王家輝，蔣林蘭，沈 贊

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬，且發(fā)生率在女性新發(fā)惡性腫瘤中居首（24.5%）［1］。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌常見的并發(fā)癥之一，約70%的患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［2］，特別是激素受體陽性的乳腺癌患者。骨轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致骨代謝紊亂從而引發(fā)骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SRE），嚴(yán)重影響患者的生命及生活質(zhì)量［2］。研究表明，骨轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌預(yù)后的重要因素，當(dāng)患者為早期乳腺癌且無轉(zhuǎn)移時(shí)，其5年生存率高達(dá)90%，一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其5年生存率將降至10%［3］。因此，深入研究乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，尋找有效的治療靶點(diǎn)并進(jìn)行早期有效的治療具有十分重要的意義。本文就乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移可能的機(jī)制

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過程。近年來研究表明，多種機(jī)制參與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展。在轉(zhuǎn)移的早期，腫瘤通過影響骨微環(huán)境，形成轉(zhuǎn)移前的龕位為“播種”準(zhǔn)備“土壤”［4］。例如，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體能夠特異性地與靶器官融合，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成［5］。此外，在轉(zhuǎn)移形成前，原發(fā)性腫瘤能夠誘導(dǎo)周細(xì)胞（血管旁細(xì)胞）形成轉(zhuǎn)移前的龕［6］。乳腺癌細(xì)胞在骨中定殖過程中，不僅能夠分泌賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX），增加骨細(xì)胞外基質(zhì)的硬度，而且能夠分泌結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）刺激血管生成，從而有利于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植［7-8］。在乳腺癌細(xì)胞定植后，腫瘤細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移依賴于其與骨微環(huán)境之間的相互作用，包括骨溶解、血管和基質(zhì)信號(hào)的重編程、免疫調(diào)節(jié)和免疫逃逸等［8］。腫瘤細(xì)胞可以向骨微環(huán)境中分泌多種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、Jagged、IL-11、細(xì)胞外鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormonerelated protein，PTHrP）等，進(jìn)而刺激骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）活化因子配體（receptor activator of NFκB ligand，RANKL）［8-9］。RANKL與破骨細(xì)胞表面的NF-κB受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）結(jié)合誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化成熟，從而啟動(dòng)骨吸收。而骨基質(zhì)釋放促進(jìn)修復(fù)的生長因子［如轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）］正反饋地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。此外，腫瘤細(xì)胞還能夠誘導(dǎo)硬化蛋白和其他成骨信號(hào)的拮抗劑，如Dickkopf相關(guān)蛋白1（DKK1），抑制新生骨的形成從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［10］。

在骨微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠利用多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸，并促進(jìn)癌細(xì)胞在骨中擴(kuò)散和生長，例如腫瘤細(xì)胞通過分泌TGF-β和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）分化為免疫耐受性DC，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答；腫瘤細(xì)胞表達(dá)的血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）與單核細(xì)胞中的α4整聯(lián)蛋白結(jié)合，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞中Ezrin/PI3K/Akt抗凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和IL-6促進(jìn)了髓樣來源的抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）的生成，而MDSC產(chǎn)生的精氨酸酶Ⅰ則抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答并將誘導(dǎo)Treg的擴(kuò)增［11］。此外，骨微環(huán)境中其他免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、Th17、NK細(xì)胞等）也可與腫瘤細(xì)胞相互作用，協(xié)同促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移（圖1）。

圖1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制示意圖［12］Fig.1 Schematic diagram of the mechanism of breast cancer bone metastasis［12］

2 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療

鑒于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的高傾向性及發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后的不良預(yù)后，因而抗骨轉(zhuǎn)移治療具有十分重要的意義。目前的治療方式有以下四類。

2.1 免疫治療

在過去的10年中，免疫治療［尤其是抗程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）或抗程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）療法］在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌和頭頸部腫瘤等癌癥治療中取得了突破性的進(jìn)展，但在骨轉(zhuǎn)移領(lǐng)域，卻鮮有臨床報(bào)道。Ji等［13］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，PD-1免疫療法能夠抑制破骨細(xì)胞的生成，從而在預(yù)防骨破壞和減輕骨癌疼痛方面產(chǎn)生長期益處。此外，目前有多種免疫細(xì)胞被認(rèn)為是治療癌癥轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)，例如，DC由于其專業(yè)的抗原提呈能力而能夠有效地預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移［14］；靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）釋放的CC族趨化因子配體18（CC chemokine ligand 18，CCL18），能夠有效地抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移［15］。此外，抑制MDSC的功能活性或去除Treg均能有效地減少腫瘤負(fù)荷和癌癥轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。盡管免疫治療在腫瘤轉(zhuǎn)移方面取得了非常顯著的進(jìn)展，但骨轉(zhuǎn)移本身是一種獨(dú)特的疾病，因而仍需要進(jìn)一步研究。

2.2 針對(duì)破骨細(xì)胞的治療

2.2.1 雙膦酸鹽

有研究表明，雙膦酸鹽能夠有效地治療骨破壞，預(yù)防或延緩SRE的發(fā)生［16］。此外，Sun等［17］研究表明，包裹唑來膦酸的納米金顆粒聯(lián)合光熱療法（photothermal therapy，PTT）能夠有效地抑制癌細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其凋亡進(jìn)而改善骨骼微環(huán)境，緩解骨痛。這種利用納米顆粒遞送唑來膦酸并結(jié)合PTT的療法，為治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供了新的策略。

2.2.2 地諾單抗（denosumab）

地諾單抗是靶向RANKL的特異性單克隆抗體，能夠有效地抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，并在2010年被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤引起的SRE。然而，在早期乳腺癌中，由于兩項(xiàng)大隊(duì)列、安慰劑對(duì)照研究相互矛盾的數(shù)據(jù)，地諾單抗是否能降低骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)目前尚未確定。在ABCSG-18研究中，使用地諾單抗（60 mg/6個(gè)月）聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后激素受體陽性的早期乳腺癌患者后，其5年及8年無疾病進(jìn)展生存率（progressionfree survival，PFS）明顯高于安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療［18］。相比之下，D-CARE試驗(yàn)的結(jié)果表明，無論絕經(jīng)與激素受體狀態(tài)如何，高劑量地諾單抗（每3～4周120 mg）并沒有改善乳腺癌早期患者的預(yù)后，相反，其頜骨骨壞死的發(fā)生率明顯高于安慰劑［19］。但由于這兩項(xiàng)研究在患者特征、設(shè)計(jì)和地諾單抗給藥方面存在根本差異，因而地諾單抗是否能降低骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.3 依維莫司（everolimus）

mTOR在破骨細(xì)胞分化、存活中至關(guān)重要，抑制mTOR會(huì)增加成骨細(xì)胞中骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽性并伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者來說，LEO試驗(yàn)表明，依維莫司聯(lián)合來曲唑和亮丙瑞林治療，能夠延長患者無進(jìn)展生存期并降低SRE發(fā)生，但是并不能提高患者的總生存率［20］。

2.2.4 卡博替尼（cabozantinib）

卡博替尼是酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤中MET和VEGFR2的表達(dá)，從而降低腫瘤負(fù)荷和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在一項(xiàng)單臂多中心Ⅱ期臨床研究中，卡博替尼能夠改善人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨病變，并能夠延長患者的總生存期［21］。但是，由于該研究存在較大的局限性（樣本量少、單臂研究），仍需進(jìn)一步的研究。

2.2.5 其他

其他抗骨吸收的創(chuàng)新藥有組織蛋白酶K抑制劑和15D11等。組織蛋白酶K抑制劑奧達(dá)那卡能夠在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中有效地抑制骨吸收，但是奧達(dá)那卡的Ⅲ期臨床試驗(yàn)由于其心血管不良反應(yīng)而終止研究［11］；15D11是抗Jagged1的單克隆抗體，能夠抑制腫瘤細(xì)胞中Jagged的表達(dá)從而抑制破骨細(xì)胞的過度激活，進(jìn)而抑制腫瘤生長，但是目前尚處于臨床前研究階段［22］。

2.3 針對(duì)成骨細(xì)胞的治療

研究表明，Wnt/β-連環(huán)蛋白以及Wnt信號(hào)的內(nèi)源性抑制劑（例如DKK-1和硬化蛋白）是成骨細(xì)胞重要的調(diào)節(jié)因子。羅莫昔單抗（romosozumab）是一種抗硬化蛋白抗體，能夠在絕經(jīng)后女性中增加骨質(zhì)，降低骨吸收［23］。Hesse等［24］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，抗硬化蛋白抗體能夠減少乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和肌肉無力癥狀，有望成為乳腺癌新的治療靶點(diǎn)，但目前尚未應(yīng)用于臨床中。

2.4 放射治療

放射治療能有效地緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，減少病理性骨折的發(fā)生及腫瘤對(duì)脊髓的壓迫。包括體外放射治療和內(nèi)放射治療。

體外照射放療（external beam radiation therapy，EBRT）廣泛用于預(yù)期壽命較短或因骨痛惡化需要再次放療的患者。此外，EBRT聯(lián)合骨靶向治療有利于腫瘤的控制，能夠防止骨折的發(fā)生。相較于EBRT，立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的優(yōu)點(diǎn)是其能夠精準(zhǔn)地作用于腫瘤灶，能夠最大程度地減少對(duì)健康組織的損害。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者，SBRT比傳統(tǒng)的EBRT有更好的臨床療效，接受SBRT治療的患者疼痛緩解更快且更持久［25］。但是，在接受SBRT治療后，患者病理性骨折發(fā)生率略高，可能與局部高劑量輻射有關(guān)［26］。

鐳-223（radium-223，233Ra）可用于內(nèi)放射治療，233Ra是一種α粒子的放射性同位素，其能夠模擬鈣，優(yōu)先吸收到骨形成增加的區(qū)域，由于其高能、短程的輻射，因而能夠在對(duì)局部腫瘤產(chǎn)生強(qiáng)效的細(xì)胞毒效應(yīng)的同時(shí)限制對(duì)周圍正常組織的損傷，2013年被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療［27］。為了評(píng)估233Ra治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效，在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（NCT02258464）中，納入了99例HER2陰性、激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在單一內(nèi)分泌治療的背景下，每4周靜脈注射233Ra（50 kBq/kg），最多6個(gè)周期，結(jié)果顯示，233Ra不僅可顯著地延長患者的中位生存期（相較于安慰劑，中位數(shù)為43.0個(gè)月vs32.4個(gè)月）和無癥狀性骨骼事件生存期（symptomatic skeletal eventfree survival，SSE-FS）（相較于安慰劑，中位數(shù)為30.1個(gè)月vs18.4個(gè)月），同時(shí)還能改善患者的疼痛，而不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組（37.50%vs36.83%）相近［28］。此外，在一項(xiàng)單臂、單中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，在內(nèi)分泌藥物治療和地諾單抗治療的基礎(chǔ)上，添加223Ra可以在激素受體陽性并伴有骨轉(zhuǎn)移的患者達(dá)到較好的疾病控制效果，并且能夠很好地控制骨轉(zhuǎn)移［27］。

3 總結(jié)與展望

近年來，隨著對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制研究的不斷深入，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療取得了快速的進(jìn)展。許多可以延緩患者骨轉(zhuǎn)移時(shí)間、延長總生存期和改善生活質(zhì)量的骨靶向藥物陸續(xù)被應(yīng)用于臨床。許多新藥也正處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，其中進(jìn)入臨床試驗(yàn)的包括正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04090398）用于評(píng)估223Ra聯(lián)合常規(guī)化療（紫杉醇）對(duì)晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療效果［29］。進(jìn)入臨床前研究的有SM-164、5-氮雜胞苷和恩替司他等。小分子抑制劑SM-164能夠通過降解凋亡蛋白抑制劑（inhibitor of apoptosis protein，IAP）來抑制乳腺癌細(xì)胞的早期轉(zhuǎn)移［30］；低劑量的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿┠軌蛳抡{(diào)CC族趨化因子受體2（CC chemokine receptor 2，CCR2）和CXC族趨化因子受體2（CXC chemokine receptor 2，CXCR2）的表達(dá)，進(jìn)而抑制MDSC運(yùn)輸并促進(jìn)MDSC分化為巨噬細(xì)胞樣表型，從而破壞骨轉(zhuǎn)移前的龕位［31］。盡管取得了上述進(jìn)展，但從根本上防治乳腺癌骨轉(zhuǎn)移仍存在相當(dāng)大的困難。因而，探索新的治療方案，靶向性、特異性地開發(fā)出新型有效的藥物將成為該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均不存在利益沖突。