余志衡 劉晃 譚曉明 陳麗芳 張白杜 葉密玲 肖燕青 龍燕

摘要 目的：探討黃芪四君子湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍對(duì)妊娠糖尿病（GDM）患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、脂聯(lián)素及母嬰結(jié)局的影響。方法：選取2019年1月至2019年12月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治的GDM患者120例作為研究對(duì)象，按照數(shù)字隨機(jī)法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予黃芪四君子湯。統(tǒng)計(jì)2組患者臨床療效、中醫(yī)證候積分以及母嬰結(jié)局;檢測(cè)TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）、空腹胰島素（FINS）水平，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。結(jié)果：觀察組臨床治療總有效率、脂聯(lián)素水平均高于對(duì)照組（P<0.05）;與治療前比較，治療后2組患者TNF-α、CRP、IL-6、FINS和HOMA-IR指標(biāo)顯著降低，脂聯(lián)素水平升高（P<0.05）;治療后，觀察組TNF-α、CRP、IL-6、FINS和HOMA-IR指標(biāo)顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組母嬰不良結(jié)局發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：黃芪四君子湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍可提高臨床治療效果，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高脂聯(lián)素水平，減輕胰島素抵抗，對(duì)改善母嬰結(jié)局有積極作用。

關(guān)鍵詞 黃芪四君子湯;鹽酸二甲雙胍;妊娠期糖尿病;母嬰結(jié)局;脂聯(lián)素;腫瘤壞死因子-α;白細(xì)胞介素-6;妊娠

Effects of Huangqi Sijunzi Decoction combined with Metformin Hydrochloride on Serum TNF-α，IL-6，Adiponectin and Maternal and Infant Outcomes in Pregnant Women with Gestational Diabetes Mellitus

YU Zhiheng1，LIU Huang2，TAN Xiaoming1，CHEN Lifang1，ZHANG Baidu1，YE Miling1，XIAO Yanqing1，LONG Yan1

（1 Inspection Department of Guangzhou Women and Children Medical Center，Guangzhou 510180，China; 2 Andriatrics Department of Guangdong Reproductive hospital，Guangzhou 510600，China）

Abstract Objective：To investigate the effects of Huangqi Sijunzi Decoction combined with metformin hydrochloride on serum TNF-α，IL-6，adiponectin and maternal and infant outcomes in pregnant women with gestational diabetes mellitus.Methods：A total of 120 GDM patients admitted to Guangzhou Women and Children′s Medical Center from January 2019 to December 2019 were selected as the study subjects，and all patients were randomly divided into 2 groups according to the numerical method.The control group（60 cases） was treated with metformin hydrochloride，and the observation group（60 cases） was additionally treated with Astragalus Sijunzi Decoction.Clinical efficacy，TCM syndrome score and maternal and infant outcomes of 2 groups were counted.The levels of tumor necrosis factor（TNF-α），interleukin-6（IL-6），C-reactive protein（CRP） and fasting insulin（FINS） were measured，and the insulin resistance index（HOMA-IR） was calculated.Results：The total effective rate and adiponectin level of the observation group were higher than those of the control group（P<0.05）.After treatment，the indexes of TNF-α，CRP，IL-6，F(xiàn)INS and HOMA-IR in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The incidences of adverse outcomes were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Huangqi Sijunzi Decoction combined with metformin hydrochloride can improve the clinical treatment effect，reduce inflammation，increase adiponectin level，reduce insulin resistance，and improve the outcome of maternal and infant.

Keywords Huangqin Sijunzi Decoction; Metformin hydrochloride; Gestational diabetes mellitus; Maternal and infant outcomes; Adiponectin.Tumor necrosis factor-α; Interleukin-6; Pregnancy

中圖分類(lèi)號(hào)：R289.5;R714.25文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.016

妊娠糖尿?。℅estational Diabetes Mellitus，GDM）是指妊娠期間不同程度的糖代謝異常，血糖水平未達(dá)到顯性糖尿病水平，占妊娠高血糖的80%～90%[1]。GDM在全球的發(fā)病率為14%[2]，一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告稱(chēng)，亞洲GDM的總體患病率為11.5%[3]。GDM是一個(gè)日益嚴(yán)重的全球性公共健康問(wèn)題，對(duì)母親和后代都有短期和長(zhǎng)期的后遺癥。目前對(duì)于GDM治療多在飲食和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上加以藥物干預(yù)，二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，已逐漸在臨床中應(yīng)用[4]。相關(guān)研究表明中醫(yī)藥可有效干預(yù)糖尿病前期[3]，而對(duì)于GDM患者，中醫(yī)可從不同靶點(diǎn)和方向調(diào)整患者神疲、氣短、乏力、腰膝酸軟、夜尿多等癥狀，因此本研究對(duì)GDM患者應(yīng)用二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪四君子湯，探討其對(duì)GDM患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、脂聯(lián)素及母嬰結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2019年12月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治的GDM患者120例作為研究對(duì)象，按照數(shù)字隨機(jī)法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組年齡21～37歲，平均年齡（28.37±3.31）歲;平均懷孕（25.17±1.17）周，初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦26例;體質(zhì)量指數(shù)（25.32±2.13）kg/m2。觀察組年齡21～36歲，平均年齡（38.21±3.22）歲;平均懷孕（25.09±1.12）周;初產(chǎn)婦36例，經(jīng)產(chǎn)婦24例;體質(zhì)量指數(shù)（25.51±2.33）kg/m2。2組患者一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合GDM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，異常數(shù)目≥1即確診：1）5.1 mmol/L≤空腹血糖（FBG）≤6.9 mmol/L;2）口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)后檢測(cè)1 h血糖≥10 mmol/L;3）2 h血糖≥8.5 mmol/L。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所有患者均符合GDM西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于消渴的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];2）GDM患者在飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后仍未達(dá)標(biāo);3）單胎妊娠;4）所有患者均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）妊娠前已被確診為糖尿病者;2）合并心臟、肝、腎等重要器官功能障礙患者;3）精神異常無(wú)法獨(dú)立配合治療的患者;4）未接受正規(guī)孕檢和產(chǎn)檢或臨床相關(guān)資料不全患者;5）未簽署知情同意書(shū)的患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床相關(guān)資料不全的患者;2）中途出院或未完成本研究治療的患者。

1.6 治療方法 2組患者均給予鹽酸二甲雙胍緩釋片（江蘇德源藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080252）口服治療，0.5 g/次，2次/d;觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪四君子湯，方藥組成：黃芪20 g、茯苓10 g、女貞子10 g、白術(shù)10 g、生地黃10 g、太子參5 g、黃連5 g、石斛15 g。統(tǒng)一由本院煎藥室煎煮，每劑藥煎煮200 mL，采用真空、無(wú)菌包裝分裝2袋，100 mL/袋，囑患者于早晚隔水加熱溫服，1袋/次。2組患者均由本院營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)患者個(gè)體差異制定科學(xué)合理的飲食和運(yùn)動(dòng)方案。2組患者均治療2個(gè)月后觀察療效，出現(xiàn)分娩情況停止用藥。

1.7 觀察指標(biāo) 1）臨床療效;2）治療前后血清炎癥介質(zhì)檢測(cè)：采用ELISA法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6），采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）;3）治療前后2組患者脂聯(lián)素水平以及胰島素抵抗功能指標(biāo)：采用ELISA法檢測(cè)空腹胰島素（FINS）以及脂聯(lián)素水平（試劑盒均購(gòu)自上海美軒生物科技有限公司），并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）;4）統(tǒng)計(jì)2組治療前后中醫(yī)證候積分[8]：分別從患者神疲、氣短、乏力、消瘦、腰膝酸困、夜尿頻多（癥狀評(píng)分均按照正常、輕度、中度、重度分別為0/2/4/6分），脈細(xì)沉、舌苔淡?。ㄕ?、輕度、重度分別為0/1/2分）等癥狀評(píng)分，輕度：≤13分;中度：≥14分≤20分;重度：≥21分≤36分;分值與癥狀嚴(yán)重程度成正比;5）隨訪一年，統(tǒng)計(jì)2組患者母嬰結(jié)局。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床顯效[9]：空腹血糖（FBG）和餐后2 h血糖（2 hPBG）下降≥40%，中醫(yī)證候積分下降幅度≥70%;有效：20%≤FBG和2 hPBG下降<40%，30%≤中醫(yī)證候積分下降<70%;無(wú)效：FBG和2 hPBG下降<20%，中醫(yī)證候積分下降<30%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析;其中計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床治療效果比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者治療前后相關(guān)炎癥介質(zhì)水平比較?? 治療前，2組患者TNF-α、CRP、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）;治療后，2組患者TNF-α、CRP、IL-6水平顯著降低，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組TNF-α、CRP、IL-6水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者治療前后脂聯(lián)素和胰島素抵抗功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組患者脂聯(lián)素水平、FINS、HOMA-IR指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）;治療后，2組患者FINS和HOMA-IR水平顯著降低，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），脂聯(lián)素水平均升高，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）;治療后，觀察組FINS和HOMA-IR水平顯著低于對(duì)照組，脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前，2組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組患者妊娠結(jié)局比較 觀察組患者總并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 2組新生兒結(jié)局比較 觀察組新生兒不良結(jié)局發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

GDM主要發(fā)病機(jī)制暫不明確，可能與葡萄糖需要量增加、胰島素抵抗和分泌相對(duì)不足有關(guān)[10]。與健康孕婦比較，GDM孕婦更容易出現(xiàn)母嬰并發(fā)癥，分娩后更容易出現(xiàn)2型糖尿病、心血管疾病、血脂異常和代謝紊亂。與體質(zhì)量正常的孕婦比較，超重或肥胖婦女在懷孕期間往往有糖耐量不平衡和更高的胰島素抵抗。因此，超重或肥胖孕婦患GDM的風(fēng)險(xiǎn)是正常體質(zhì)量孕婦的2.14～3.56倍[11]。適當(dāng)控制血糖是預(yù)防高胰島素血癥的主要手段，胰島素作為GDM的常規(guī)治療藥物是有效和安全的，二甲雙胍是一種雙胍類(lèi)藥物，可增加肌肉細(xì)胞中胰島素刺激的葡萄糖攝取，并抑制肝細(xì)胞中糖異生和脂肪酸氧化[12]。但相關(guān)研究指出，二甲雙胍使用者的早產(chǎn)和子癇前期發(fā)生率可能更高[13]。中醫(yī)在治療GDM患者主要以治療消渴為主，且對(duì)機(jī)體不良反應(yīng)小。目前對(duì)于黃芪四君子湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療GDM的療效及母嬰結(jié)局已有相關(guān)研究，但鮮少報(bào)道其對(duì)于TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)指標(biāo)的影響。

中醫(yī)認(rèn)為GDM主要因燥熱內(nèi)生，研究表明黃芪-黃連可有效調(diào)節(jié)T2DM的糖脂代謝紊亂[14]，本研究采用的黃芪四君子湯方中黃芪補(bǔ)氣固表、行滯通痹、生津養(yǎng)血[15-16]，石斛滋陰清熱，生地黃清熱涼血、滋陰生津[17]，女貞子可清虛熱，茯苓利水健脾，太子參、黃連清熱燥濕瀉火[18]，白術(shù)補(bǔ)氣健脾[19]，有安胎之功效。諸藥合用在補(bǔ)氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上亦有清熱燥濕之功效，契合GDM患者病機(jī)。有研究指出生地黃可發(fā)揮抗炎效應(yīng)以緩解糖尿病小鼠癥狀[20]。本研究中觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，表明在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪四君子湯可提高臨床治療效果，有效改善GDM患者癥狀，與趙曄等[21]的研究結(jié)果一致。炎癥介質(zhì)水平對(duì)GDM發(fā)展有重要影響[22]，而脂聯(lián)素可增強(qiáng)肝臟細(xì)胞中胰島素介導(dǎo)活動(dòng)，降低肝葡萄糖的產(chǎn)生[23]，GDM患者主要病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組炎癥介質(zhì)指標(biāo)和胰島素抵抗功能顯著低于對(duì)照組，脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組，表明黃芪四君子湯可有效改善GDM患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高脂聯(lián)素水平，減輕胰島素抵抗。這可能是由于黃芪可抑制多種炎癥反應(yīng)，太子參可抑制TNF-α表達(dá)，并增加脂聯(lián)素濃度有關(guān)，與黃惠紅等[24]的研究大致相同。

妊娠期間，糖尿病會(huì)影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。在妊娠早期，GDM還會(huì)導(dǎo)致先天性缺陷以及增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。在妊娠中期和晚期，GDM甚至?xí)?dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和增長(zhǎng)。出生體質(zhì)量高的大嬰兒可增加分娩疼痛和困難風(fēng)險(xiǎn)，此外，出生體質(zhì)量增加會(huì)導(dǎo)致分娩延遲，并增加新生兒窒息的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示觀察組母嬰并發(fā)癥顯著低于對(duì)照組，表明黃芪四君子湯聯(lián)合二甲雙胍對(duì)母嬰結(jié)局有積極作用，佟奕霖等[25]、湯栩文和秦慶新[16]的研究也指出在西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪四君子湯可降低妊娠不良結(jié)局發(fā)生率。

綜上所述，黃芪四君子湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍可提高臨床治療效果，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高脂聯(lián)素水平，減輕胰島素抵抗，對(duì)改善母嬰結(jié)局有積極作用。

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（2021-11-25收稿 本文編輯：楊覺(jué)雄）