李婉炎，邱文倩，何丹青，張婧姝，甘菊芬，張超學

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是通過在門靜脈和肝靜脈之間建立起的人工吻合通道，用于治療肝硬化、門靜脈高壓及其并發(fā)癥，TIPS手術能將患者病死率和需要肝移植的風險率降低54%(P<0.01)[1-2]。TIPS術后分流道功能障礙是其重要并發(fā)癥之一，而半年支架功能障礙率高達12%～25%，盡管聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene, PTFE)覆膜支架的發(fā)展大大降低了分流道功能障礙率，但是其術后半年的分流道功能障礙仍然高達12%[3]，因此TIPS術后半年是分流道功能監(jiān)測的重點。超聲是TIPS術后隨訪最常用的檢查方法[4]，然而多普勒超聲檢測到分流道血流動力學異常，支架狹窄度往往已經(jīng)超過50%[3]，因此超聲檢查并不能在早期完全發(fā)現(xiàn)分流道功能障礙。該研究通過分析TIPS術后半年內(nèi)患者的臨床和檢驗指標，探尋早期預測分流道功能障礙的方法。

1 資料與方法

1.1 病例資料2013年1月-2020年1月在本院實施TIPS手術的76例患者在TIPS術后24 h內(nèi)復查超聲、血檢驗等等各項檢查，并在本院隨訪。隨訪終止事件是TIPS術后半年內(nèi)發(fā)生分流道功能障礙，如果半年內(nèi)沒有發(fā)生分流道功能障礙，截止時間是隨訪半年。

病例組納入標準：采用PTFE覆膜支架的患者，術后半年內(nèi)出現(xiàn)可疑分流道功能障礙(可疑功能障礙包括：食管靜脈曲張出血再發(fā)、再發(fā)胸腹水或腹水進行性增加、超聲提示分流道狹窄)、并經(jīng)DSA造影確診支架內(nèi)狹窄導致分流道功能障礙者。排除標準：使用裸支架或者使用兩個及以上的患者；DSA考慮支架“蓋帽”狹窄，肝臟惡性腫瘤者，隨訪資料不全患者。

采用1 ∶2匹配對照研究，按照年齡(±2)和性別進行匹配，匹配術后未發(fā)生分流道功能障礙納入對照組。對照組納入標準：術后半年無分流道功能障礙者且使用一種PTFE支架。

所有TIPS手術均由有經(jīng)驗的放射介入科專家操作，他們對該研究設計完全不知情，嚴格按照《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術臨床技術指南》[3]進行操作。TIPS手術及隨訪方案獲得醫(yī)院審查倫理委員會的批準，所有患者于術前簽訂《TIPS知情同意書》，充分告知其利弊。

1.2 超聲檢查所有患者均由經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師操作使用GE Logiq700、LogiqE9彩色多普勒超聲診斷儀進行檢查。所有患者在檢查前一天晚上禁食，至少空腹8 h以上?；颊哐雠P位，特殊患者可左側(cè)臥位，采用凸陣探頭，常規(guī)超聲掃查及評估肝臟大小、形態(tài)、回聲，脾臟大小，門靜脈內(nèi)徑及門靜脈血流速度，有無腹水，食管靜脈曲張，重點評估觀察支架形態(tài)，內(nèi)部回聲，放置位置，支架內(nèi)血流充盈情況及流速。調(diào)節(jié)彩色量程和增益以盡量降低雜波信號的干擾，調(diào)節(jié)聲束的方向，矯正角度后測量流速，保證聲束方向與支架的夾角最小化(≤60°)，并進行記錄。

超聲分流道功能判斷方法：分流道功能良好者，分流道光滑、完整；彩色多普勒為全程均勻一致單一的彩色血流，血流速度正常范圍(50～200 cm/s)；分流道功能障礙者，二維超聲探及支架內(nèi)附壁低回聲，彩色多普勒超聲提示支架內(nèi)彩色血流充盈缺損、局部顏色反轉(zhuǎn)，支架內(nèi)峰值流速≥200 cm/s或≤50 cm/s。

1.3 臨床資料及生化檢測患者性別、年齡、肝功能分級、病因(病毒性或者非病毒性等臨床指標均被記錄。收集兩組患者靜脈血的血常規(guī)指標和凝血指標。所有血樣本從外周靜脈血中獲得，放入含有乙二胺四乙酸二鉀的標準試管中，進行評估。全自動分析儀血常規(guī)指標：紅細胞總數(shù)(red blood cells, RBC)、血紅蛋白(hemoglobin, HGB)、紅細胞壓積(hematokrit, HCT)、紅細胞體積分布寬度變異系數(shù)(coefficient of variation of RBC volume distribution width, RDW-CV)、紅細胞體積分布寬度標準差(standard deviation of RBC volume distribution width, RDW-SD)、血小板總數(shù)(platelet count, PLT)、血小板壓積(thrombocytocrit, PCT)、血小板體積分布寬度(width of platelet volume distribution, PDW)、血小板平均體積(mean platelet volume, MPV)、大血小板比率(platelet large cell ratio, P-LCR)；STAGO全自動凝血分析儀凝血指標：凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、凝血酶原活動度(prothrombin time activity percentage, PT%)、國際標準化率(international standardization rate, INR)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thrombin time, APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、纖維蛋白原單體(fibrinogen monomer, FDPI)、D-二聚體(D-dimer, D-D)。

1.4 統(tǒng)計學處理所有收集的結果整理錄入SPSS23.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，先進行單因素分析：計量資料滿足正態(tài)分布用t檢驗，不滿足正態(tài)分布用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。計量資料符合正態(tài)分布采用、95%CI及P值表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)[P25，P75]表示。比較分析病例組和對照組有統(tǒng)計學意義的相關因素，采用配對設計條件Logistic回歸進行分析，檢驗水準是α=0.05。采用受試者工作特征曲線(subject operating characteristic curve, ROC)下面積(area under operating characteristic curve, AUC)評估有統(tǒng)計意義的指標預測TIPS術后發(fā)生分流道功能障礙的效能。

2 結果

2.1 臨床資料分析采用1 ∶2匹配對照研究，按照年齡(±2)和性別進行匹配。納入病例組患者28例，納入對照組患者56例，兩組患者在病因、肝性腦病史、出血史、脾臟切除史及腹腔穿刺史方面差異沒有統(tǒng)計學意義，兩組患者在脾臟切除史、門靜脈血栓史和肝功能方面差異有統(tǒng)計學意義，有脾臟切除史、門靜脈血栓史的患者和肝功能分級差的患者TIPS術后易發(fā)生分流道功能障礙。見表1。

表1 患者一般臨床資料分析

2.2 患者超聲檢查和DSA檢查所有患者TIPS手術在放射介入中心由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師實施，手術操作在數(shù)字減影血管造影X線機監(jiān)視下進行。采用局部麻醉，穿刺右頸內(nèi)靜脈，穿刺成功后置入導絲，在導絲引導下送入穿刺套管和穿刺針，經(jīng)肝實質(zhì)向門靜脈主干方向穿刺，確認穿刺靶點后，測量門靜脈壓力，并行門靜脈造影，觀察門靜脈主干和分支血流及曲張靜脈情況，置入覆膜支架。手術結束拔出導管，加壓包扎穿刺點。術后24 h內(nèi)密切觀察患者腹部情況及生命特征，及時糾正水、電解質(zhì)紊亂，術后3～5 d常規(guī)使用抗生素、抗凝劑等治療，保肝對癥治療。術中測得門體靜脈壓(PSG)降到1.60 kPa。隨后患者在肝病門診進行隨訪。在所有組中，TIPS術后PSG中位數(shù)為1.17(0.40～1.47)kPa。然而，當發(fā)生分流道功能障礙時，行DSA檢查中測得PSG為2.80(2.00～5.60)kPa。

所有患者在TIPS術后24 h內(nèi)超聲檢查顯示分流道血流正常。對照組在常規(guī)隨訪中，沒有發(fā)現(xiàn)分流道功能障礙，超聲結果顯示門靜脈、門靜脈和下腔靜脈之間支架清晰顯示，支架呈線狀高回聲，管腔清晰，管壁光滑，彩色多普勒顯示分流通道內(nèi)血流信號充盈良好，頻譜為連續(xù)、靜脈頻譜(圖1a、b)。病例組中有12例支架內(nèi)狹窄、6例門靜脈血栓形成、1例為流速減慢，9例超聲檢查沒有發(fā)現(xiàn)明顯血流動力學異常。支架狹窄者超聲表現(xiàn)為支架高回聲內(nèi)充填實性低回聲，彩色多普勒超聲顯示血流充盈缺損、血流束變細顏色翻轉(zhuǎn)(圖1c)，流速增快，頻譜多普勒流速大于200 cm/s(圖1d)。門靜脈血栓者超聲檢查表現(xiàn)為為門靜脈系統(tǒng)內(nèi)低回聲充填，分流道內(nèi)未見明顯血流信號。1例流速減低為45 cm/s。病例組中有9例患者，超聲隨訪檢查并沒有提示支架功能障礙，其中4例出現(xiàn)再發(fā)性腹水、5例食管靜脈曲張再出血。病例組均經(jīng)過DSA進一步檢查，見圖2。

圖1 彩色多普勒超聲檢測分流道功能

圖2 TIPS術后DSA造影顯示分流道狹窄或閉塞 ×10a：支架內(nèi)兩處狹窄，箭頭所示；b：分流道閉塞

表2 患者血液檢測指標統(tǒng)計分析

2.3 患者檢驗指標分析所有資料首先進行單因素分析，所有患者血常規(guī)及凝血功能指標(表2)，結果顯示D-D、PLT、PDW、MPV、FDPI之差異有統(tǒng)計學意義。病例組D-D、PDW、MPV、FDPI的值高于對照組，PLT病例組低于對照組。

2.4 配對設計條件Logistic回歸分析經(jīng)單因素分析可知D-D、PLT、PDW、MPV、FDPI在TIPS術后半年內(nèi)支架功能障礙的發(fā)生中有統(tǒng)計學差異。把配對因素性別和年齡作為分層因素，實現(xiàn)配對設計條件Logistic回歸分析，將這些變量納入1：2匹配的Cox回歸模塊進行分析，檢驗水準是α=0.05。分層變量為配對的對子號，以TIPS術后發(fā)生分流道功能障礙為因變量(賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=2)，D-D(賦值：連續(xù)變量)、PLT(賦值：連續(xù)變量)、PDW(賦值：連續(xù)變量)、MPV(賦值：連續(xù)變量)及FDPI(賦值：連續(xù)變量)為自變量，采用Cox回歸分析探討TIPS術后分流道功能障礙的危險因素。篩選出PDW、MPV、D-D為分流道功能障礙的危險因素，PLT是保護因素。見表3。

表3 分流道功能障礙的配對設計條件Logistic分析

2.5 ROC分析采用ROC曲線對TIPS術后半年內(nèi)支架功能障礙的曲線下面積進行分析，D-D、PDW、MPV曲線下面積分別為0.746、0.773、0.690，敏感度分別為64%、71%、75%，特異度分別為69%、57%、55%。見表4。三者曲線下面積見圖3。

表4 D-D、PDW、MPV曲線下面積分析

圖3 D-D、PDW、MPV三者ROC曲線下面積

3 討論

TIPS術后分流道功能障礙的早期主要原因是膽汁漏和血栓形成[5]。在TIPS術中，穿刺針從肝靜脈穿過門靜脈的時候，不可避免的會損傷到膽管，橫斷的膽道和TIPS管之間形成了膽汁-TIPS管人工瘺道，導致膽汁漏的發(fā)生。膽汁酸鹽、膽固醇和磷脂形成的混合物促使血栓形成和炎性反應。閉塞支架的組織病理學分析顯示，支架血栓中顯示有膽色素附著在橫斷的膽管上。膽汁-TIPS管之間的瘺道和急性血栓以及再發(fā)閉塞有關[6]。而且肝臟是多種凝血因子的合成器官，肝硬化失代償期患者凝血和抗凝機制失調(diào)，再加上TIPS術中對因穿刺對血管造成的損傷，植入的支架為異物，血栓形成的風險明顯增加[7]。

目前，TIPS術后抗血栓治療并沒有達成共識，但臨床仍傾向于在TIPS術后采用抗血栓治療，陳蒙君 等[8]研究表明，TIPS術后聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷不能降低支架阻塞事件的發(fā)生，具有較高的消化道出血的風險。盡管支架技術和抗凝治療技術方面取得了一定的進展，但是TIPS術后分流道功能障礙仍然是手術失敗和死亡的重要原因之一。因此，早期發(fā)現(xiàn)TIPS分流道功能障礙是非常重要的。彩色多普勒超聲檢查是TIPS術后隨訪的常規(guī)檢查方法，但是在多普勒超聲檢測到血流動力學異常，其分流道狹窄往往大于50%，因此無法早期預測TIPS術后分流道功能障礙。

在TIPS分流道發(fā)生障礙之前，患者凝血功能和血小板功能已經(jīng)發(fā)生改變。Queck et al[9]指出在失代償期肝硬化及TIPS術后患者中，門靜脈的血小板活性增強，與疾病的嚴重程度有關，血小板的聚集導致閉塞和實質(zhì)細胞的消失。在多種血栓性疾病中，會導致凝血功能異常，D-D、FDPI水平升高，提示纖溶活性增強，同樣，在肝硬化患者中，D-D、FDPI水平較對照組增高[10]。本研究中病例組D-D水平高于對照組，病例組PLT低于對照組足以說明支架內(nèi)的血栓形成與其凝血功能密切相關。

PDW反應血小板容積大小的離散程度，增加表示血小板大小差距很大，多見于血栓性疾病、血液性疾病等，減少表示血小板均一性較好。MPV表示單個血小板的容積增高常見于血栓前狀態(tài)或血栓性疾病。較大的血小板比較小的血小板釋放較多的血栓前物質(zhì)，比如血小板因子、5-羥色胺、血栓素等，并且血小板表面糖蛋白IIb/IIIa(GpIIb-IIIa)受體表達增加、活性增強，容易導致血小板聚集，形成血栓[11-12]。目前，多種疾病證實與PDW、MPV有關聯(lián)[13-15]，原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性乙型肝炎、血小板減少、充血性心力衰竭和急性肺栓塞等。本研究顯示TIPS術分流道功能障礙的患者中PDW、MPV的值較對照組高。

本研究表明病例組中D-D、PLT、PDW的值高于對照組，可能與分流道功能障礙有關系，在預測TIPS術后早期分流道功能障礙具有較高的臨床價值。本研究通過對TIPS術后分流道障礙的患者有統(tǒng)計學意義的相關指標進行Cox分層回歸分析，得出PDW、MPV、D-D增高時分流道功能障礙的危險因素，PLT是保護因素。通過ROC曲線，得到PDW、MPV、D-D曲線下面積分別為0.954、0.783、0.844。因此，在TIPS術后隨訪的患者中，對于出現(xiàn)門靜脈高壓癥并發(fā)癥，但是彩色多普勒超聲提示分流道功能正常的患者，密切觀察D-D、PLT、PDW這些指標，對臨床提示TIPS分流道功能障礙有重要的臨床意義。