，可能會(huì)影響治療后病灶的檢出。本研究旨在探索mpMRI聯(lián)合99mTc-PSMA SPECT/CT在檢查新輔助ADT后顯著殘留病灶中的臨床價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧收集2017年3月—2021年7月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受新輔助ADT的前列腺癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受系統(tǒng)性經(jīng)直腸超聲（transrectal ultrasonography，TRUS）引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢證實(shí)的前列腺癌患者。在接受根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）前行新輔助ADT；② 新輔助ADT后、RP術(shù)前2周內(nèi)行99mTc標(biāo)記PSMA小分子抑制劑（HYNIC-Glu-Urea-A，簡(jiǎn)稱(chēng)99mTc-PSMA）SPECT/CT及MRI檢查；③MRI影像序列完整，包括T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）、彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（dynamic contrast enhancement，DCE）序列；④ 接受RP治療，獲得術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①RP治療前進(jìn)行過(guò)放射治療、消融治療或栓塞、化療、免疫治療；② 處于急性感染期、發(fā)熱期；③不能完成SPECT/CT或MRI檢查。最終納入154例患者，新輔助ADT 3～5個(gè)月的患者為90例，6～8個(gè)月39例，9～11個(gè)月14例，12個(gè)月及以上11例，其中12例患者同時(shí)接受經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)。

1.2 MRI檢查及診斷

MRI檢查采用美國(guó)GE公司的SIGNA Pioneer和SIGNA Architect 3.0 T掃描儀，16通道相控陣表面線圈?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍以前列腺中央部為中心，行前列腺整體掃描，檢查前排便，適度充盈膀胱。掃描參數(shù)：T1WI采用快速自旋回波序列，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）為673/10 ms，激勵(lì)次數(shù)（number of excitation，NEX）為1，層厚5 mm，層間距1 mm，視野（field of vision，F(xiàn)OV）為360 mm×200 mm；T2WI包括橫軸面、冠狀面，采用快速自旋回波序列，TR/TE為3 265/85 ms，NEX為3，層厚4 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV為220 mm×200 mm；DWI采用小視野高清序列，TR/TE為5 426/81 ms，F(xiàn)OV為200 mm×100 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，b值為0、50和1 000 s/mm2；DCE掃描采用容積超快速三維成像序列，TR為5.4 ms，TE為1.6 ms，F(xiàn)OV為340 mm×200 mm，層厚4.0 mm，經(jīng)手背靜脈以壓力注射器3 mL/s流速注射釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），連續(xù)行18期掃描，單期掃描時(shí)間為11 s。

由2位分別具有5和10年泌尿系統(tǒng)影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師參考前列腺局部復(fù)發(fā)磁共振成像報(bào)告評(píng)分（Prostate Magnetic Resonance Imaging for Local Recurrence Reporting，PI-RR）中放射治療后復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病灶進(jìn)行評(píng)分［11］（表1）。評(píng)分以DWI和DCE為主序列，兩者中得分最高的序列決定最終評(píng)分，如兩個(gè)序列中可疑病灶的位置相匹配，則從評(píng)分 PI-RR 4升級(jí)到PI-RR 5。T2WI圖像不參與最終評(píng)分，而是用于輔助識(shí)別良性前列腺增生結(jié)節(jié)、定位可疑病變，并與治療前圖像進(jìn)行比較。1～2分表示局部殘留可能性低，3～5分表示局部殘留可能性高。意見(jiàn)不一致時(shí)經(jīng)討論后達(dá)成一致。多病灶的患者，以最高評(píng)分病灶的分?jǐn)?shù)為患者評(píng)分。

表1 前列腺癌放射治療后磁共振各序列評(píng)分Tab.1 Assessment categories by magnetic resonance imaging sequence after radiation therapy

1.3 99mTc-PSMA SPECT/CT顯像及圖像分析

99mTc-PSMA標(biāo)記方法和質(zhì)量控制詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)［12-13］。全身平面顯像：采用美國(guó)GE公司的Discovery NM/CT 670單光子發(fā)射斷層及X射線計(jì)算機(jī)體層攝影成像系統(tǒng)配低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器。檢查取仰臥位。掃描參數(shù)：能峰140 keV，窗寬20%；采集矩陣256×1 024，采集床速為15 cm/min，行全身前位和后位同時(shí)掃描。全身掃描結(jié)束后，患者取仰臥位，雙上肢抱頭，探頭盡量貼近軀體，進(jìn)行腹盆部SPECT/CT顯像。掃描參數(shù)：先常規(guī)低劑量CT采集，后SPECT斷層采集，矩陣128×128，放大倍數(shù)為1，探頭旋轉(zhuǎn)360°，30 s/幀，共60幀。經(jīng)迭代重建后，用Entegra（GE Medical Systems）軟件處理［12］。

PSMA陽(yáng)性灶判斷標(biāo)準(zhǔn)：SPECT圖像表現(xiàn)為放射性攝取高于正常組織者，并排除生理性攝取或分布（涎腺、眼眶、肝臟、膽囊、脾臟、小腸、腎臟及膀胱），不論同機(jī)CT有無(wú)解剖形態(tài)異常，均將其視為病灶；同機(jī)CT表現(xiàn)異常但相應(yīng)部位未見(jiàn)放射性異常攝取，均視為PSMA陰性病灶或非前列腺癌來(lái)源病灶［12］。

1.4 病理學(xué)分類(lèi)

研究［14］表明前列腺癌治療后完全緩解和微殘留患者的預(yù)后相似，均明顯好于有顯著殘留病灶的患者，因此將RP術(shù)后標(biāo)本分為顯著殘留和完全緩解/微殘留兩組。完全緩解病理學(xué)特征為腺體體積減小、腺體密度降低和腺周密度增加以及癌細(xì)胞幾乎完全變性等［15］。當(dāng)存在殘留病灶，最大橫截面小于5 mm時(shí)為微殘留，最大橫截面>5 mm時(shí)為顯著殘留。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0和Medcalc19.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果分為顯著殘留組和完全緩解/微殘留組。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，等級(jí)資料及非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估兩種檢查方式單獨(dú)使用及聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)顯著殘留病灶的診斷效能，采用Z檢驗(yàn)比較ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共納入154例患者，其中術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)顯著殘留組128例、完全緩解/微殘留組26例。患者年齡47～85歲，平均年齡（66.88±7.79）歲，中位年齡68歲。兩組患者年齡、初始PSA、Gleason評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而治療后PSA顯著殘留組明顯高于完全緩解/微殘留組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

表2 顯著殘留組與完全緩解/微殘留組的一般資料比較Tab.2 Comparison of general information between the significant residual group and complete response or minimum residual disease group

2.2 MRI、99mTc-PSMA SPECT單獨(dú)使用及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)顯著殘留病灶的診斷效能

表3、4分別為顯著殘留組和完全緩解/微殘留組PI-RR評(píng)分分布及99mTc-PSMA SPECT/CT的檢出情況。MRI、99mTc-PSMA SPECT/CT單獨(dú)使用及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)顯著殘留病灶的診斷效能見(jiàn)圖1。MRI診斷前列腺癌新輔助ADT后顯著殘留的AUC值為0.713，以PI-RR評(píng)分3為界值時(shí)靈敏度為78.13%，特異度為30.77%，以PI-RR評(píng)分4為界值時(shí)靈敏度為68.75%，特異度為69.23%。99mTc-PSMA SPECT/CT診斷病灶殘留的AUC值為0.729，靈敏度為76.56%，特異性為69.23%。兩種方法AUC值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。MRI聯(lián)合99mTc-PSMA SPECT/CT使用的AUC為0.809，顯著高于兩者單獨(dú)使用（Z=2.096，P=0.036 1，Z=3.130，P=0.001 7，圖2、3）。

圖1 mpMRI、99mTc-PSMA SPECT/CT單獨(dú)使用及聯(lián)合運(yùn)用下ROC曲線Fig.1 ROC curves of mpMRI,99mTc-PSMA SPECT/CT used alone and in combination

表3 顯著殘留組和完全緩解/微殘留組PI-RR評(píng)分分布Tab.3 PI-RR scores in the significant residual group and complete response or minimum residual disease group

表4 顯著殘留組和完全緩解/微殘留組99mTc-PSMA SPECT/CT的檢出情況Tab.4 The detection of 99mTc-PSMA SPECT/CT in the significant residual group and complete response or minimum residual disease group

圖2 mpMRI、99mTc-PSMA SPECT/CT檢測(cè)前列腺癌新輔助雄激素剝奪治療后顯著殘留Fig.2 mpMRI combined with 99mTc-PSMA SPECT/CT to detect significant residual prostate cancer after neoadjuvant androgen deprivation treatment

圖3 mpMRI、99mTc-PSMA SPECT/CT檢測(cè)前列腺癌新輔助雄激素剝奪治療后顯著殘留Fig.3 mpMRI combined with 99mTc-PSMA SPECT/CT to detect significant residual prostate cancer after neoadjuvant androgen deprivation treatment

3 討論

mpMRI在前列腺癌的診斷、鑒別診斷中具有重要意義，影像學(xué)特征聯(lián)合定量分析對(duì)初診臨床顯著前列腺癌的診斷效能可達(dá)0.9左右［16-17］。而本研究結(jié)果顯示mpMRI診斷新輔助ADT后殘留的AUC值為0.713，低于初診前列腺癌，可能與ADT對(duì)前列腺的影響相關(guān)。ADT后前列腺腺體萎縮、纖維化導(dǎo)致T2WI上前列腺組織的信號(hào)降低，從而影響病灶邊緣的區(qū)分及腫瘤病灶的檢出［18-19］；前列腺腺體的體積及密度減低，分布更疏松，其表觀彌散系數(shù)值顯著減低，而腫瘤病灶的表觀彌散系數(shù)值沒(méi)有明顯變化［19］；血供變化方面，ADT會(huì)導(dǎo)致前列腺組織中的血供減少，而殘留腫瘤病灶的血管增加［20-22］。ADT后前列腺腺體及瘤灶均發(fā)生明顯形態(tài)及病理學(xué)改變，從而影響了mpMRI對(duì)治療殘留病灶的檢出，根據(jù)傳統(tǒng)影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)診斷ADT后病灶殘留、復(fù)發(fā)的效能僅為0.5，運(yùn)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立診斷模型的診斷效能為0.54～0.85［3，23］。因ADT后前列腺正常腺體及病灶變化與放療后改變相似，故本研究參考PI-RR放療后圖像評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以DWI和DCE序列為評(píng)估主序列，以T2WI圖像輔助識(shí)別良性前列腺增生結(jié)節(jié)、定位可疑病變，并與治療前圖像進(jìn)行比較，嘗試進(jìn)行新輔助ADT后圖像評(píng)分，結(jié)果顯示診斷效能高于上述研究的常規(guī)經(jīng)驗(yàn)診斷及部分人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)診斷模型。因此，本研究推測(cè)PI-RR評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在前列腺癌ADT及放療后顯著殘留、復(fù)發(fā)病灶的檢測(cè)方面有良好臨床應(yīng)用價(jià)值。與此同時(shí)，根據(jù)PI-RR評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，1～2分表示局部殘留可能性低，3～5分表示局部殘留可能性高，本研究中以3分為界值時(shí)，MRI診斷靈敏度高達(dá)78.13%，而以4分為界值則特異度高達(dá)69.23%。目前基于PI-RR的研究少見(jiàn)，本研究樣本量較小，因而界值的選擇仍有待今后大樣本、多中心的研究。

PSMA是存在于前列腺上皮細(xì)胞膜的Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常前列腺及前列腺增生細(xì)胞中表達(dá)較低，但在幾乎所有前列腺癌細(xì)胞表面高表達(dá)，且在低分化、轉(zhuǎn)移性和雄激素非依賴(lài)型前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)進(jìn)一步增加，與前列腺癌去勢(shì)治療抵抗、生化復(fù)發(fā)等密切相關(guān)，是前列腺癌的理想分子靶點(diǎn)［24-25］。目前68Ga-PSMA PET/CT檢查在國(guó)內(nèi)外靶向PSMA前列腺癌分子影像學(xué)診斷中應(yīng)用最為廣泛，然而普及率低，設(shè)備及核素制備費(fèi)用遠(yuǎn)高于99mTc-PSMA SPECT/CT。與此同時(shí)，研究［9，25-27］表明，與68Ga-PSMA PET/CT檢查相比，99mTc-PSMA SPECT/CT可以獲得膀胱中更大的放射性示蹤劑尿清除率和更好的腫瘤背景比率，因此前列腺、前列腺床在圖像中能更好地實(shí)現(xiàn)可視化，前列腺病灶的檢出率與68Ga-PSMA PET/CT相近，而總體病灶檢出效能為78%～91%。本研究中99mTc-PSMA SPECT/CT診斷效能為0.729，略低于既往研究，可能與本研究目標(biāo)病灶僅包含新輔助ADT后前列腺區(qū)殘留病灶、不包含轉(zhuǎn)移灶相關(guān)。與此同時(shí)，ADT對(duì)病灶PSMA表達(dá)的影響尚不完全清楚，部分研究［28-29］表明ADT后PSMA表達(dá)增高，而另一些研究［10］表明ADT后病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值顯著降低。不同的結(jié)果可能與ADT時(shí)間相關(guān)，短期ADT會(huì)增加PSMA表達(dá)，長(zhǎng)期ADT會(huì)降低PSMA配體的攝取［30］。本研究中部分患者在新輔助ADT前未行99mTc-PSMA SPECT/CT檢查，因此病灶治療前后攝取的改變、ADT對(duì)99mTc-PSMA SPECT/CT檢測(cè)殘留病灶的影響仍有待進(jìn)一步研究。

mpMRI與99mTc-PSMA SPECT/CT在診斷新輔助ADT后顯著殘留病灶中能提供不同的有效診斷信息，互為補(bǔ)充，以PI-RR評(píng)分3為界值時(shí)mpMRI靈敏度高于99mTc-PSMA SPECT/CT，而99mTc-PSMA SPECT/CT診斷特異度高于mpMRI。兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以顯著地提高診斷效能，有助于治療后顯著殘留病灶的監(jiān)測(cè)。

本研究存在以下局限性：回顧性分析可能存在一定的選擇偏倚；樣本量較小，研究結(jié)果仍有待今后大樣本、多中心研究的支持；部分患者在新輔助ADT前未行99mTc-PSMA SPECT/CT檢查，ADT對(duì)病灶PSMA表達(dá)的影響有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，mpMRI與99mTc-PSMA SPECT/CT均能用于診斷新輔助ADT后顯著殘留病灶，兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以顯著地提高診斷效能，為前列癌新輔助ADT后精準(zhǔn)診療提供幫助。

利益沖突聲明：所有作者均不存在利益沖突。