劉發(fā)明，于金燕，劉 前，杜慶迪，尹金植

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長春130041)

轉(zhuǎn)移性鈣化(metastatic calcification，MC)是由于全身性的鈣、磷代謝障礙，引起機體血鈣或血磷升高，導(dǎo)致鈣鹽在未受損傷的組織內(nèi)沉積，隨血液循環(huán)異位于腎小管、肺泡壁等軟組織或血管壁。轉(zhuǎn)移性肺鈣化(metastatic pulmonary calcification,MPC)是鈣在肺組織中沉積,繼發(fā)于無肺軟組織損傷史的鈣代謝異常。最常見的原因為慢性腎功能衰竭,血液透析，器官移植術(shù)后，原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥,破壞性骨損害等[1-5]。發(fā)病率低，國內(nèi)外報道以個案病例為主。通過對1例不明原因肺部影像學(xué)改變快速進展的轉(zhuǎn)移性肺鈣化患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、胸部影像學(xué)特點進行總結(jié),結(jié)合有關(guān)文獻進行回顧性分析，提高臨床醫(yī)生對轉(zhuǎn)移性肺鈣化的認識。

1 臨床資料

患者女，81歲，因“慢性咳嗽、咳痰30余年，加重伴呼吸困難6月余”于2021年4月22日入科。該患緣于30余年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咳白色粘痰，量少，易咳出。上述癥狀長年反復(fù)發(fā)作，使用抗感染藥物及平喘類藥物(具體藥物及劑量不詳)治療后，咳嗽、咳痰可緩解。6月余前患者自訴癥狀加重，伴活動后呼吸困難。7天前因心前區(qū)疼痛就診于我院心血管內(nèi)科，行胸部CT示兩肺多發(fā)團片狀實變影，遂轉(zhuǎn)入我科。既往史：“慢性支氣管炎”30余年，4個月前于我院腎病內(nèi)科診斷為“慢性腎臟病4期、高鈣血癥”，未行系統(tǒng)治療。7天前于我院心血管內(nèi)科診斷為“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高鈣血癥”。否認吸煙史及工業(yè)粉塵等吸入史、煙酒史。體格檢查：雙肺呼吸音弱，聞及干啰音。心率78次/min，律齊，未聞及雜音。輔助檢查：鈣離子(我院 2020-12-17)：3.91 mmol/L。鈣離子(我院 2021-4-17)：3.5 mmol/L，多次復(fù)查鈣離子明顯升高。血氣分析(2021-04-22 未吸氧)：pH 7.48，PaCO237 mmHg，PaO258 mmHg，HCO3-：27.6 mmol/L，BE 4.1 mmol/L，Lac 1.6 mmol/L，K+ 4.1 mmol/L，THbc 84 g/L。腫瘤標志物全套(女)：腫瘤相關(guān)抗原125(CA125)52.70 U/ml，腫瘤相關(guān)抗原153(CA15-3)31.90 U/ml，細胞角蛋白19片段(Cyfra211)2.78 ng/ml，異常凝血酶原(PIVKA-II)32.700 mAU/ml，β2-微球蛋白(β2-MG)3.04 μg/mL，人絨毛膜促性腺激素(HCG)7.54 mlU/ml，絕經(jīng)前ROMA值(Pre-ROMA)97.19%，絕經(jīng)后ROMA值(Post-ROMA)81.68%，胃泌素釋放肽前體(ProGRP)279.0 pg/ml。胸部平掃CT(我院2020-12-18 圖1)：右肺中葉及左肺下葉結(jié)節(jié)，右肺鈣化灶。氣管及主支氣管管壁鈣化。胸部平掃CT(我院，2021-04-19 圖2):兩肺見彌漫性、松散性沿支氣管及血管分布的結(jié)節(jié)狀及團片狀高密度影，以兩肺上葉為著，呈對稱性改變，縱隔窗大部分病灶已實變，CT值約為100 HU。初步考慮為肺惡性腫瘤，腺癌可能性大，暫給予抗感染、平喘及抗補液、利尿降低血鈣治療。胸部增強CT(我院，2021-04-25)提示：兩肺代謝性疾病，考慮轉(zhuǎn)移性肺鈣化。全身PET/CT提示雙肺改變考慮非腫瘤性病變，不除外肺泡蛋白沉積癥可能，建議相關(guān)檢查。遂行電子支氣管鏡檢查，鏡下未見明顯異常，肺泡灌洗液色清亮。右肺上葉灌洗液送檢脫落細胞未見到惡性細胞。灌洗液病原微生物宏基因組學(xué)二代基因測序結(jié)果示白色念珠菌(序列數(shù)：4091)、光滑念珠菌(序列數(shù)：726)、EB病毒(序列數(shù)：33)。根據(jù)病原學(xué)證據(jù)，加用抗真菌及抗病毒藥物，但不考慮上述真菌及病毒引發(fā)該影像學(xué)改變。全身骨顯像結(jié)果回報示雙肺彌漫性高密度伴放射性濃聚，考慮轉(zhuǎn)移性鈣化，結(jié)合臨床資料，首先考慮肺泡微石癥，腫瘤性疾病待排。增強CT及全身骨顯像考慮轉(zhuǎn)移性鈣化，但PET/CT考慮肺泡蛋白沉積癥，需利用呼吸介入手段盡早行肺活檢獲取病理，盡快明確病變性質(zhì)。遂于右肺上葉行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，送檢肺組織常規(guī)病理及病原微生物宏基因檢測。病理回報示(右肺上葉)肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺間質(zhì)纖維母細胞增生，有淋巴細胞、漿細胞浸潤，其內(nèi)見網(wǎng)絡(luò)樣鈣化，局部見有機化及玻璃樣變，并見有增生的肺泡上皮，細胞有異型，胞漿嗜酸，考慮為反應(yīng)性增生，病變形態(tài)不能除外轉(zhuǎn)移性鈣化引起的彌漫性肺泡損傷性病變，請結(jié)合臨床。免疫組化：TTF-1(+)、NaspinA(+)、CK7(+)、GATA3(-)、HCG(-)、PAX-8(-)、STAB2(-)、Ki67(陽性率5%)、P40(-)、CK5/6(局+)、CD31(脈管+)、CK(AEI/AE3)(+)。肺組織病原微生物宏基因檢測回報示白色念珠菌(序列數(shù)：1)、EB病毒(序列數(shù)：1)。

圖1 胸部平掃CT見右肺中葉、左肺下葉見結(jié)節(jié)狀密度增高影

圖2 胸部平掃CT見兩肺見彌漫性、松散性沿支氣管及血管分布的結(jié)節(jié)狀及團片狀高密度影，以兩肺上葉、中葉為著，呈對稱性改變，縱隔窗大部分病灶已實變，CT值約為100HU

綜合患者病史，胸部增強CT、全身骨顯像及病理結(jié)果，可明確診斷為轉(zhuǎn)移性肺鈣化。因患者年齡較大，給予補液、利尿降低血鈣后，血鈣維持在正常范圍內(nèi)，活動后呼吸困難癥狀較前緩解，建議患者出院觀察。近6月來電話隨訪，患者仍間斷咳嗽，活動后呼吸困難，復(fù)查胸部CT無明顯變化，鈣磷離子未見明顯異常。

2 討論

1947年，Mulligan第一次提出MPC的概念，長期高水平的鈣和磷酸鹽會導(dǎo)致肺組織鈣沉積，進一步導(dǎo)致繼發(fā)性鈣代謝異常，但不會造成軟組織損傷。MPC是一種代謝性肺病，其特征是鈣在肺實質(zhì)中沉積，發(fā)病機制仍不完全清楚，涉及磷鈣平衡、腎功能和pH值。它最常與直接或間接導(dǎo)致高鈣血癥的疾病有關(guān)[6]。發(fā)病率尚無詳細的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，發(fā)病年齡與性別無明顯差異。

MPC通常不會引起臨床癥狀，但少數(shù)患者可能會出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭。呼吸困難可能與鈣鹽在正常肺泡、肺泡間隔、支氣管壁和肺血管壁中沉積過度沉積，引起的限制性功能障礙和擴散障礙有關(guān)。有文獻報道接受器官移植手術(shù)后患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭，最終證實為轉(zhuǎn)移性肺鈣化所致[7-8]。

MPC的診斷需要結(jié)合病史，臨床表現(xiàn)及多種輔助檢查來綜合判斷。CT 對軟組織內(nèi)的鈣化檢測明顯優(yōu)于 X線平片，胸部CT可有多個彌漫性鈣化結(jié)節(jié)，磨玻璃影或?qū)嵶儯蛉诤系母呙芏葘嵸|(zhì)實變。影像學(xué)改變在肺的上部區(qū)域最為顯著，這是因為肺尖部的堿度增加，會促進鈣鹽的沉積。本病影像改變需要與營養(yǎng)不良性鈣化、結(jié)節(jié)病、肺泡微石癥、矽肺、含鐵血黃素沉著癥等鑒別[2]。本病例存在以下兩個特點：①肺部影像學(xué)表現(xiàn)重，雙肺多發(fā)高密度影，沿支氣管及血管分布，以兩肺上葉為著，小葉中心分布為主，部分存在實變。具有且彌漫性、對稱性的特點。②對比2020-12-17及2021-4-19兩次胸部平掃CT，可見肺部影像學(xué)快速進展，但咳嗽、咳痰及活動后呼吸困難癥狀較前未見明顯加重。最近有報道利用雙能CT通過鈣抑制胸部成像來診斷和確認轉(zhuǎn)移性肺鈣化[9]。此外也有利用骨顯像99mTc-MDP或PET/CT診斷轉(zhuǎn)移性肺鈣化的報道[10-11]。隨著呼吸介入技術(shù)的發(fā)展，最近有報道利用氣管鏡冷凍肺活檢獲取病理來診斷轉(zhuǎn)移性肺鈣化[12]，也有基于探針的共聚焦激光內(nèi)鏡在轉(zhuǎn)移性肺鈣化中的應(yīng)用[13]。鈣沉積的主要部位是肺泡間隔，少量在肺小動脈和細支氣管。顯微鏡下顯示肺泡間隔纖維性增寬，并有多處鈣化和少量淋巴細胞浸潤肺泡壁。肺泡腔內(nèi)常充滿滲出物或鈣化，有時被增殖的成纖維細胞包圍。

MPC的防治包括控制鈣磷攝入、避免使用等可能引起高鈣血癥的藥物，及甲狀旁腺切除術(shù)等。大多數(shù)無癥狀患者，無需使用藥物控制。但在有癥狀的患者中，需維持鈣和磷酸鹽水平正?；?，這通常有助于緩解癥狀。雙膦酸鹽可能使高鈣血癥患者的鈣離子水平維持正常，并阻止鈣化的進展。對器官移植及透析的病人，應(yīng)密切監(jiān)測血鈣、血磷、甲狀旁腺激素等指標，并維持其在合理范圍，出現(xiàn)急性呼吸衰竭時應(yīng)考慮MPC的可能性。

患者既往無透析、器官移植病史，完善骨代謝六項、甲狀腺彩超、甲狀旁腺功能及甲狀旁腺顯像相關(guān)化驗及檢查未見明顯異常，可除外原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進?；颊呒韧蚣◆?，4月前于我院診斷為慢性腎臟病，但本次入院多次復(fù)查腎功能均為正常。根據(jù)骨代謝六項結(jié)果，及血鈣、血磷趨勢，暫不支持為慢性腎臟病所致轉(zhuǎn)移性鈣化。出院后隨訪6月，胸部CT影像學(xué)改變較前無明顯進展，血鈣維持在正常水平，發(fā)病原因仍需進一步探究。

綜上所述，MPC可引發(fā)肺部影像學(xué)改變快速進展，應(yīng)報道更多病例，提高對本病的診斷及治療水平。