吳立群

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200025）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是較常見的心律失常之一，其發(fā)病率近年來逐漸升高，目前全球AF患者3千萬以上[1-2]，且AF與腦梗死、心力衰竭、癡呆等風(fēng)險的增加相關(guān)，這些都將導(dǎo)致沉重的社會與家庭經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此迫切需要有效、安全、簡單的AF治療方法。

AF導(dǎo)管消融是維持竇性心律的有效方法，并被國內(nèi)外指南推薦用于AF的治療。而肺靜脈隔離（pulmanory vein isolation，PVI）是AF導(dǎo)管消融的基石。傳統(tǒng)的射頻逐點消融需要對左心房解剖和電生理有深刻的理解，學(xué)習(xí)曲線較長，限制了其廣泛應(yīng)用。新的AF消融技術(shù)，如球囊（冷凍、射頻、激光等）消融、脈沖場消融（pulsed field ablation，PFA）等，這些技術(shù)理論上都可以實現(xiàn)一次消融隔離肺靜脈，各項技術(shù)又有其獨特的理論基礎(chǔ)與消融特點。本文將對這些新技術(shù)的進(jìn)展作簡要闡述。

冷凍球囊消融

冷凍球囊消融（cryoballoon ablation，CB）已成為AF消融的常規(guī)方法之一。目前的CB導(dǎo)管（美國美敦力Arctic Front Advance）有2種直徑（23 mm和28 mm）可供選擇，其中都包含有環(huán)狀標(biāo)測導(dǎo)管和對比劑注射的中心管腔。制冷劑一氧化氮（nitric oxide，NO）被輸送到球囊中，在球囊中發(fā)生液-氣相變，溫度達(dá)到約-80°C，在球囊與組織接觸部位產(chǎn)生損傷。

CB具有環(huán)形均勻能量分布和可單次消融實現(xiàn)PVI的優(yōu)勢。然而，為了實現(xiàn)連續(xù)性損傷，需要在肺靜脈口處達(dá)到球囊良好閉塞；如果采用節(jié)段隔離的策略，也需要球囊與組織的緊密貼靠。通過球囊導(dǎo)管的遠(yuǎn)端端口注射對比劑可以測試球囊是否充分閉塞肺靜脈。CB技術(shù)也在不斷進(jìn)展，第二代CB技術(shù)帶8個注射端口（CB2：美敦力Arctic Front Advance），可實現(xiàn)遠(yuǎn)端半球均勻冷卻。短頭端（CB3）和更新型導(dǎo)管也在進(jìn)一步研發(fā)中。膈神經(jīng)損傷是球囊AF消融過程中的主要并發(fā)癥，持續(xù)膈神經(jīng)起搏并觸診膈肌有助于早期發(fā)現(xiàn)膈神經(jīng)功能障礙[3]。

最近的國內(nèi)外指南中，射頻或AFCB都作為PVI可選的導(dǎo)管消融方式。隨機(jī)多中心FIRE and ICE研究[4]是比較2種消融策略治療陣發(fā)性AF的最大研究。其證明AFCB與基于射頻的PVI在療效和安全性方面的非劣效性。與其他關(guān)于陣發(fā)性AF治療的研究結(jié)果一致，使用第二代AFCB時，急性手術(shù)成功率高（99%急性PVI），單次手術(shù)1年后80%無AF，3年后60%～70%無AF。與射頻消融相比，CBPVI對術(shù)者和年度AF消融病例量的依賴性更小，消融結(jié)果更具有可重復(fù)性[5]。

最近推出的KODEX標(biāo)測系統(tǒng)（荷蘭飛利浦EPD Solutions）[6]，利用寬帶介電傳感和獨特的場彎曲技術(shù)生成心臟解剖的高分辨率圖像，可使用任何診斷或消融導(dǎo)管的接觸和非接觸測繪操作，提供了左心房表面的3D圖像和左心房心內(nèi)膜透視圖。介電傳感也可用于在不注射對比劑的情況下評估肺靜脈是否被球囊封堵良好。

POLARx（美國Boston Scientifific）是另一個即將推出的CB系統(tǒng)，其設(shè)計與AFCB非常相似，在消融導(dǎo)管的遠(yuǎn)端有一個可充氣的雙層氣囊。球囊導(dǎo)管內(nèi)的內(nèi)腔可用于注射對比劑，并有專用的環(huán)形標(biāo)測導(dǎo)管（PolarMap，Boston Scientific），以記錄心電圖并起支撐引導(dǎo)作用。直徑28 mm的球囊遠(yuǎn)端半球可行冷凍以實現(xiàn)PVI。與AFCB在球囊設(shè)計上的差異主要體現(xiàn)在專用外鞘上（PolarSheath，Boston Scientific），該外鞘過房間隔更方便，打彎角度也更大，便于下肺靜脈的隔離。

基于POLARx的PVI手術(shù)流程與AFCB類似，建議應(yīng)用食管探頭以監(jiān)測能量輸出期間的食管溫度。右側(cè)肺靜脈消融期間應(yīng)行膈神經(jīng)起搏，有助于及時識別神經(jīng)損傷。該系統(tǒng)提供了一個名為“隔膜運動傳感器”的附加加速計，該加速計位于隔膜右側(cè)，可設(shè)置為檢測到信號振幅降低時向術(shù)者發(fā)出警報?？梢酝ㄟ^腳踏開關(guān)控制氣囊充氣、消融、隔離時間（tine to isolation，TTI）標(biāo)記和氣囊放氣，簡化程序工作流程。所有關(guān)于冷凍、食管溫度和膈神經(jīng)功能監(jiān)測的信息都集成在一個可視化的控制臺中（SmartFreeze，Boston Scientific）。該技術(shù)臨床數(shù)據(jù)尚不充足，2019年心臟節(jié)律學(xué)會會議上提交的臨床研究數(shù)據(jù)中，30例陣發(fā)性AF患者的所有120個肺靜脈，僅使用POLARx球囊實現(xiàn)了急性PVI，無需射頻補(bǔ)點消融。75%的肺靜脈達(dá)到了單次隔離，平均最低點溫度為-51.4℃，肺靜脈之間無顯著差異。這些手術(shù)參數(shù)與基于AFCB的PVI基本一致，關(guān)于安全性和有效性的研究FROZEN-AF有望提供進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)，該研究于2020年6月開始入選患者。

射頻球囊消融

Heliostar射頻球囊（Biosense Webster）直徑為28 mm，球囊表面有10個冷鹽水灌溉的柔性鍍金電極，每個電極可以單獨調(diào)控參數(shù)。集成的熱敏電阻在整個過程中監(jiān)測組織溫度。射頻球囊置于肺靜脈前庭處，射頻球囊可識別與后壁相鄰的電極，并且建議在消融20 s后停止后壁處的消融。該技術(shù)可結(jié)合三維標(biāo)測系統(tǒng)（CARTO3，Biosense Webster）。

RADIANCE研究[7]評估了Heliostar球囊的1年結(jié)果和安全性。結(jié)果顯示，入組的39例患者100%完成即刻PVI。消融的平均持續(xù)時間為5.9（4.5～7.6）min，與CB相比較短。在79.6%的肺靜脈中僅一次放電后就實現(xiàn)了PVI。規(guī)模更大、隨訪時間更長的研究STELLAR將給出進(jìn)一步的結(jié)果。

與冷凍球囊相比，射頻球囊在PVI方面最明顯的優(yōu)勢在于其效率,然而，其長期安全性還有待觀察。在RADIANCE中，30%的患者出現(xiàn)無癥狀性腦損傷，胃鏡檢查顯示13%的患者出現(xiàn)無癥狀食管紅斑，高于其他消融技術(shù)的報道[8]。

激光球囊消融

可視激光球囊消融系統(tǒng)（HeartLight,CardioFocus）通過一個充滿氧化氘（deuterium oxide）并持續(xù)沖洗的順應(yīng)性球囊傳輸激光能量。應(yīng)用安裝在中心導(dǎo)管腔中的980 nm半導(dǎo)體激光器進(jìn)行消融。心房肌吸收激光能量會發(fā)熱，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死。 應(yīng)避免將激光能量應(yīng)用于血池，因其可能會導(dǎo)致血栓形成，為解決這個問題，順應(yīng)性球囊可以充氣到9～35 mm的不同直徑。這允許對目標(biāo)肺靜脈進(jìn)行最佳封閉，并為消融提供無血界面。一個獨特的功能是2-F光纖內(nèi)窺鏡有助于實時顯示肺靜脈口，并監(jiān)測球囊周圍的最佳接觸，以指導(dǎo)AF治療。病灶消融以逐點方式展開。為了在肺靜脈口周圍形成連續(xù)的周向病變，可能需要重疊消融線。瞄準(zhǔn)光束有助于激光指向所需的消融目標(biāo)。追蹤軟件可以可視化已消融部位，以實現(xiàn)環(huán)肺靜脈口線性消融隔離。

改進(jìn)的第二代激光球囊（HeartLight Excalibur，CardioFocus）允許通過集成在導(dǎo)管手柄中的控制器操縱激光發(fā)生器。此外，氣球順應(yīng)性增加。新添加了弧形標(biāo)記有助于改善方向，以及在導(dǎo)管軸后面消融的機(jī)會，避免內(nèi)置攝像頭系統(tǒng)的“盲點”。最新的HeartLight X3系統(tǒng)（CardioFocus）加入了一個電機(jī)控制單元，允許以“拖動消融”方式進(jìn)行環(huán)狀連續(xù)線性激光弧狀運動，以更快完成PVI。激光球囊本身無記錄電極，系統(tǒng)也未提供專用的標(biāo)測導(dǎo)管。因此，需要使用單獨的環(huán)形標(biāo)測導(dǎo)管來確認(rèn)PVI。

使用CardioFocus激光消融系統(tǒng)，97%～100%的肺靜脈可以通過60～120 min的單純激光球囊隔離肺靜脈。激光損傷具有良好的持久性，消融后3個月復(fù)查，86%的肺靜脈仍是電隔離[9]。在對陣發(fā)性AF患者進(jìn)行的一項多中心隨機(jī)對照研究[10]中，使用第一代HeartLight激光球囊的PVI在安全性和有效性方面均不劣于射頻消融，從而獲得了美國食品和藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。總體而言，激光球囊PVI的單次手術(shù)1年成功率為61.7%～82.3%。在一項5年隨訪的臨床研究中，51%的陣發(fā)性AF患者在單次激光球囊PVI手術(shù)后仍保持竇性心律。如果患者因心律失常復(fù)發(fā)而再次接受射頻消融，長期療效將提高到78%[11]。

使用激光球囊進(jìn)行導(dǎo)管消融通常與基于射頻AF治療的風(fēng)險狀況和并發(fā)癥發(fā)生率相近。與其他球囊裝置類似，激光球囊AF消融的膈神經(jīng)麻痹的總發(fā)生率約為1.5%，在隨訪期間，激光球囊術(shù)后膈神經(jīng)損傷的恢復(fù)率較低。因此，必須通過起搏持續(xù)監(jiān)測膈神經(jīng)功能，建議首選更大的球囊直徑，尤其是接近右側(cè)肺靜脈時，以避免在肺靜脈深處進(jìn)行消融。此外，建議監(jiān)測食管溫度以避免嚴(yán)重的黏膜損傷。

PFA

PFA的細(xì)胞損傷具有組織特異性，電場通常由2個或多個電極之間的高壓直流電產(chǎn)生，電場在脂質(zhì)雙層上建立電荷，根據(jù)跨膜電壓，當(dāng)達(dá)到臨界電荷閾值時會發(fā)生不可逆的電穿孔。多數(shù)脈沖場技術(shù)使用持續(xù)納秒的超短低頻脈沖，以防止由于電阻而產(chǎn)生的熱量。因此，電穿孔可被視為非熱能來源[12]。

靜息膜電位的相對差異使組織損傷的閾值不同，這個特性賦予PFA固有的組織選擇性。此功能可最大限度地減少對非心臟結(jié)構(gòu)的損害。PFA和射頻消融的直接比較表明，PFA的肺靜脈狹窄發(fā)生率較低。研究提示，PFA可用于選擇性地安全有效地影響心肌組織，同時最大限度地減少附帶損害[13]。

PFA的組織效應(yīng)取決于所施加電場的某些特性，如電壓、頻率、極性和脈沖持續(xù)時間。電穿孔研究的一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是從可逆損傷到不可逆細(xì)胞凋亡的分級效應(yīng)，這取決于所施加電場的強(qiáng)度。低能量可導(dǎo)致可逆的孔形成，這在藥物輸送系統(tǒng)中非常有益，但較高的能量可導(dǎo)致不可逆的電穿孔，細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。由于PFA理論上具有更多的組織選擇性，可以最大限度地減少對健康心肌進(jìn)行的消融。

與傳統(tǒng)能源相比，研究提示PFA具有包括組織選擇性和快速PVI的優(yōu)點。但與其他新技術(shù)一樣，仍有待進(jìn)一步深入研究，包括長期隨訪數(shù)據(jù)的積累以評估晚期并發(fā)癥、設(shè)備和技術(shù)的更新及標(biāo)準(zhǔn)化等。

AF仍是尚未完全解決的問題，其治療的關(guān)鍵究竟是在于更好地理解AF的機(jī)制，還是在于優(yōu)化已知的消融方法與靶點？在AF消融時，已有很多可選擇的技術(shù)，但仍需進(jìn)一步研究以完善現(xiàn)有的能源與方法，并期待有更長期成功的治療方案。