曾新雨 王志飛 黎元元 張清 謝雁鳴 高明慧

摘要 目的：探究真實(shí)世界骨折人群患者使用鹿瓜多肽注射液是否會(huì)對(duì)腎功能造成影響。方法：在全國(guó)26家三甲醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中選取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者（鹿瓜組）12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者（對(duì)照組）12 619例的信息進(jìn)行研究。運(yùn)用GBM傾向評(píng)分加權(quán)法控制混雜因素，通過(guò)Logistic對(duì)比分析真實(shí)世界2組人群的腎功能異常是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果：Logistic分析發(fā)現(xiàn)，2組人群的腎功能（Cr、BUN）異常結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;傾向評(píng)分加權(quán)后的Logistic發(fā)現(xiàn)，2組人群的腎功能（Cr、BUN）異常結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：根據(jù)目前數(shù)據(jù)和分析方法，認(rèn)為鹿瓜多肽注射液可能不會(huì)引起患者的腎功能（Cr、BUN）異常。

關(guān)鍵詞 鹿瓜多肽注射液;腎功能;骨折;不良反應(yīng);真實(shí)世界;醫(yī)院信息系統(tǒng);傾向性評(píng)分;實(shí)效研究

Research on Deer Melon Polypeptide and Osteopeptide Injection on Renal Function of Fracture Patients in Real World

ZENG Xinyu1，2，WANG Zhifei1，LI Yuanyuan1，ZHANG Qing2，XIE Yanming1，GAO Minghui3

（1 Institute of Basic Clinical Medicine of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China; 3 School of Statistics，Renmin University of China，Beijing 100872，China）

Abstract Objective：To investigate whether the use of deer and melon polypeptide injection in patients with fractures in the real world might affect their renal function.Methods：In the hospital information system（HIS） database of 26 first-class hospitals in China，a total of 12 847 fracture patients（lugua group） and 12 619 fracture patients（control group） without lugua polypeptide injection were selected for the study.Weight method of GBM tendency score was used to control confounding factors，and logistic comparison was conducted to analyze whether there were statistical differences in renal dysfunction between the two groups in the real world.Results：Logistic analysis was used to analyze the differences of abnormal results of renal function（Cr and BUN） in the 2 groups，and the（P>0.5）.The differences of abnormal renal function（Cr and BUN） results between the 2 Logistic groups after weighted by the propensity score（P>0.5）.Conclusion：according to the current data and analysis methods，it is believed that deer melon polypeptide and osteopeptide injection may not cause abnormal renal function（Cr and BUN） in patients.

Keywords Deer melon polypeptide and osteopeptide injection; Renal function; Fracture; Side effect; Real world; Hospital information system; Propensity score; Pragmatic research

中圖分類號(hào)：R283;R683文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.021

鹿瓜多肽注射液是將梅花鹿骨骼和甜瓜的干燥成熟種子分別提取后，再經(jīng)過(guò)超濾，最終將二者的提取液合并而制成的滅菌水溶液[1]，具有促進(jìn)新骨形成，抗炎止痛的作用，在風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)及腰腿疼痛等疾病的輔助治療中有著顯著的臨床療效[2]。鹿瓜多肽注射液是國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄品種，臨床應(yīng)用人群廣，因此安全性受到廣泛關(guān)注。該藥能引起過(guò)敏、胸悶心慌、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[3-7]，但對(duì)肝腎功能的影響則未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究為了探究在骨折患者中使用或不使用鹿瓜多肽注射液的腎功能異常是否存在差異，選取了使用和未使用鹿瓜多肽注射液骨折患者的信息，分別在其用藥前后進(jìn)行采血并測(cè)量尿素氮（BUN）值和肌酐（Cr）值，再對(duì)測(cè)量值的變化進(jìn)行分析，從而得出較為真實(shí)的結(jié)果，以作為臨床更加安全、規(guī)范用藥的依據(jù)，避免發(fā)生不良反應(yīng)事件。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究分析的數(shù)據(jù)均來(lái)自中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的HIS數(shù)據(jù)庫(kù)[8]。每例患者的數(shù)據(jù)都由5個(gè)部分的數(shù)據(jù)構(gòu)成，這5個(gè)部分包括患者的基本信息、患者的中、西醫(yī)診斷、患者的醫(yī)囑實(shí)施情況和各種理化指標(biāo)[9]。未控制混雜因素時(shí)的組間差異共獲取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 619例，分布于全國(guó)范圍的26家三甲醫(yī)院。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理 在統(tǒng)計(jì)分析之前，為了避免分析患者信息的重復(fù)記錄，并且確保每條記錄的信息之間有所聯(lián)系，診斷和醫(yī)囑的名稱保持一致，用藥劑量單位和理化指標(biāo)結(jié)果真實(shí)有效，使最終的整體分析數(shù)據(jù)有效可靠，我們將HIS和LIS數(shù)據(jù)庫(kù)的信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化[10]。標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)容包括：將沒(méi)有實(shí)施的無(wú)用醫(yī)囑、不一致和重復(fù)數(shù)據(jù)進(jìn)行剔除處理;對(duì)醫(yī)囑名稱、中西醫(yī)診斷名稱、用藥劑量單位、實(shí)驗(yàn)室理化檢驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 數(shù)據(jù)納入 納入使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者作為鹿瓜組，并按照巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)，以性別相同、入院病情相似和年齡±5歲作為匹配條件，從未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者中匹配病例，形成對(duì)照組。納入分析影響因素包括性別、年齡、入院病情、住院費(fèi)用、費(fèi)用類別、住院天數(shù)分段、病重天數(shù)分段、病危天數(shù)分段、鹿瓜組和對(duì)照組共有合并病的頻數(shù)前30位合并病、鹿瓜組和對(duì)照組共有合并用藥的頻數(shù)前30位合并用藥。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究以骨折患者用藥前后Cr值和BUN值是否發(fā)生異常變化為結(jié)局指標(biāo)，2組人群均按以下方法進(jìn)行提取分析指標(biāo)：患者用藥前的“理化指標(biāo)值”由患者開(kāi)始用藥前一周內(nèi)最后一次測(cè)得的Cr和BUN的測(cè)定值表示，用藥后的“理化指標(biāo)值”由患者停藥后一周內(nèi)第一次測(cè)得的Cr和BUN的測(cè)定值表示。以下2種情況記錄為“用藥后正常變化”。1）用藥前的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”正?；虍惓＃盟幒蟮摹袄砘瘶?biāo)準(zhǔn)值”正常。2）用藥前和用藥后的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”均為異常，但是用藥后的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”比用藥前的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”的異常程度小。另外，以下2種情況記錄為“用藥后異常變化”。1）用藥前的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”正常，用藥后的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”異常。2）用藥前和用藥后的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”均為異常，但是用藥后的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”比用藥前的“理化標(biāo)準(zhǔn)值”的異常程度大。

由于不同醫(yī)院的腎功能檢測(cè)方法和檢測(cè)制劑的不同導(dǎo)致Cr和BUN測(cè)定值的正常范圍標(biāo)準(zhǔn)有一定的差異，所以需要根據(jù)不同醫(yī)院Cr和BUN測(cè)定值的正常范圍標(biāo)準(zhǔn)來(lái)考慮異常值情況。只有當(dāng)Cr和BUN測(cè)定值等于或超過(guò)正常范圍上限的120%才定義為異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，對(duì)各變量的分布情況采用χ2檢驗(yàn)，初步明確潛在混雜因素的組間分布差異特征;應(yīng)用R統(tǒng)計(jì)軟件中的Twang包分別進(jìn)行Logistic回歸分析和傾向評(píng)分加權(quán)的Logistic回歸分析，進(jìn)一步明確鹿瓜組和對(duì)照組之間腎功能異常是否存在差異。

2 結(jié)果

2.1 未控制混雜因素時(shí)的結(jié)果 未控制混雜因素時(shí)的組間差異共獲取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 619例，分布于全國(guó)范圍的26家大型三甲醫(yī)院。在鹿瓜組12 847例中有4例CR異常和11例BUN異常;在對(duì)照組12 619例中有2例CR異常和5例BUN異常。

從醫(yī)學(xué)專業(yè)角度判斷，2組一些人口學(xué)變量（如年齡、性別），以及入院病情、醫(yī)療費(fèi)用、合并用藥、合并疾病情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而這些變量相對(duì)復(fù)雜，并且其本身也可能會(huì)造成患者腎功能異常變化，在混雜因素未得到控制之前，經(jīng)χ2檢驗(yàn)所得到的結(jié)果也許會(huì)因?yàn)榛祀s變量在2組間的分布不同而比本應(yīng)該得到的結(jié)果或大或小，因此結(jié)果所反映的藥物對(duì)腎功能影響并不可靠。為了得到更加真實(shí)的效應(yīng)估計(jì)，要進(jìn)一步控制包括上述因素等在內(nèi)的多種潛在混雜因素影響，以進(jìn)一步客觀評(píng)估品種對(duì)腎功能影響的臨床實(shí)效。

2.2 混雜因素的控制

由于協(xié)變量在鹿瓜組和對(duì)照組2組間的分布差異較為顯著，為了平衡這種差異的影響，以盡量控制已知的所有混雜因素造成的偏倚，本研究將采用GBM傾向性評(píng)分法來(lái)控制這些混雜因素。

2.2.1 混雜因素對(duì)處理分配的影響程度 由于不同的協(xié)變量在計(jì)算傾向評(píng)分過(guò)程中的相對(duì)影響程度不相同，所以在估計(jì)傾向評(píng)分時(shí)，還需要依據(jù)各個(gè)協(xié)變量對(duì)模型對(duì)數(shù)似然改善的貢獻(xiàn)，對(duì)它們?cè)谔幚矸峙渖系挠绊懗潭冗M(jìn)行測(cè)量和排序。影響程度排在前10位的協(xié)變量是住院總費(fèi)用、頭孢替安、病重天數(shù)、顱腦損傷、今天格膠囊、病危天數(shù)、阿托品、頭孢唑啉、維生素C、苯巴比妥鈉。

2.2.2 傾向性評(píng)分法平衡混雜因素 本研究使用廣義增強(qiáng)模型（Generalized Boosted Models，GBM）來(lái)估計(jì)傾向評(píng)分，該方法是通過(guò)使K-S統(tǒng)計(jì)量的不斷迭代優(yōu)化來(lái)使其達(dá)到最小，使鹿瓜組和對(duì)照組之間的混雜因素最終能得到很好的平衡。本研究通過(guò)設(shè)置最大迭代次數(shù)為1 500來(lái)使K-S統(tǒng)計(jì)量達(dá)到了最小。此外，在每次迭代過(guò)程中，將每個(gè)協(xié)變量的兩階交互項(xiàng)也考慮進(jìn)來(lái)，這樣可以讓對(duì)數(shù)似然函數(shù)達(dá)到最優(yōu)化，并且也能夠保證模型形式的正確識(shí)別和模型的精確估計(jì)。最后，為了得到一個(gè)作用最重要的、只體現(xiàn)交互項(xiàng)的協(xié)變量的稀疏模型，將對(duì)模型中絕大多數(shù)與研究不相關(guān)的協(xié)變量進(jìn)行剔除，并且還需要考慮一個(gè)足夠小的收縮系數(shù)，本研究所取的收縮系數(shù)為0.01。本研究根據(jù)各方面（專業(yè)知識(shí)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)等）的情況來(lái)判斷，已篩選出包括患者基本信息、病情、費(fèi)用、合并疾病和合并用藥等49個(gè)可疑的混雜因素作為協(xié)變量。鹿瓜組和對(duì)照組在傾向評(píng)分加權(quán)前，大多數(shù)協(xié)變量的K-S檢驗(yàn)的P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而經(jīng)過(guò)傾向評(píng)分加權(quán)后，大多數(shù)變量的K-S檢驗(yàn)的P>0.05，即通過(guò)傾向評(píng)分加權(quán)處理后，鹿瓜組和對(duì)照組之間協(xié)變量的分布差異得到了很好的平衡。見(jiàn)表1。另外，當(dāng)數(shù)據(jù)中出現(xiàn)缺失值時(shí)，該方法也能很好地平衡2組間的缺失率。

傾向評(píng)分加權(quán)前和加權(quán)后效應(yīng)量（Effect Size）發(fā)生變化。見(jiàn)圖1。其中，藍(lán)色線條表示的是變量的效應(yīng)量降低，紅色線條表示的是變量的效應(yīng)量增加，紅點(diǎn)表示的是差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，絕大多數(shù)變量降低的幅度較大，而只有部分變量效應(yīng)量稍有增加。

圖2和圖3展示了加權(quán)前和加權(quán)后，鹿瓜組和對(duì)照組協(xié)變量K-S檢驗(yàn)P值，鹿瓜組和對(duì)照組加權(quán)前協(xié)變量K-S檢驗(yàn)的P值均用實(shí)心圈表示，鹿瓜組和對(duì)照組加權(quán)后協(xié)變量K-S檢驗(yàn)的P值均用空心圈表示。加權(quán)前，幾乎所有P值都接近于0，即所有協(xié)變量在2組間的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。加權(quán)后，在[0，1]區(qū)間內(nèi)，P值幾乎呈現(xiàn)均勻分布，這說(shuō)明加權(quán)后有效地消除了大部分協(xié)變量在2組之間的差異，此時(shí)接近于一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，而在隨機(jī)試驗(yàn)當(dāng)中，接受協(xié)變量在2組間無(wú)差異分布。因此可認(rèn)為，此時(shí)協(xié)變量的平衡效果滿意。

2.2.3 Logistic回歸分析 本研究建立Cr和BUN測(cè)定值異常變化的對(duì)數(shù)似然比關(guān)于分組變量是否用鹿瓜多肽注射液的Logistic回歸模型，來(lái)進(jìn)一步探索鹿瓜多肽注射液對(duì)腎功能異常變化的影響，分組變量回歸系數(shù)的含義就是處理效應(yīng)的估計(jì)值。估計(jì)處理效應(yīng)分別采用的是以下2種方法：1）Logistic回歸，此時(shí)未加入?yún)f(xié)變量進(jìn)行調(diào)整，也未考慮任何混雜因素;2）傾向性評(píng)分加權(quán)的Logistic回歸，可以平衡大部分混雜因素，相當(dāng)于一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，所以不需要再加入?yún)f(xié)變量進(jìn)行調(diào)整。此2種方法所得的結(jié)果中，第2種方法比第1種更為準(zhǔn)確，其具體分析結(jié)果見(jiàn)表2。第1種方法采用χ2檢驗(yàn)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。為了平衡混雜因素，使用傾向評(píng)分對(duì)對(duì)照組個(gè)體進(jìn)行加權(quán)處理后，再次進(jìn)行單變量logistic回歸，回歸系數(shù)大于0，鹿瓜組的腎功能（Cr、BUN）和對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

3.1 本研究的結(jié)果 從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，鹿瓜多肽注射液可能不會(huì)對(duì)患者腎功能產(chǎn)生影響。骨折是臨床上常見(jiàn)的疾病之一，主要是由外傷和骨骼本身的疾病所導(dǎo)致，主要臨床表現(xiàn)為疼痛、骨摩擦音和活動(dòng)障礙。在骨折的治療中，促進(jìn)骨折愈合是防止發(fā)生并發(fā)癥和加快功能活動(dòng)恢復(fù)的關(guān)鍵。而有5%～10%的骨折患者會(huì)出現(xiàn)延遲愈合或骨不愈合的現(xiàn)象[11]。呂鵬[12]、劉國(guó)輝等[13]將使用鹿瓜多肽注射液治療骨折患者，與未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者比較，發(fā)現(xiàn)鹿瓜多肽注射液能夠加快骨折愈合的速度和提高骨折愈合的質(zhì)量。鹿瓜多肽注射液作為骨折輔助治療最常見(jiàn)的藥物，其含有的誘導(dǎo)骨形成多肽類生物因子是鹿瓜多肽注射液發(fā)揮作用的最主要物質(zhì)[14]。但是有研究顯示這些肽類物質(zhì)和鹿瓜多肽注射液中的輔料（右旋糖酐40）是鹿瓜多肽注射液引起人體不良反應(yīng)的最主要物質(zhì)[15]，而腎功能損害是藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，確定這些物質(zhì)是否會(huì)對(duì)患者腎臟造成損害對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥至關(guān)重要。

本研究未發(fā)現(xiàn)2組人群存在明顯的腎功能異常差異。本研究在收集整合標(biāo)準(zhǔn)化HIS數(shù)據(jù)，并對(duì)指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取分析后，再平衡協(xié)變量對(duì)處理分配的影響以減少已知混雜因素對(duì)結(jié)果造成的偏倚。傾向性評(píng)分加權(quán)后，協(xié)變量在鹿瓜組和對(duì)照組2組間的分布差異得到了很好平衡，此時(shí)認(rèn)為混雜因素的干擾已經(jīng)排除。最后采用2種Logistic 回歸評(píng)價(jià)鹿瓜組與對(duì)照組導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)發(fā)生異常變化，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示骨折人群患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的腎功能異常無(wú)明顯差異，說(shuō)明骨折患者使用鹿瓜多肽注射液后可能對(duì)腎功能的異常變化基本無(wú)影響。

尚無(wú)鹿瓜多肽注射液對(duì)腎功能有影響的文獻(xiàn)報(bào)道。該產(chǎn)品上市后，企業(yè)委托廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，采用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的方式對(duì)鹿瓜多肽注射液上市后安全性開(kāi)展再評(píng)價(jià)。共監(jiān)測(cè)21家醫(yī)院，收集患者12 308例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.44‰，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)用藥后腎功能異常的病例。檢索鹿瓜多肽注射液不良反應(yīng)的報(bào)道，其不良反應(yīng)類型及臨床表現(xiàn)包括：皮疹瘙癢、惡心嘔吐、胸悶氣短、氣促、呼吸困難、靜脈炎、心悸、血壓降低、臉色蒼白、口唇發(fā)紺、疼痛、寒戰(zhàn)發(fā)熱、神志不清、頭痛頭暈、表情淡漠、口唇麻木、躁動(dòng)不安、大汗淋漓等[16-17]，也未見(jiàn)腎功能異常的報(bào)道。

3.2 本研究局限性

從研究方法的角度來(lái)說(shuō)，盡管本研究采用的傾向性評(píng)分法是一種在控制混雜因素方面相對(duì)成熟的方法，該方法很好地平衡協(xié)變量在鹿瓜組和對(duì)照組間的分布情況，使在估計(jì)處理效應(yīng)時(shí)所導(dǎo)致的選擇性偏倚有了極大的減少[18]。該方法在提高臨床觀察性研究的診療證據(jù)質(zhì)量和提高安全性觀察性研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果的外推性方面具有一定優(yōu)勢(shì)。但傾向性評(píng)分方法具有局限性，該方法只能對(duì)觀測(cè)到的變量進(jìn)行均衡，而無(wú)法對(duì)潛在的未知混雜因素進(jìn)行均衡，會(huì)導(dǎo)致偏倚[19]。

從數(shù)據(jù)來(lái)源的角度來(lái)說(shuō)，本研究的數(shù)據(jù)全部源自全國(guó)26家大型三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫(kù)，這些醫(yī)院的診療水平和HIS數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量相對(duì)較高，可以為開(kāi)展真實(shí)世界臨床研究提供良好數(shù)據(jù)支持，可以如實(shí)反映中藥品種真實(shí)世界臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，具有良好的臨床藥學(xué)研究?jī)r(jià)值。但是又由于全國(guó)醫(yī)院HIS結(jié)構(gòu)大多不統(tǒng)一，而且信息量大，內(nèi)容龐雜，無(wú)法直接利用文本數(shù)據(jù)，決定了數(shù)據(jù)的缺失、混雜、錯(cuò)誤等的不可避免性[20]，因此在HIS數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上開(kāi)展相關(guān)研究應(yīng)該特別重視數(shù)據(jù)處理質(zhì)量，盡量去控制混雜因素對(duì)結(jié)果所造成的偏倚，以確保研究結(jié)果客觀真實(shí)可靠[21]。本研究已盡最大可能控制可能的混雜因素，并在選擇統(tǒng)計(jì)方法上較為慎重，因此結(jié)果應(yīng)該較為真實(shí)可靠。此外，HIS數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)院級(jí)別為三級(jí)甲等醫(yī)院并且數(shù)量相對(duì)較少，研究結(jié)論并不能完全適于基層醫(yī)院和全國(guó)各個(gè)地區(qū)。

4 小結(jié)

本研究關(guān)注真實(shí)世界鹿瓜多肽注射液對(duì)腎功能影響，在電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上開(kāi)展臨床實(shí)效研究，并采用GBM傾向性評(píng)分法平衡混雜因素，對(duì)比分析真實(shí)世界骨折人群患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的腎功能異常是否存在差異。結(jié)果初步顯示，骨折患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的腎功能異常差異不明顯。鑒于本研究使用的傾向性評(píng)分法并不能夠平衡未知的混雜因素，所以暫時(shí)還未將未知的混雜因素會(huì)對(duì)研究結(jié)局造成影響納入考慮中，為了提升藥物在臨床應(yīng)用中的安全性和合理性，使之為人民健康發(fā)揮更好的作用，仍然需要其他前瞻性研究和安全性監(jiān)測(cè)結(jié)果的支持。

參考文獻(xiàn)

[1]郜明月，謝雁鳴，黎元元，等.鹿瓜多肽注射液治療創(chuàng)傷人群的臨床用藥特征分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2018，14（2）：185-189.

[2]張蕊玲.鹿瓜多肽的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（13）：50-52.

[3]王建芳，鄧?guó)P云.鹿瓜多肽注射液的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（19）：177-179.

[4]王英萍，張煒.注射用鹿瓜多肽致不良反應(yīng)1例分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2018，18（24）：219-219，221.

[5]張雷.鹿瓜多肽注射劑致過(guò)敏性休克的危險(xiǎn)因素分析[J].中成藥，2018，40（6）：1450-1452.

[6]王英萍，張煒.注射用鹿瓜多肽致不良反應(yīng)1例分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2018，18（24）：219-219，221.

[7]劉洋，金文慧，孟利娜.59例鹿瓜多肽致過(guò)敏樣反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2016，16（45）：152-152.

[8]莊嚴(yán)，謝邦鐵，翁盛鑫，等.中藥上市后再評(píng)價(jià)HIS“真實(shí)世界”集成數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)的構(gòu)建與實(shí)現(xiàn)[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36（20）：2883-2887.

[9]孫帥玲，謝雁鳴，黎元元，等.基于真實(shí)世界醫(yī)院使用鹿瓜多肽注射液患者臨床用藥特征分析[J].中國(guó)中藥雜志，2016，41（21）：4060-4065.

[10]袁玲玲，王連心，謝雁鳴，等.真實(shí)世界帶狀皰疹住院患者發(fā)病特征與用藥分析[J].中國(guó)中藥雜志，2014，39（18）：3469-3473.

[11]程韻霏.骨瓜提取物聯(lián)合傷科壯骨合劑治療踝骨骨折患者的臨床療效[J].中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué).2020.15（8）：106-108，112.

[12]呂鵬.鹿瓜多肽注射液促進(jìn)四肢骨折愈合的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009，15（6）：119-120.

[13]劉國(guó)輝，楊述華，杜靖遠(yuǎn)，等.鹿瓜多肽臨床應(yīng)用的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)骨與關(guān)節(jié)損傷雜志，2005，20（11）：783-784.

[14]吳小川.鹿瓜多肽注射液對(duì)高齡骨質(zhì)疏松性骨折愈合的影響[J].實(shí)用藥物與臨床，2014，17（3）：356-358.

[15]徐凱，周福永.37例鹿瓜多肽不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J].海峽藥學(xué)，2016，28（8）：273-275.

[16]黃堅(jiān)彤.25例鹿瓜多肽不良反應(yīng)分析[J].今日藥學(xué)，2012，22（3）：182-184.

[17]武金華.靜脈滴注鹿瓜多肽致11例不良反應(yīng)臨床分析[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2012，9（1）：79.

[18]艾青華，曾憲斌，謝雁鳴.基于傾向評(píng)分法研究真實(shí)世界參芪扶正注射液對(duì)腫瘤患者臨床結(jié)局的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3129-3136.

[19]李彥楠，謝雁鳴，張寅，等.基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的真實(shí)世界仙靈骨葆膠囊對(duì)肝功能影響臨床實(shí)效研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（12）：2555-2560.

[20]段園志，謝雁鳴，張寅，等.慢性胃炎的中醫(yī)證候特征：一項(xiàng)基于醫(yī)院信息系統(tǒng)電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（6）：2368-2372.

[21]王志飛，霍劍，姜俊杰，等.疏血通注射液不同劑量對(duì)肝功能影響的真實(shí)世界研究[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38（18）：3068-3075.

（2020-03-15收稿 本文編輯：楊覺(jué)雄）