中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會

GLOBOCAN 2020數據庫［1］顯示，女性乳腺癌首次超過肺癌成為全球最常見的癌癥，2020年新發(fā)乳腺癌2 261 419例，占總體癌癥發(fā)病的11.7%。在中國，乳腺癌已成為威脅女性健康的第一大惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢。中國乳腺癌發(fā)病率年增幅是世界平均水平的2倍，相較于美國乳腺癌患者中位診斷年齡的64歲，中國乳腺癌患者的中位診斷年齡為48～50歲，約有60%的患者在診斷時為絕經前狀態(tài)［2］。據統(tǒng)計，中國絕經前女性早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）患者中50%～60%激素受體為陽性，輔助內分泌治療是降低這類患者復發(fā)風險的重要手段，選擇性雌激素受體調節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERM）治療5～10年已經成為絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者的有效內分泌治療手段［3-6］。卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）已經應用于乳腺癌治療數十年，早期輔助治療研究證實，單獨應用OFS藥物能夠降低50歲以下乳腺癌患者的復發(fā)風險，改善生存情況。隨著新的循證醫(yī)學數據的出現，例如SOFT研究8年隨訪和TEXT研究9年隨訪結果的聯合分析數據［7］、ASTRRA研究［8］和HOBOE-2［9］研究結果的公布都證實OFS聯合治療方案能夠為絕經前激素受體陽性乳腺癌患者帶來獲益。為此，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會召集國內乳腺癌治療領域的臨床專家，在《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2018年版）》基礎上共同商討制訂了《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2021年版）》。該共識旨在基于最新的循證醫(yī)學證據以及中國的臨床實踐，為進一步規(guī)范和優(yōu)化OFS在早期絕經前乳腺癌患者中的臨床應用提供指導性意見。本共識小組成立于2021年3月9日，共識的制訂參考歐洲指南研究與評估工具（Appraisal of Guidelines,Research and Evaluation in Europe，AGREE）-中國版（AGREE-China）。專家意見由共識小組內成員針對性討論得出，討論過程中，所有參與者均不存在利益沖突。

1 OFS的作用機制

絕經前女性下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），與垂體細胞膜上相應受體結合，使垂體釋放黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），從而作用于卵巢并釋放雌激素，而雌激素能促進乳腺腫瘤的生長［10-11］。OFS是指通過手術、放療或藥物抑制卵巢產生雌激素。常用的OFS藥物為GnRH激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）。GnRHa常用的有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。GnRHa通過對垂體持續(xù)刺激，抑制垂體分泌LH和FSH，雌激素的分泌量隨之減少，從而達到下調雌激素水平的目的［12-13］。

2 絕經狀態(tài)判定

絕經一般是指月經永久性終止，卵巢基本停止合成和分泌雌激素 。絕經狀態(tài)的確定，對于內分泌治療的選擇至關重要。年齡和治療導致的閉經時間、雌二醇（estradiol，E2）水平和FSH水平是判斷絕經狀態(tài)的指標。自然絕經和干預絕經的定義見表1。

表1 自然絕經和干預絕經的相關定義

《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021版）》和《中國絕經前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經判斷標準及芳香化酶抑制劑臨床應用共識（草案修正案）》在絕經的定義方面存在一些差異，前者是根據國外的指南而制定的，后者則是結合中國女性實際絕經的中位年齡和臨床實踐的可操作性而制定的。指南和共識均指出，雙側卵巢切除術后的患者均為絕經后患者；正在接受LHRH拮抗劑/激動劑的患者月經狀況無法判斷；化療前未絕經者，化療所致的閉經也不能判斷其為絕經后狀態(tài)。

化療或內分泌治療后閉經的患者需反復測定FSH和E2水平，確認其為絕經后狀態(tài)時方能應用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）。絕經前患者使用AI存在2個方面的問題：AI相關的絕經前水平雌激素可以使AI療效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的復發(fā)風險；AI的促排卵作用可以引起非預期懷孕。有文獻報道，化療停經患者的絕經判定可能需要至少8個月的等待時間［16］，年齡小于45歲的亞洲女性的等待時間還要長一些，可長達2年。

3 絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌OFS臨床應用的專家觀點

3.1 OFS方式和選擇

OFS方式主要包括雙側卵巢手術去勢、卵巢放療去勢和藥物去勢。手術去勢包括傳統(tǒng)手術切除術和腹腔鏡手術切除術，為有創(chuàng)性并且不可逆。卵巢切除術雖然可使血清E2濃度迅速降低，但患者也將永久性失去卵巢。卵巢放療相關研究顯示，20%～30%的患者經放療后不能成功達到卵巢去勢的效果，且整體誘導雌激素下降的水平顯著差于卵巢切除術，因而臨床使用受到了限制。

去勢藥物GnRHa能夠抑制血清中雌激素水平，其抑制程度與手術去勢相似。在激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者中開展的Intergroup研究結果顯示，戈舍瑞林對乳腺癌治療的客觀有效率與手術去勢相當，且使用戈舍瑞林患者安全性和耐受性良好［17］。在輔助治療的ZEBRA研究中，接受2年的戈舍瑞林輔助治療后，77%的患者在3年內恢復卵巢功能，而接受CMF方案化療的3年內僅有23%的患者恢復卵巢功能［18］。2020年基于Cochrane數據庫的一篇激素受體陽性早期乳腺癌輔助治療中的卵巢功能抑制的綜述文章［19］，納入15項研究，總共對11 538例患者進行分析，結果顯示，使用藥物進行OFS相較于不進行OFS，顯著改善了無病生存率（disease-free survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS），而手術去勢或放療去勢相較于不進行OFS，DFS和OS則未見顯著改善。因此GnRHa是絕經前乳腺癌患者一種理想的OFS方法，2016年的美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）關于OFS的指南更新也推薦藥物去勢（GnRHa）為OFS療法的首選［20］。

專家觀點：GnRHa能夠迅速地降低女性血清雌激素水平，達到絕經后狀態(tài)，停藥后這一作用可逆。因卵巢功能抑制劑現在均已進入醫(yī)保，考慮到手術的有創(chuàng)性和不可逆性，以及放療效果有限，因此建議將藥物去勢（GnRHa）作為絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌OFS的首選。

3.2 OFS的獲益人群

2014年的SOFT研究，5年隨訪結果顯示，OFS聯合他莫昔芬對比他莫昔芬單藥在總體人群中沒有顯著獲益。但在接受化療的亞組中，他莫昔芬單藥組、OFS聯合他莫昔芬組與OFS聯合AI組的5年無乳腺癌生存率分別為78.0%、82.5%和85.7%，絕對獲益率分別為4.5%和7.7%，乳腺癌發(fā)生風險分別降低了22%和35%；在年齡<35歲的年輕患者中，他莫昔芬單藥組、OFS聯合他莫昔芬組與OFS聯合AI組的5年無乳腺癌生存率分別為67.7%、78.9%和83.4%，5年無乳腺癌生存絕對獲益率分別為11.2%和15.7%；在未化療的亞組中，3個治療組的無乳腺癌生存率都在95%以上。2018年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）上發(fā)表的SOFT臨床研究8年隨訪結果則進一步顯示了整體人群獲益，OFS聯合他莫昔芬較他莫昔芬單藥可顯著提高DFS（83.2%vs78.9%）及OS（93.3%vs91.5%）。OFS聯合AI相較于他莫昔芬單藥在整體人群中可顯著提高DFS（85.9%vs78.9%）。未化療亞組和化療亞組患者的DFS獲益趨勢未見異質性?；焷喗MOFS聯合他莫昔芬相較于他莫昔芬單藥隨訪8年的DFS分別為76.7% 和 71.4%，絕對獲益率為5.3%；未化療亞組，8年的DFS分別為90.6%和87.4%，絕對獲益率為3.2%。在＜35歲的人群中，OFS聯合他莫昔芬相較于他莫昔芬單藥隨訪8年的DFS分別為73.0%和64.3%，絕對獲益率為8.7%。在亞組分析中顯示，HER2狀態(tài)并不影響OFS的療效。

2019年韓國乳腺癌研究小組公布的ASTRRA研究結果顯示，雌激素受體陽性、年齡＜45歲、既往接受過（新）輔助化療且未絕經或后續(xù)恢復卵巢功能的早期乳腺癌患者，在5年他莫西芬治療的基礎上聯合2年的OFS，相較于他莫西芬單藥治療，顯著改善了DFS（5年DFS 91.1%vs87.5%）以及OS（5年OS 99.4%vs97.8%）。

2020年Cochrane數據庫的一篇綜述［19］顯示，使用聯合OFS相較于不進行OFS，可顯著改善DFS、OS，減少對側乳腺癌發(fā)生風險。

2021年St.Gallen共識［21］中，考慮推薦OFS的因素包括：高復發(fā)風險接受化療后仍處于絕經前狀態(tài)（94%），臨床分期Ⅱ期乳腺癌且年齡≤40歲（94%），臨床分期Ⅱ期乳腺癌（71%）。2020年BCY4指南［22］［歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）第4版年輕乳腺癌國際共識指南］推薦對于有較高復發(fā)風險的患者應該在SERM或AI基礎上聯合GnRHa；臨床分期Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌的年輕女性如果不能服用SERM（由于禁忌證或嚴重不良反應），可以單獨接受GnRHa、卵巢切除術或AI+GnRHa。復發(fā)風險較高，化療結束后2年內使用他莫昔芬恢復卵巢功能的女性患者，應考慮聯合GnRHa。2019年ESMO的早期乳腺癌指南推薦［23］，對于需要接受化療且化療后月經恢復的患者（特別是在第1年，但在前2年內可以接受），應強烈考慮在內分泌治療中加入OFS藥物。2016年ASCO的OFS治療指南指出，較高?；颊邞斀邮芎琌FS藥物的內分泌治療，低?；颊邉t不需要使用含OFS藥物的內分泌治療；臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期應接受輔助化療的患者，推薦接受含OFS藥物的內分泌治療；臨床分期為Ⅰ或Ⅱ期考慮使用化療的較高?；颊?，可考慮含OFS藥物的內分泌治療。

中國和亞洲其他國家的回顧性研究［24］顯示，亞裔人群中存在部分對SERM代謝障礙的患者（例如CYP2D6*10 TT型），即使臨床中低?；颊撸餐憩F出對SERM耐藥，需要使用AI等代替內分泌治療策略，如為絕經前患者使用AI，也需要同時聯合OFS。

專家觀點：中高危絕經前激素受體陽性乳腺癌患者推薦接受OFS的內分泌治療；低危患者推薦SERM單藥治療；使用AI代替SERM治療的絕經前患者，需要同時接受OFS治療。建議采用如下臨床路徑以選擇輔助內分泌治療方案（圖1、表2）。

表2 乳腺癌術后復發(fā)風險的分組

圖1 絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助內分泌治療臨床路徑

接受化療序貫SERM單藥輔助治療的EBC患者，如果2年內判定為“非絕經后患者”，建議在SERM的基礎上聯合OFS治療。

3.3 OFS聯合方案的選擇

在絕經后輔助內分泌治療中，初始5年的AI治療相比SERM可顯著地降低患者復發(fā)風險［25］。ABCSG-12臨床研究評估了戈舍瑞林聯合他莫昔芬對比戈舍瑞林聯合阿那曲唑的療效。2011年中位隨訪62個月的結果顯示，戈舍瑞林聯合AI組對比戈舍瑞林聯合他莫昔芬組在DFS方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而在OS方面，戈舍瑞林聯合AI甚至較差。是否輔助5年的OFS聯合AI在絕經前激素受體陽性乳腺癌有潛在的治療獲益，這在SOFT和TEXT研究中得到進一步評估。2014年發(fā)布的兩項臨床研究聯合分析的結果顯示，OFS聯合AI治療組相對于OFS聯合他莫昔芬治療組，5年DFS分別為91.1%和87.3%，絕對獲益率為3.8%；5年無乳腺癌生存率分別為92.8%和88.8%，絕對獲益率為4.0%，在接受化療患者中，遠處復發(fā)率降低了2.6%（TEXT）和3.4%（SOFT）。2018年在NEJM發(fā)表的SOFT臨床研究8年隨訪和TEXT臨床研究9年隨訪結果的聯合分析再次證實，OFS聯合AI顯著改善了總體人群的預后。與OFS聯合他莫昔芬相比，OFS聯合AI顯示了持續(xù)的DFS改善，8年DFS分別為82.8%和86.8%，絕對獲益率為4%。并減少遠處復發(fā)，8年無遠處復發(fā)率分別為89.7%和91.8%，絕對獲益率為2.1%；人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性患者（占86%）中，OFS聯合AI可改善所有亞組的預后；對于HER2陰性且風險高需接受化療的患者，OFS聯合AI有顯著的臨床獲益，在TEXT和SOFT研究中，DFS絕對獲益率分別為6.9%和9.2%，無遠處復發(fā)間期（distant recurrence-free interval，DRFI）絕對獲益率分別為5%和7%。基于SOFT＆TEXT研究的亞群處理效果模式圖（subpopulation treatment effect pattern plot，STEPP）分析，納入絕經前激素受體陽性HER2陰性的患者，通過綜合復發(fā)風險評分評估5年無乳腺癌間期（breast cancer-free interval，BCFI）的絕對獲益，結果顯示，OFS聯合AI相較于他莫昔芬單藥在高危復發(fā)風險患者中5年BCFI的絕對獲益率為10%～15%；中危復發(fā)風險患者5年BCFI的絕對獲益率至少有5%；而非常低危的患者5年BCFI的絕對獲益有限［26］。2018年ASCO大會上公布了基于SOFT&TEXT研究8年隨訪的STEPP分析，評估8年無遠處復發(fā)率的絕對獲益，結果顯示OFS聯合AI相較于OFS聯合他莫昔芬或單藥他莫昔芬在高危復發(fā)風險患者中，8年無遠處復發(fā)率絕對獲益為10%～15%；在中危復發(fā)風險患者中，8年無遠處復發(fā)率絕對獲益為4%～5%；在低危復發(fā)風險患者中，他莫昔芬單藥治療基礎上強化內分泌治療的獲益較少，超過97%的患者在治療第8年時未出現遠處復發(fā)［27］。2018年ESMO大會上公布了HOBOE-2研究的結果，這是一項Ⅲ期平行對照研究，納入了1 065例患者，隨機分入3個治療組，分別為他莫昔芬聯合曲普瑞林（TAM+OFS）、來曲唑聯合曲普瑞林（AI+OFS）以及唑來膦酸聯合來曲唑和曲普瑞林（唑來膦酸+AI+OFS）?；颊咧形荒挲g45歲，中位隨訪65個月。結果顯示，絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者接受5年唑來膦酸聯合AI和OFS、5年AI聯合OFS和5年他莫昔芬聯合OFS的5年DFS分別為93.3%、93.2%和85.4%，5年OFS聯合AI相較于5年OFS聯合他莫昔芬的DFS絕對獲益率為7.8%；在此基礎上聯合唑來膦酸相較于5年OFS聯合他莫昔芬可顯著地改善DFS，減少48%的疾病發(fā)生風險，絕對獲益率為7.9%。

OFS聯合AI的不良事件發(fā)生率與AI在絕經后激素受體陽性乳腺癌相似。AI聯合OFS組多見骨質疏松、骨折、陰道干燥等；SERM聯合OFS組多見血栓形成、潮熱和盜汗；兩組患者的依從性良好，3、4級不良事件發(fā)生率相似（32%和31%）；AI聯合OFS組早期停止規(guī)定的口服內分泌治療的患者更多（1年：14%vs6%；4年：25%vs19%）；曲普瑞林停藥率差異無統(tǒng)計學意義（4年：18%vs19%，P＞0.05）。

2019年ESMO早期乳腺癌指南推薦高?；颊咴谶M行OFS的前提下，可以使用AI代替他莫西芬。2021年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推薦G2或G3，淋巴結陽性1～3個，T>2 cm的患者使用OFS+SERM 5年，淋巴結陽性4個及以上的患者使用OFS+AI 5年。

專家觀點：對絕經前激素受體陽性早期乳腺癌的中危和高?；颊?，或STEPP分析的較高風險患者推薦OFS聯合AI治療，OFS聯合SERM治療也是合理的選擇。對存在SERM禁忌證的任何風險級別的患者，推薦OFS聯合AI治療。

3.4 GnRHa用藥時機

對于接受化療的早期絕經前激素受體陽性乳腺癌患者，使用GnRHa的起始時間（同步化療還是等化療結束且確認絕經前狀態(tài)后序貫使用）一直存在較多的爭議。2018年ASCO大會上發(fā)布的一項韓國的ASTRRA研究，納入了雌激素受體陽性、年齡小于45歲、既往接受過（新）輔助化療且未絕經或后續(xù)恢復卵巢功能的早期乳腺癌患者，評估他莫昔芬（5年）+OFS（2年）對比他莫昔芬（5年）的療效。該項研究在最后一次化療后3個月內進行卵巢功能基線評估，并每6個月進行一次卵巢功能評估，持續(xù)2年，當評估為絕經前患者時進行隨機分組，對化療誘導閉經的患者先口服他莫昔芬。結果顯示，OFS聯合他莫昔芬組和他莫昔芬單藥組5年DFS分別為91.1%和87.5%。在TEXT研究中，計劃接受化療的患者，接受OFS同步化療的治療方案，結果顯示，OFS聯合AI和OFS聯合他莫昔芬的5年DFS分別為89.8%和84.6%，8年DFS分別為86.8%和82.8%。SOFT研究入組的患者如接受化療，則在末次化療后8個月內確認絕經前狀態(tài)后再接受OFS，結果顯示，OFS聯合AI和OFS聯合他莫昔芬的5年DFS分別為84.3%和80.6%，8年DFS分別為85.9%和83.2%。TEXT和SOFT兩組患者接受內分泌治療的依從性相當。另外，PROMISE研究入組的絕經前患者接受化療同步GnRHa治療對比化療，其中80%患者為激素受體陽性，結果顯示，兩組間5年DFS分別為80.5%和83.7%［28］。一項在絕經前早期乳腺癌患者化療期間短期采用GnRHa進行卵巢抑制的meta分析顯示，GnRHa組與對照組的5年DFS差異無統(tǒng)計學意義（85.1%vs87.6%，5年的OS差異也無統(tǒng)計學意義（96.6%vs95.6%）［29］。

SOFT和ASTRRA研究中，化療后確認絕經前狀態(tài)后再使用GnRHa，這避免了部分因化療導致卵巢永久性損傷患者不必要地使用GnRHa。在ASTRRA研究中觀察時間甚至長達2年，95.1%的患者在化療結束2年后卵巢功能恢復。過長的等待將會造成部分患者喪失接受OFS和AI治療的機會。

專家觀點：根據激素受體陽性乳腺癌化療前的卵巢功能狀態(tài)，決定輔助內分泌治療方案。如果考慮卵巢保護，推薦GnRHa同步化療，不影響患者的生存獲益；如果不考慮卵巢保護，推薦GnRHa可以在化療結束后直接序貫使用。已接受化療患者不推薦確認卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa。

3.5 GnRHa最佳療程

關于GnRHa在絕經前乳腺癌治療中的最佳療程，目前尚無定論。既往關于GnRHa用于絕經前乳腺癌輔助治療的重要臨床研究采用了2、3或5年的OFS療程，如ZIPP研究中GnRHa的療程為2年，ABCSG-12研究中GnRHa的療程為3年，SOFT和TEXT研究中GnRHa療程則為5年。上述療程均證實了GnRHa良好的安全性和耐受性。SOFT研究顯示，GnRHa聯合他莫昔芬組的5年DFS、無乳腺癌生存率和OS分別達86.6%、88.4%和96.7%，8年DFS、無乳腺癌生存率和OS分別達83.2%、89.4%和93.3%。HOBOE-2研究的結果顯示，5年唑來膦酸聯合AI和OFS、5年AI聯合OFS以及5年他莫昔芬聯合OFS的5年DFS分別為93.3%、93.2%和85.4% 。ASTRRA研究中雖然接受OFS治療的療程僅為2年，但納入的人群是接受過（新）輔助化療且未絕經或使用他莫昔芬后續(xù)恢復卵巢功能的早期乳腺癌患者，結果證實，接受他莫昔芬5年聯合OFS 2年對比他莫昔芬5年，顯著改善了5年DFS（91.1%vs87.5%）以及5年OS（99.4%vs97.8%）。CDK4/6抑制劑在早期激素受體陽性的高危乳腺癌患者（包括絕經前和絕經后）中開展的monarchE研究、PALLAS研究和PENELOPE-B研究選擇的標準內分泌治療對照組的治療時長也是至少5年。由于沒有GnRHa不同治療療程的對比研究，基于內分泌治療延長治療的理念及SOFT/TEXT試驗的長期隨訪結果，建議輔助GnRHa的標準療程為5年。

2017年在NEJM上發(fā)表的一篇meta分析［30］納入了88項試驗，共62 923例ER陽性女性乳腺癌患者，評估接受5年既定內分泌治療，后續(xù)遠處復發(fā)的絕對風險以確定是否延長治療。其中年齡＜55歲的患者約占46%，年齡≥55歲的患者約占54%。T1N0期患者20年的遠處復發(fā)風險為13%，T2N2患者20年的遠處復發(fā)風險則高達41%。遠處復發(fā)風險持續(xù)存在，延長內分泌治療勢在必行。完成5年OFS標準治療的患者，尚缺乏后續(xù)延長治療的研究證據。2021年St.Gallen國際乳腺癌大會針對這一議題進行投票：對于已完成5年OFS+SERM治療的患者，如果仍處于絕經前狀態(tài)，41%的專家組成員推薦繼續(xù)OFS+AI，45%的專家組成員推薦繼續(xù)他莫昔芬治療5年。2021年CSCO指南對于完成OFS+AI初始5年治療未絕經且耐受性良好者，推薦使用SERM 5年或OFS+AI 5年。

2015年《ESMO原發(fā)性乳腺癌診斷、治療和隨訪臨床實踐指南》和《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019版）》推薦的GnRHa療程為2～5年。2021年St.Gallen專家共識、2016年ASCO關于OFS的指南更新以及2020年BCY4指南推薦的療程為5年。

專家觀點：GnRHa輔助內分泌治療的標準療程應為5年。完成5年聯合OFS的內分泌治療后，如未絕經且耐受性良好，推薦繼續(xù)5年聯合OFS的內分泌治療或5年SERM治療。

低危選擇OFS替代化療的患者［31］，可考慮OFS聯合內分泌治療時長為2年。

3.6 GnRHa輔助治療的安全管理

在SOFT/TEXT研究中，中位隨訪68個月時，僅13.7%的患者在早期停止了治療，其中OFS聯合AI組的停藥率為16.1%，而OFS聯合他莫昔芬組的停藥率為11.2%。中位隨訪9年時，15%的患者早期停止所有研究方案規(guī)定的治療，OFS聯合AI組早期停止規(guī)定的口服內分泌治療的患者更多（1年：14%vs6%；4年：25%vs19%）；曲普瑞林停藥率差異無統(tǒng)計學意義（4年：18%vs19%）。GnRHa聯合AI或GnRHa聯合SERM的主要不良事件與AI及SERM在絕經后乳腺癌患者的不良事件相似。兩種含GnRHa的輔助內分泌治療方案的3～4度不良事件發(fā)生率相當，但相比SERM單藥明顯增加。AI聯合OFS組多見骨質疏松、骨折、陰道干燥等；SERM聯合OFS組多見血栓形成、潮熱和盜汗。總之，這兩種方案不會嚴重影響大部分患者的生活質量，但是部分患者確實因不良事件影響治療的依從性，從而影響患者的生存獲益。針對性的治療能夠有效地緩解不良反應，改善患者的生活質量，提高治療依從性，從而降低乳腺癌的復發(fā)風險［32-33］。

專家觀點：與患者充分溝通可能發(fā)生的不良事件，選用合適的藥物去勢治療方案。合理的安全管理能夠有效地緩解不良事件癥狀，提高患者治療的依從性（表3）。

表3 含GnRHa輔助內分泌治療安全管理治療推薦

3.7 雌激素水平檢測

計劃進行輔助內分泌治療的絕經前患者，化療都有可能誘導停經，造成后續(xù)內分泌治療方案的選擇困難。但對于年輕患者而言，化療導致的閉經大多是可逆的。一項595例的觀察性研究顯示，小于35歲的患者因化療導致的閉經在化療后6個月內恢復月經的比率為85%，35～40歲的患者因化療導致的閉經在化療后6個月內恢復月經的比率為61%［34］。一項針對45歲以下的中國乳腺癌患者的研究顯示，91.1%的患者因化療導致閉經，66.7%的患者化療后能夠恢復月經［35］。ASTRRA研究納入年齡小于45歲的患者，發(fā)現81.4%的患者在化療結束1年后恢復卵巢功能，95.1%的患者在化療結束2年后恢復卵巢功能。如果在化療后對激素水平進行反復檢測，以判定是否處于絕經前狀態(tài)，進而決定是否進行OFS治療，這樣既不可靠又延誤后續(xù)治療。此外，較低的雌激素水平需要精確度和靈敏度均較高的設備，盡管精準的雌激素水平檢測值得進一步研究，但是廣泛地檢測雌激素水平仍然無法大范圍使用［36］。CBCSG008研究開展了性激素三項的多中心臨床調查分析［37］，發(fā)現國內的醫(yī)療機構由于使用多種不同的檢測儀器和試劑盒，各自的參考范圍亦不相同，且目前尚無公認和具有權威性的中國女性不同絕經狀態(tài)的激素正常值，因此本共識不推薦在使用藥物去勢期間僅根據所檢測的激素水平來作出治療的決定。雌激素水平本來就呈自然周期波動，在OFS治療的基礎上聯用其他內分泌治療藥物也會影響雌激素水平，激素水平的檢測結果并不一定反映患者的卵巢功能狀態(tài)［38］。另外，患者和醫(yī)生應當在接受藥物去勢期間關注某些可能提示卵巢功能恢復的生理性變化，例如月經恢復和（或）更年期癥狀的周期性波動。因此，在化療開始前判斷患者的卵巢功能狀態(tài)更為合理［39］。

專家觀點：對于接受藥物去勢的患者，不常規(guī)推薦在藥物去勢治療過程中監(jiān)測雌激素水平并根據檢測報告來決定是否繼續(xù)藥物去勢。但在藥物去勢后，懷疑不完全的卵巢功能抑制時［包括改變用法如注射人員缺乏相關經驗，更換劑型，或出現某些可能提示卵巢功能恢復的生理性變化如月經恢復和（或）更年期癥狀的周期性波動時］，可以進行雌激素水平檢測。

4 絕經前早期乳腺癌患者卵巢功能保護臨床應用的專家觀點

隨著乳腺癌患者對于生存質量的重視以及2021年中國開始實施的一對夫妻可以生育三個子女政策，化療期間的卵巢功能保護開始受到越來越多的關注?；熕碌穆殉矒p傷是不可逆的，女性的卵泡數目自出生時就已經固定，不再增加，化療導致的卵泡細胞凋亡將直接耗竭卵巢的儲備，誘導卵巢纖維化?；熕侣殉补δ軗p傷與化療方案、化療藥物的累積劑量以及化療時患者的年齡密切相關。比較成熟的卵巢保護方法包括卵泡冷凍技術、胚胎冷凍技術以及GnRHa藥物保護，這些方法各有利弊。其中GnRHa藥物保護卵巢作為當前最簡便易行的方法，越來越多的臨床研究也證實了其保護卵巢的有效性和安全性。

POEM研究納入257例可手術的激素受體陰性絕經前乳腺癌患者，評估化療期間使用戈舍瑞林對卵巢功能的保護作用。主要研究終點是2年時卵巢衰竭的發(fā)生率，次要終點包括妊娠結局、DFS和OS。2015年NEJM公布中位隨訪4.1年的結果［40］顯示戈舍瑞林組和單獨化療組2年時卵巢衰竭的發(fā)生率分別為8%和22%。與單純化療組相比，戈舍瑞林組更多的女性懷孕（21%vs11%，P=0.03）。2018年Moore等［41］公布的中位隨訪5.1年最終分析結果顯示，戈舍瑞林組和單獨化療組的DFS及OS差異無統(tǒng)計學意義。研究證實化療中使用戈舍瑞林可以防止卵巢功能衰竭，降低早期絕經的風險，改善生育前景，對疾病相關結果無不良影響。

PROMISE-GIM6研究納入281例Ⅰ～Ⅲ期絕經前乳腺癌女性，其中激素受體陽性的患者約占80%，激素受體陰性的患者約占18%，評估化療期間給予GnRHa對年輕乳腺癌患者早期絕經發(fā)生率的影響。2011年Del Mastro等［42］的研究結果顯示，最后1個化療周期后12個月，單獨化療組和GnRHa組的早期絕經率分別為25.9%和8.9%，絕對差為-17%，與治療相關的早期絕經的優(yōu)勢比為0.28。2015年該團隊［43］公布了中位7.3年的隨訪結果，GnRHa組和單獨化療組5年累計月經恢復率分別為72.6%和64.0%。GnRHa組和單獨化療組5年累積妊娠發(fā)生率分別為2.1%和1.6%。GnRHa組和單獨化療組5年DFS分別為80.5%和83.7%。2021年ASCO公布了中位隨訪12.4年的最終分析結果［44］，顯示10年DFS（GnRHa組和單獨化療組分別為72.4%和71.2%）和10年OS（GnRHa組和單獨化療組分別為82.0%和85.9%）差異無統(tǒng)計學意義。PROMISE-GIM6研究證實在化療期間使用GnRHa作為激素受體陽性的絕經前乳腺癌患者保存卵巢功能的策略是安全的。

2018年Lambertini等［45］公布的一項系統(tǒng)回顧和基于患者個體數據的meta分析，納入5項研究共873例患者，其中ER陽性患者約占40%，ER陰性患者約占60%。結果顯示，GnRHa組和對照組的卵巢功能早衰率（premature ovarian insufficiency，POI）分別為14.1%和30.9%。治療后妊娠率分別為10.3%和5.5%。整體人群的OFS和OS差異無統(tǒng)計學意義。根據雌激素受體狀態(tài)進行亞組分析，無顯著交互作用。該研究證實，暫時性DFS有效且安全，GnRHa作為一種可行的選擇，可以減少化療誘導的POI的發(fā)生風險，改善絕經前早期乳腺癌患者的未來生育能力。

ESMO BCY4指南［46］（ESMO第4版《年輕乳腺癌國際共識指南》）推薦，在（新）輔助化療期間應同時使用GnRHa以降低卵巢功能早衰的發(fā)生風險，保護卵巢功能，減少對生育能力的損害。GnRHa不能替代已確定的生育能力保存方法，且應提供給所有年輕患者。2019年ESMO關于早期乳腺癌的指南［47］指出，在化療期間進行OFS對卵巢功能有一定的保護作用，且對患者預后無不良影響，因此應該向患者推薦。然而在想要懷孕的情況下，OFS不應該是唯一保留生育能力的方法?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》推薦絕經前患者（包括激素受體陽性或陰性），在輔助化療期間可考慮使用卵巢功能抑制藥物保護患者的卵巢功能?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》和2019年《年輕乳腺癌診療與生育管理專家共識》［48］都推薦化療前1～2周給藥，化療結束后2周給予最后1劑藥物。有妊娠需求的患者，推薦至輔助生殖科咨詢。

專家觀點：絕經前乳腺癌患者，無論激素受體陽性或陰性，推薦在（新）輔助化療前和化療過程中使用卵巢功能抑制藥物保護卵巢功能，降低卵巢功能早衰的發(fā)生風險，減少生育能力損害。推薦化療前2周開始使用GnRHa，每28 d 1次，直至化療結束后2周給予最后一劑藥物。

5 絕經前乳腺癌患者參加臨床試驗的專家觀點

2021年6月美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式發(fā)布《絕經前乳腺癌女性治療藥物研發(fā)的行業(yè)指南》［49］，提議絕經狀態(tài)不應作為任何乳腺癌臨床試驗的排除標準，充分抑制雌激素的絕經前女性應享有和絕經后女性同等的資格參加藥物或聯合治療的臨床試驗。同年，《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）發(fā)表社論《為絕經前乳腺癌患者提供安全有效的治療：努力擴大合格標準》［50］，回顧了將絕經前女性納入研究的激素受體陽性乳腺癌的臨床試驗。與絕經后女性相比，絕經前女性的腫瘤生物學特性或對生活質量的長期影響可能存在內在差異，支持將絕經前女性納入臨床試驗，以便收集和研究這些信息，而不僅僅是推斷。在評估用于治療激素受體陽性乳腺癌的腫瘤藥物臨床試驗中，患者不應該基于其絕經狀態(tài)被排除在外，對于絕經前但雌激素充分抑制的女性來說，符合條件并納入試驗是很重要的。

專家觀點：以激素受體陽性乳腺癌患者為對象的抗腫瘤藥物臨床試驗，應盡可能納入絕經前女性，在雌激素充分抑制的前提下，探索抗腫瘤藥物對腫瘤生物學特性和患者長期生活質量的影響。

利益沖突聲明：專家意見由共識小組內成員針對性討論得出，討論過程中，所有參與者均不存在利益沖突。此外，共識小組成員與醫(yī)藥企業(yè)之前無利益關系。

《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2021年版）》專家組成員（以漢語拼音字母為序）

組 長：

吳 炅 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

胡夕春 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

執(zhí)筆專家組：

蔡 莉 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

胡夕春 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

厲紅元 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

柳光宇 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

李 卉 四川省腫瘤醫(yī)院

羅 婷 四川大學華西醫(yī)院

劉勝春 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

馬斌林 新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

歐江華 新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

歐陽取長 湖南省腫瘤醫(yī)院

冉 立 貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院

唐利立 中南大學湘雅醫(yī)院

吳 炅 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

王碧蕓 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

王 曦 中山大學腫瘤防治中心

張 劍 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

審稿專家組：

曹旭晨 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

陳策實 中國科學院昆明動物研究所

陳益定 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

崔樹德 河南省腫瘤醫(yī)院

鄧甬川 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

邸立軍 北京大學腫瘤醫(yī)院

范志民 吉林大學第一醫(yī)院

付 麗 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

甘 露 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

耿翠芝 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院

黃 建 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院

黃 韜 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院

黃元夕 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

江澤飛 中國人民解放軍總醫(yī)院

金 鋒 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

廖 寧 廣東省人民醫(yī)院

李惠平 北京大學腫瘤醫(yī)院

李亞芬 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院

李志高 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

劉 健 福建省腫瘤醫(yī)院

劉 強 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院

劉運江 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院

劉真真 河南省腫瘤醫(yī)院

馬 飛 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

龐 達 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

任國勝 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

邵志敏 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

盛 湲 海軍軍醫(yī)大學附屬第一醫(yī)院

史業(yè)輝 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

宋傳貴 福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院

蘇逢錫 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院

孫 濤 遼寧省腫瘤醫(yī)院

孫 強 北京協(xié)和醫(yī)院

唐金海 江蘇省人民醫(yī)院

佟仲生 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

王海波 青島大學附屬醫(yī)院

王 靖 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

王 殊 北京大學人民醫(yī)院

王樹森 中山大學腫瘤防治中心

王 水 江蘇省人民醫(yī)院

王 翔 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

王 濤 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心

王曉稼 中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院

王永勝 山東省腫瘤醫(yī)院

吳新紅 湖北省腫瘤醫(yī)院

解云濤 北京大學腫瘤醫(yī)院

徐兵河 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

袁 芃 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

楊紅健 中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院

楊文濤 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

殷詠梅 江蘇省人民醫(yī)院

余科達 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

張國君 廈門大學附屬翔安醫(yī)院

張建國 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

張 瑾 天津市腫瘤醫(yī)院

張清媛 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

鄭 鴻 四川大學華西醫(yī)院

秘書組：

王碧蕓 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

張 劍 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

李 婷 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

附錄：投票結果（16名專家投票＊）

1.激素受體陽性晚期乳腺癌患者接受輔助OFS方式應選擇？

藥物去勢100%（16），手術去勢0%（0），放療去勢0%（0）

2.高危絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者，是否推薦接受含OFS的內分泌治療？

是100%（13），否0%（0），放棄投票0%（0）

3.中危絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者，是否推薦接受含OFS的內分泌治療？

是100%（15），否0%（0），放棄投票0%（0）

4.低危絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者，是否推薦接受含OFS的內分泌治療？

不首先推薦OFS治療，應給予個體化的治療40%（6），不推薦47%（7），放棄投票13%（2）

5.化療后單用他莫昔芬輔助治療的患者，如果2年內恢復卵巢功能，是否推薦在他莫西芬的基礎上聯合OFS治療？

是64%（7），否27%（3），放棄投票9%（1）

6.化療后單用他莫昔芬輔助治療，2年內恢復卵巢功能的患者，如果推薦在他莫昔芬的基礎上聯合OFS治療，推薦的GnRHa療程為？

5年67%（8），2年17%（2），放棄投票17%（2）

7.高危絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌患者，是否優(yōu)先推薦OFS+AI治療？

是100%（14），否0%（0），放棄投票0%（0）

8.中危絕經前激素受體陽性的早期乳腺癌患者，是否優(yōu)先推薦OFS+AI治療？

是71%（10），否21%（3），放棄投票7%（1）

9.對存在SERM禁忌證的任何風險級別的絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者，是否推薦OFS+AI治療？

是100%（15），否0%（0），放棄投票0%（0）

10.絕經前激素受體陽性早期乳腺癌輔助OFS用藥時機為？

化療后序貫42%（5），同步化療58%（7），確認絕經前狀態(tài)后0%（0）

11.對于需要使用GnRHa的絕經前激素受體陽性早期乳腺癌，推薦的GnRHa療程為？

＞5年36%（5），5年 50%（7），2～5年 14%（2），3～5年 0%（0）

12.完成OFS+SERM/AI初始5年治療未絕經且耐受性良好者，其后續(xù)的治療方案？

使用SERM治療36%（4），繼續(xù)OFS+SERM/AI治療5年64%（7），停止治療，僅隨訪觀察0%（0）

13.藥物去勢治療后，是否行常規(guī)的性激素水平檢測？

是36%（5），否64%（9），放棄投票0%（0）

14.藥物去勢后如懷疑不完全的卵巢功能抑制，是否推薦性激素水平檢測？

是86%（12），否14%（2），放棄投票0%（0）

15.絕經前乳腺癌女性，如果有卵巢保護需求，是否推薦在（新）輔助化療過程中使用卵巢功能抑制藥物保護卵巢功能？

是，僅在激素受體陰性的患者中考慮推薦1 5%（2）；是，無論激素受體狀態(tài)都會考慮推薦77%（10）；不推薦0%（0）；放棄投票8%（1）

16.乳腺癌藥物臨床試驗是否應盡可能納入絕經前早期乳腺癌患者？

是92%（11），否64%（0），放棄投票8%（1）

*：因為疫情關系，本次投票人數較少，各討論議題參與人數有出入。