楊柳娟綜述 嚴冰審校

成人Still病(adult-onset Still’s diseases，AOSD)是一種罕見的多種因素參與的全身性炎性疾病。發(fā)病率為(0.16～0.40)/10萬，患病率為(1～34)/100萬，年輕人多見[1]。發(fā)病年齡呈現(xiàn)2個高峰：15～25歲和36～46歲[1-2]。AOSD可繼發(fā)嚴重的并發(fā)癥，如巨噬細胞活化綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、彌漫性肺泡出血、彌散性血管內(nèi)凝血、暴發(fā)性肝炎等[3-4]。巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)是自身免疫性疾病中一種嚴重威脅生命的并發(fā)癥，1985年首次在全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)中報道，最常見于sJIA，也可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、川崎病、成人Still病等[5-6]。AOSD與MAS有許多共同的臨床特征，可能存在相似的發(fā)病機制。目前尚未闡明發(fā)病機制，也無明確的治療規(guī)范，文章旨在對AOSD合并MAS臨床診治進展作一綜述。

1 AOSD合并MAS的流行病學

AOSD合并MAS的發(fā)生率為12%～19%[7]。AOSD及MAS均為少見病，且在臨床表現(xiàn)上有許多相似之處，早期難以發(fā)現(xiàn)MAS，所以AOSD合并MAS的實際發(fā)病率可能被低估。研究報道，MAS易在AOSD病程早期出現(xiàn)[7-8]。涂洋等[8]對14例AOSD合并MAS的分析提示，AOSD發(fā)生MAS的平均病程為7.3個月，而中位病程為3個月；Lenert等[9]研究發(fā)現(xiàn)，AOSD早期容易繼發(fā)MAS，兩者有許多相似之處。感染、AOSD活動、藥物均可誘發(fā)MAS，誘因中AOSD疾病活動占首位，其次為藥物。Tsuchida等[10]報道了在AOSD活動期使用托珠單抗治療可誘發(fā)MAS。AOSD合并MAS的病死率為10%～20%[7]，遠高于AOSD，因此，早期診斷及治療對于降低病死率、改善患者預后至關重要。

2 AOSD合并MAS的發(fā)病機制

多種因素共同作用導致MAS的發(fā)生，發(fā)病基礎為巨噬細胞和T淋巴細胞的增生和過度活化，釋放大量細胞因子(如IL-18、IL-6、IL-1、IFN-γ及TNF-α)，使機體形成炎性因子風暴，損害多個器官及系統(tǒng)，導致功能障礙[11]。目前關于AOSD合并MAS的發(fā)病機制尚未闡明，兩者發(fā)病機制與臨床表現(xiàn)有許多相似之處，可能處于同一疾病的不同階段，而MAS處于較重的階段[1]。研究認為，疾病活動、感染等誘因活化網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)/單核吞噬系統(tǒng)，激活巨噬細胞，大量細胞因子(如IL-6、IL-1、IL-18及TNF-α)釋放，形成“細胞因子風暴”，導致MAS的發(fā)生，最終出現(xiàn)全身多器官及系統(tǒng)的損害[11]。此外，基因突變也會導致MAS的發(fā)生，目前研究發(fā)現(xiàn)，與MAS發(fā)生相關的基因有穿孔素蛋白基因、MUNC13-4基因、干擾素調(diào)節(jié)因子5基因等[12]。

3 AOSD合并MAS的臨床表現(xiàn)

AOSD常見的臨床表現(xiàn)為高熱、皮疹、關節(jié)痛/關節(jié)炎，也可出現(xiàn)肝脾腫大、淋巴結腫大、漿膜炎、咽喉痛等表現(xiàn)。MAS臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、淋巴結腫大；神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為頭痛、意識障礙、癲癇發(fā)作、抽搐等；血液系統(tǒng)受累主要為凝血功能異常，輕者皮膚、黏膜出血，重者可發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血；還可出現(xiàn)心、肺、腎功能異常導致的一系列臨床表現(xiàn)。AOSD合并MAS時，可見上述表現(xiàn)。當患者由間歇發(fā)熱模式向持續(xù)發(fā)熱模式轉(zhuǎn)變可能提示MAS的發(fā)生[13]。Ruscitti等[14]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結腫大、腹痛是AOSD合并MAS的預測因素。MAS患者出現(xiàn)多器官功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)受累時，提示預后不良[15]。

4 AOSD合并MAS的輔助檢查

4.1 實驗室檢查 MAS實驗室檢查表現(xiàn)為血三系降低、肝功能及凝血功能異常、鐵蛋白升高、NK細胞活性減低、骨髓涂片見到噬血現(xiàn)象等。紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)降低與C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)升高的矛盾現(xiàn)象可能是MAS發(fā)生的重要提示。在AOSD患者中，鐵蛋白與疾病活動性及預后相關。AOSD實驗室檢查異常有白細胞升高、肝功能異常、鐵蛋白升高等，當AOSD合并MAS時，鐵蛋白可顯著升高，能用于監(jiān)測疾病活動度及預后[16]。Wang等[7]對447例AOSD研究發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)<100×109/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>120 U/L，三酰甘油>3 mmol/L，鐵蛋白>1 500 ng/ml，噬血細胞增多是AOSD發(fā)生MAS的獨立危險因素。Bae等[17]對109例AOSD患者進行研究，認為血小板減少、貧血及肝大可能是發(fā)生MAS的預測因素。

4.2 影像學檢查 胸部CT表現(xiàn)為肺間質(zhì)改變，淋巴結病變及胸腔積液等；心臟受累時心臟彩色超聲可表現(xiàn)為心包積液；PET/CT能監(jiān)測AOSD疾病活動性及評估治療反應，通過排除惡性腫瘤、評估疾病活動及結合臨床特點能在一定程度上提高AOSD-MAS的診斷。Wan等[18]研究報道，PET/CT中淋巴結代謝病變體積(metabolic lesion volume，MLV)總和>62.2是AOSD合并MAS的有效預測因子。

5 AOSD合并MAS的診斷及鑒別診斷

MAS又稱為獲得性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)。常用的診斷標準有HLH-2004、HLH-2009及2016年EULAR/ACR/PRINTO制定的sJIA-MAS診斷標準[19-21]。然而，到目前為止，AOSD合并MAS尚無確定的診斷標準。有研究將2016年sJIA-MAS診斷標準用于診斷AOSD-MAS，其對于診斷AOSD患者合并MAS的敏感度為100%，特異度為70%，仍需更多的研究證實[22]。目前以同時符合AOSD的診斷標準且滿足HLH-2004或HLH-2009的標準作為AOSD合并MAS的診斷標準。AOSD為排他性診斷，用得較多的為Yumaguchi診斷標準。

5.1 HLH-2004診斷標準[19](1)分子診斷標準符合HLH(即突變的基因為PRF1或MUNC13-4、STX11、STXBP2、Rab27a、SH2D1A或BIRC4)；(2)或滿足以下8項診斷標準中至少5項：①持續(xù)發(fā)熱；②脾腫大；③血細胞減少(外周血三系中至少有兩系減少)：血紅蛋白<90 g/L,血小板計數(shù)<100×109/L，中性粒細胞絕對值<1.0×109/L；④高三酰甘油血癥(空腹三酰甘油≥3.0 mmol/L)和/或低纖維蛋白原血癥(纖維蛋白原≤1.5 g/L)；⑤骨髓、脾臟、淋巴結有噬血細胞，但無惡性腫瘤證據(jù)；⑥血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑦低或無NK細胞活性；⑧血清可溶性白介素-2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)水平升高。

5.2 HLH-2009診斷標準[20]分子生物學水平診斷：HLH或X連鎖淋巴組織增生綜合征(X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP)；臨床表現(xiàn)至少符合以下4項中的3項：發(fā)熱、血細胞減少(至少兩系減少)、肝脾腫大、肝炎；實驗室檢查至少符合以下4項中的1項：找到噬血細胞、sIL-2R升高、血清鐵蛋白升高、NK細胞功能缺乏或明顯降低；其他支持HLH診斷標準：高三酰甘油、低纖維蛋白原、低鈉血癥。

5.3 鑒別診斷 需與膿毒血癥、感染、腫瘤、家族性相關噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥相鑒別[21-24]。膿毒血癥：2種疾病機體均處于高炎性狀態(tài)，臨床表現(xiàn)及實驗室特點方面存在重疊，早期階段的MAS與膿毒血癥有相似的癥狀和體征，容易被誤診，研究報道可通過一些參數(shù)如高鐵蛋白血癥、脾腫大和高單核細胞人類白細胞抗原對兩者進行鑒別[25]。感染是最常見的誘因，如細菌、病毒、真菌等感染。惡性腫瘤容易合并噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，以淋巴瘤多見，病情重，進展迅速，通過病理組織活檢及骨髓相關檢查鑒別。家族性相關噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥為遺傳疾病，通常有家族病史，疾病進展快，預后差，通過檢測NK細胞活性及基因?qū)W檢查鑒別。

6 AOSD合并MAS的治療

AOSD合并MAS時常出現(xiàn)多個系統(tǒng)受累，疾病進展快，病死率高，預后欠佳，所以早期診斷、早期治療至關重要，治療中需個體化，病程中根據(jù)病情變化不斷調(diào)整治療方案；此外，中西醫(yī)結合治療也有一定的效果。目前AOSD-MAS治療多基于小規(guī)模臨床試驗、臨床經(jīng)驗及病例報道，參考其他疾病背景下的治療指南，尚無統(tǒng)一的治療標準。

6.1 一般治療 去除誘因，停用可疑藥物，積極抗感染治療，控制炎性反應，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，改善凝血功能，防止多器官功能衰竭。

6.2 激素 是MAS治療的關鍵藥物之一，也是治療AOSD的重要藥物，正確及時的使用激素是治療AOSD-MAS的關鍵。結合AOSD的病情使用激素治療，必要時使用大劑量激素沖擊治療。癥狀輕者選擇口服，劑量為1～2 mg·kg-1·d-1,根據(jù)病情逐漸減量；重癥患者選擇大劑量激素沖擊治療，劑量為15～30 mg·kg-1·d-1，最大可至1.0 g/d ，療程為3～5 d，之后調(diào)整為口服。Carter等[6]推薦成人MAS一線治療為甲基強的松龍(1.0 g/d,連續(xù)3～5 d)聯(lián)合大劑量丙種球蛋白(1.0 g·kg-1·d-1，連續(xù)2 d，14 d內(nèi)重復)。

6.3 環(huán)孢素A 對于嚴重MAS，單一使用激素難以達到緩解，常需激素聯(lián)合免疫抑制劑,環(huán)孢素A為最常用的免疫抑制劑。在難治性MAS中，激素聯(lián)合環(huán)孢素A(2～7 mg·kg-1·d-1)能取得較好的療效。用藥過程中監(jiān)測血藥濃度及腎功能，及時調(diào)整劑量，避免對腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷。對于環(huán)孢素A導致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷需與MAS累及中樞系統(tǒng)相鑒別。

6.4 依托泊苷(Vepeside，VP-16) VP-16是一種抑制DNA合成的鬼臼毒素衍生物，是HLH-2004標準推薦治療MAS的藥物。崔亭亭等[26]對3例AOSD-MAS患者使用EDP(脂質(zhì)體阿霉素+依托泊苷+大劑量甲潑尼龍)方案進行挽救治療，均獲得了緩解。使用時需注意其對肝臟及骨髓的潛在毒性。

6.5 生物制劑 (1)IL-1拮抗劑：IL-1是AOSD發(fā)病機制中的重要因子，是治療的重要靶點，指南建議將IL-1拮抗劑作為治療AOSD合并全身癥狀時一線藥物，對于AOSD-MAS患者，也應盡早使用IL-1拮抗劑[27]。目前臨床上應用的IL-1拮抗劑主要有阿那白滯素(anakinra，ANA)、康納單抗、利納西普。①ANA是重組人IL-1受體拮抗劑，通過同時阻斷IL-1α、IL-1β與IL-1受體結合起作用，半衰期短，不良反應少，已廣泛應用于sJIA、AOSD、MAS的治療，均有較好的療效。研究報道[28],ANA在AOSD-MAS患者中有一定的療效，對激素及免疫抑制劑抵抗的患者，大劑量ANA(8 mg·kg-1·d-1)有一定的效果。②康納單抗是一種人源化長效IL-β抑制劑，在sJIA患者中應用效果好且安全性較高，案例報道其能有效控制部分AOSD患者關節(jié)以及全身癥狀，在MAS患者中治療數(shù)據(jù)有限，需更多研究證實[29-30]。③利納西普為長效IL-1抑制劑，通過同時與IL-1α和IL-1β結合起效。研究報道[31]其能有效控制sJIA患者疾病活動性，目前在AOSD及MAS患者中應用很少，從作用特點上看，它可能是MAS治療的一種選擇。(2)IL-6受體拮抗劑：托珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過特異結合IL-6受體抑制IL-6活性控制炎性反應。對AOSD患者有較好的療效，尤其是一部分難治性患者。Tsuchida等[32]回顧文獻發(fā)現(xiàn)，托珠單抗能有效控制AOSD-MAS疾病活動性，有患者在使用過程中誘發(fā)MAS，需警惕該不良反應。(3)IL-18：Weiss等[33]發(fā)現(xiàn)IL-18與MAS之間存在一定聯(lián)系，且有臨床研究報道了AOSD患者使用IL-18受體結合蛋白的有效性[34]。因此推測IL-18受體結合蛋白可用于治療AOSD-MAS。(4)TNF-α抑制劑：英夫利昔單抗是人鼠嵌合型單克隆抗體，通過結合TNF-α，抑制TNF-α與受體結合起效。依那西普是一種TNF-α受體融合蛋白，通過競爭性阻斷TNF-α與受體結合控制炎性反應。(5)JAK抑制劑：IL-6和IFN-γ是MAS發(fā)病機制中的重要因子，兩者引發(fā)下游反應需通過JAK通路，是JAK抑制劑作用的靶點[35]。目前JAK抑制劑多應用于類風濕關節(jié)炎、炎性腸病、銀屑病關節(jié)炎。研究報道[36-37],在MAS的動物模型中使用魯索替尼(Ruxolitinib，一種選擇性抑制JAKl和JAK2的抑制劑)治療，有一定的效果，通過提升動物外周血細胞計數(shù)，減少促炎細胞因子及促炎巨噬細胞，因此提高了存活率。所以，JAK抑制劑可能是新的治療選擇。(6)IFN-γ拮抗劑：依帕伐單抗(emapalumab)為一種結合干擾素γ的單克隆抗體，于2018年被FDA批準用于治療原發(fā)性、難治性成人與兒童HLH。IFN-γ是MAS致病的重要因子，Gabr等[38]報道了1例AOSD-MAS合并高水平的IFN-γ患者,在激素和阿那白滯素治療無效后，使用依帕伐單抗獲得了緩解，因此，IFN-γ拮抗劑可能是一種選擇。

6.6 其他治療 (1)丙種球蛋白：對激素治療反應不佳的患者，可考慮使用丙種球蛋白。相比其他藥物，其不良反應較少且較輕。(2)造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)：作用機制是重置失調(diào)的免疫系統(tǒng)和消除自身反應性T細胞發(fā)揮作用。研究報道對于sJIA合并MAS的患者，HSCT聯(lián)合阿倫單抗及低毒預處理后MAS可得到緩解，但需注意HSCT后易發(fā)生病毒感染[39]。

6.7 中醫(yī)治療 AOSD-MAS的治療在中醫(yī)尚無統(tǒng)一認識，其符合中醫(yī)“溫熱病”的特點，參照溫病學的衛(wèi)氣營血辨證治療，通過辨識疾病所處階段給予治療[40]。處于衛(wèi)分證時，以辛涼清解為主，用藥如連翹、菊花、銀花、桑葉、薄荷等；氣分證與營分證共存時，以清氣涼營為主；營血者以清營涼血為主。中醫(yī)治療有一定的療效，結合西醫(yī)，相互補充，各取所長，在一定程度上改善患者預后。