王宏博，楊業(yè)發(fā)，葛乃建

海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院東方肝膽微創(chuàng)介入中心，上海201805

肝外膽管癌指源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端膽管的惡性腫瘤，根據(jù)其解剖位置的不同，可分為2種亞型：肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。在美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版指南中，肝外膽管癌被分為肝門膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌兩部分，此外考慮到腫瘤浸潤深度是遠(yuǎn)端和肝門部膽管癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，腫瘤浸潤深度被添加到T1-3期中［1］。膽管癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，目前約占所有原發(fā)性肝癌的15%和胃腸道惡性腫瘤的3%［2］。它經(jīng)常發(fā)生在乙型肝炎病毒感染、肝硬化等患者中［3］。肝外膽管癌屬于侵襲性腫瘤，由于早期缺少臨床特征，大多數(shù)患者在就診時已是晚期［4］。

近年來，在核醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)影像技術(shù)的結(jié)合之下，對肝外膽管癌患者診療計劃的制定更加完善［5］。目前，肝外膽管癌主要的介入治療方法包括射頻消融術(shù)（radio frequency ablation，RFA）、支架植入、膽管引流術(shù)和局部放化療等，對于伴有惡性膽道梗阻的膽管癌患者可以有效地緩解病情，但對于肝門部膽管梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎，有研究［6］報道膽管引流可能與發(fā)病率升高相關(guān)，因此在確定引流方式時應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊（multi-disciplinary team，MDT）會診之后再進(jìn)行選擇。

目前，在肝臟腫瘤的介入治療中，經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）已成為一線治療方案，近年來，TACE聯(lián)合放射性粒子植入、TACE聯(lián)合經(jīng)動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等針對肝臟腫瘤的治療［7］，已取得了不同程度的進(jìn)展。未來，在肝外膽管癌的介入治療方面，借助放射性粒子支架［如釔（90Y）樹脂微球等］進(jìn)行局部放療，以及采用具有針對性的化療方案的HAIC對局部進(jìn)行灌注化療，同時結(jié)合分子靶向藥物和免疫療法或也將成為值得探索的方向。本文就肝外膽管癌介入治療領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述并對未來發(fā)展趨勢予以展望。

1 膽道引流術(shù)

膽道引流手術(shù)的目的是解除膽汁淤積癥狀進(jìn)而改善肝功能，對腫瘤本身的治療作用尚未經(jīng)證實。常見的引流方式主要有經(jīng)皮穿肝膽管引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）、內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）以及經(jīng)皮膽道內(nèi)支架植入術(shù)（percutaneous transhepatic biliary stenting，PTBS）等。

PTBD是在經(jīng)皮穿肝膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種膽道微創(chuàng)引流術(shù)，包括外引流和內(nèi)引流等。在有效減輕膽道梗阻癥狀的同時，PTBD也會導(dǎo)致較為嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，如血管損傷和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［8］。在Coelen等［9］的研究中，膽管癌患者經(jīng)PTBD治療后，含有癌細(xì)胞的膽道內(nèi)容物可溢出到腹腔，并導(dǎo)致腹膜播種。因此，在有選擇余地時，對膽管癌患者也可優(yōu)先考慮ENBD，以減少因經(jīng)皮穿刺操作而引起的腫瘤種植性轉(zhuǎn)移。

近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展與成熟，ENBD在解除膽道梗阻方面的應(yīng)用也越來越多。Maeda等［10］發(fā)現(xiàn)，在接受肝門部膽管癌切除術(shù)的患者中，ENBD的耐受性良好，且膽管炎的發(fā)生率相對較低，因此推薦在術(shù)前進(jìn)行ENBD膽汁引流。Kawashima等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的7-Fr ENBD導(dǎo)管相比，改良的6-Fr ENBD導(dǎo)管可以降低ENBD后膽管炎的發(fā)生率，二次引流的情況顯著減少。此外，Nakamura等［12］的研究中發(fā)現(xiàn)，ENBD聯(lián)合內(nèi)支架治療在惡性膽道梗阻的治療中可以有效地減少術(shù)后需要二次干預(yù)的情況。

此外，PTBS也是解除膽管癌膽道梗阻的選擇之一。對于膽管癌引起的惡性膽道梗阻，單純引流可能會再次堵塞膽管。此種情況下，姑息性膽道支架有助于減輕癥狀，提高患者生活質(zhì)量［13］。近年來，Anderloni等［14］的研究指出超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下使用管腔對置金屬支架（lumen-apposing metal stent，LAMS）進(jìn)行膽總管十二指腸吻合術(shù)（endoscopic ultrasound-guided transmural cyst drainage，EUS-CD），可作為惡性梗阻性黃疸和ERCP失敗患者的替代治療方法，臨床成功率為97.7%。

2 RFA

RFA是通過高頻電流產(chǎn)生熱量，對局部組織造成不可逆的細(xì)胞損傷，使腫瘤組織凝固壞死，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的?，F(xiàn)有的RFA技術(shù)主要包括經(jīng)皮射頻消融術(shù)（percutaneous radiofrequency ablation，PRA）以及內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)（endoscopic radiofrequency ablation，ERA）。RFA現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多種類型肝臟腫瘤的治療，特別是對于部分小腫瘤，接受RFA治療患者的無瘤生存率及總生存率與手術(shù)治療相當(dāng)［15］。并且有研究［16］表明，RFA的住院時間、治療費用和并發(fā)癥風(fēng)險均低于傳統(tǒng)手術(shù)。其主要并發(fā)癥包括肝膿腫、膽道狹窄或出血等。Gao等［17］發(fā)現(xiàn)，相比于單獨的支架置入，RFA聯(lián)合治療會改善無法手術(shù)的原發(fā)性肝外膽管癌患者的生活質(zhì)量。Qi等［18］在一項對比研究中發(fā)現(xiàn)，膽管癌合并惡性梗阻性黃疸患者行PTCD+RFA聯(lián)合膽道支架置入術(shù)后，相對于僅行PTCD聯(lián)合膽道支架置入術(shù)的患者，術(shù)后黃疸發(fā)生情況減少，患者的肝功能和病情得到改善。但也有學(xué)者指出，內(nèi)鏡RFA的生存獲益似乎僅限于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝外膽管癌患者［19］。此外，相對于經(jīng)皮途徑的手術(shù)，有學(xué)者認(rèn)為，內(nèi)鏡下RFA通過提高支架通暢率和延長總生存期，在不可切除的膽管癌患者中有更好的表現(xiàn)［20］。目前，外科設(shè)備改進(jìn)問題至關(guān)重要，Inoue等［21］指出，電極和組織接觸點的不充分導(dǎo)致消融深度不均，對預(yù)后的影響也需要考慮。不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）是一種影像引導(dǎo)下通過短脈沖高壓電流破壞細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的技術(shù)。IRE的目的是通過逐漸隔離節(jié)段性膽管來避免或延遲疾病的局部進(jìn)展。由于沒有冷/熱沉降效應(yīng)，IRE可以減少對鄰近結(jié)構(gòu)（即門靜脈和肝動脈）的損傷，這是IRE相對于其他消融方法（如微波和RFA）的主要優(yōu)勢［22］。

3 放療與化療

目前，膽道粒子支架內(nèi)照射治療、普通支架聯(lián)合外放療、肝動脈介入灌注化療、光動力療法以及創(chuàng)新性膽道支架治療也是晚期肝外膽管癌重要的治療方式，并可以有效地改善晚期患者的生存質(zhì)量并延長生存期。

由于肝外膽管癌的病理學(xué)分型大多為腺癌，因此放療聯(lián)合支架等介入治療可取得更好的效果［23］。膽道粒子支架內(nèi)照射治療可有效地改善膽管癌患者的肝功能，是一種安全、有效、創(chuàng)傷小的膽管癌治療方法，可考慮在臨床上推廣應(yīng)用［24］。Wang等［25］對比了自膨式金屬支架聯(lián)合導(dǎo)管加載125I粒子近距離放療與傳統(tǒng)姑息性手術(shù)治療晚期膽管癌的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過粒子支架內(nèi)照射治療后，患者的病情顯著改善。此外，在惡性梗阻性黃疸的治療方面，膽管支架聯(lián)合125I粒子植入治療能夠有效地推遲支架再狹窄發(fā)生的時間，低劑量、近距離的放射源能夠有效地滅活靶組織，進(jìn)而控制病變，延長患者的生存期［26］。立體定向放療（stereotactic body radio therapy，SBRT）是一種小照射野聚焦式的放射治療，它可以在保證非靶區(qū)的正常組織不被破壞的前提下，通過劑量遞增技術(shù)使靶區(qū)達(dá)到消融所需要的程度，進(jìn)而對病變組織進(jìn)行有效滅活［27］。一項meta分析［28］結(jié)果表明，膽管癌切除術(shù)后進(jìn)行外束放療聯(lián)合化療有一定的益處。Baak等［29］探索了化療后增加SBRT的可行性和安全性，但由于樣本量限制，并未發(fā)現(xiàn)增加SBRT后對患者的生存質(zhì)量帶來實質(zhì)性的影響。目前在評價單側(cè)和雙側(cè)置入放射性支架治療肝門部膽管癌患者的相關(guān)臨床療效方面，也存在爭議。Wang等［30］對比了兩種支架植入方式下不同患者的術(shù)后情況，結(jié)果并未顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而Kim等［31］在一項對比研究中指出，在惡性膽道梗阻患者中，雙側(cè)支架組在膽管炎發(fā)生率和6個月死亡率方面優(yōu)于單側(cè)支架組。值得一提的是，采用90Y樹脂微球的內(nèi)照射放療近年來也日益廣泛地用于肝膽腫瘤的治療中，Edeline等［32］在一項針對晚期不可切除的肝內(nèi)膽管癌的Ⅱ期臨床試驗中，將化療聯(lián)合90Y的SIRT作為無法切除的肝內(nèi)膽管癌的一線治療方案，結(jié)果顯示很多患者被降期至可以手術(shù)。Paprottka等［33］進(jìn)行的另一項研究評估了在73例不可切除的肝內(nèi)膽管癌患者中使用90Y樹脂微球進(jìn)行103次放射栓塞的安全性，認(rèn)為多次放射栓塞治療可能會提高患者的生存率，但是必須通過進(jìn)一步的研究來證實。

近年來，動脈內(nèi)治療聯(lián)合使用化療藥物也被證明能夠取得較好的治療效果。Gairing等［34］報道，在姑息性化療中聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞可延長膽管癌患者的生存期。Yang等［35］的meta分析結(jié)果顯示，由于傳統(tǒng)的全身治療會導(dǎo)致生存質(zhì)量下降和顯著的不良反應(yīng)，因此在評估使用化療藥物或放療的研究后，他們認(rèn)為經(jīng)動脈治療是安全有效的治療選擇。此外，也有學(xué)者對比了輔助化療與傳統(tǒng)手術(shù)在可切除膽管癌中的治療效果，對于根治性切除術(shù)后的膽管癌患者，尤其是晚期患者，應(yīng)考慮輔助化療［36］。

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是用光敏藥物和激光活化治療腫瘤的一種新方法。作為一種新的膽管癌姑息治療方法，PDT可以有效地改善不可切除膽管癌患者的膽汁淤積和生活質(zhì)量。一項前瞻性觀察研究顯示，PDT可用于替代治療不可切除肝外膽管癌，對于肝外膽管癌患者，結(jié)合PDT的輔助放療具有早期生存優(yōu)勢［37］。此外，超聲引導(dǎo)下PDT治療局部晚期膽胰惡性腫瘤同樣取得了較好的效果［38］。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancretography，ERCP）或經(jīng)皮穿肝膽道內(nèi)鏡術(shù)（percutaneous transhepatic cholangioscopy，PTCS）引導(dǎo)的PDT支架置入可延長不可切除的肝門膽管癌患者的生存期［39］。但也有學(xué)者對PDT的治療方式提出了質(zhì)疑，一項meta分析［40］結(jié)果顯示，接受PDT治療的患者總生存率和30 d死亡率均高于RFA或僅支架姑息治療。

此外，在支架材料的選擇以及支架聯(lián)合局部治療方面，許多學(xué)者也進(jìn)行了探索。有學(xué)者采用可降解的鎂支架作為膽道內(nèi)支架的新選擇［41］。目前針對膽管癌腫瘤微環(huán)境和免疫治療等多項相關(guān)臨床研究和動物實驗正在進(jìn)行中［42］。

4 總結(jié)及展望

肝外膽管癌近年來發(fā)病率逐漸升高，且預(yù)后較差，由于患者早期癥狀不明顯，大部分患者確診時已不具備外科切除指征。對于不可切除或轉(zhuǎn)移性的患者，膽道引流、消融等局部治療能緩解癥狀，改善預(yù)后；而聯(lián)合放療、化療以及新型支架治療等能有效地抑制腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，延長患者生存期［43］。

除了改進(jìn)局部治療手段，更有必要對分子靶向藥物和免疫療法進(jìn)行深入研究。隨著局部治療手段的發(fā)展，局部治療與系統(tǒng)治療在選擇上已沒有先后之分。對于肝內(nèi)多發(fā)病灶或肝內(nèi)腫瘤較大不適宜手術(shù)且不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可以優(yōu)先選擇局部治療，而對于出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，則可考慮系統(tǒng)化療。因此，肝外膽管癌的局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療以及多種局部治療間的聯(lián)合應(yīng)用，將成為今后探索的方向。

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