董 媛，唐雨晨，程 杰，張文萍，董志強

(內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院臨床藥學科，內蒙古 包頭 014010)

奧沙利鉑(Oxaliplatin, OXA)作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，已被列入世界衛(wèi)生組織(WHO)基本藥物標準清單(Essential Medicine List, EML)，用于治療各種實體腫瘤，如結直腸癌、胃癌、宮頸癌、非小細胞癌、乳腺癌和頭頸部腫瘤等，其在惡性腫瘤的治療作用得到醫(yī)療界的廣泛認可，但不良反應亦不容忽視[1-6]。該藥物的劑量限制性毒性除骨髓抑制外，更嚴重的是外周神經毒性(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy，CIPN)。目前奧沙利鉑為主的化療方案是消化道腫瘤治療的重要手段之一[7]。但該藥物相關的周圍神經毒性發(fā)生率高達81.5 % ～ 98 %，即使在停用奧沙利鉑后，仍有相當部分患者長期殘存神經毒性，嚴重影響了患者的生活質量[8]。但目前除度洛西汀可降低化療停用后的神經疼痛外，尚無有效藥物對CIPN進行治療，尤其是發(fā)生率較高的麻木癥狀。

CIPN是許多抗腫瘤藥物常見的、劑量依賴性的不良反應，在治療后癥狀持續(xù)加重，不僅導致劑量減少或停止治療，而且嚴重降低患者的生活質量。CIPN的主要臨床表現為末梢神經感覺異常、四肢麻木、上呼吸道痙攣、口腔周圍肌肉痙攣及感覺異常。CIPN可發(fā)生于化療的每個周期。據統(tǒng)計，化療6～8個療程后有68 %的患者會出現疼痛性神經病變。然而奧沙利鉑相關性 CIPN 的發(fā)生機制尚未明確，探索該發(fā)生機制以尋找治療靶點，從而改善患者的生活質量[9-10]。

CIPN表現為急性外周神經病變和慢性外周神經病變。急性外周神經病變是一種發(fā)作迅速并遇冷加重的末梢神經感覺異?；蚋杏X障礙，如四肢末端麻木或感覺減退、口腔咽喉部位感覺遲鈍、舌部感覺異常甚至語言障礙等。急性外周神經病變較常見，80 %～85 %的患者可于給藥后數小時出現癥狀，但持續(xù)時間短，多于數日內消失；慢性外周神經病變?yōu)槎嘀芷谟盟幒蟪霈F的蓄積性遲發(fā)型神經感覺障礙，表現為肢體感覺障礙持續(xù)不退、震蕩感受降低、嚴重者甚至會出現抽搐、神經性耳聾等現象。與急性神經毒性不同的是，該毒性呈劑量依賴性，一般在停藥后會逐漸恢復，上述癥狀在冷刺激后不會加重[11]。

化療藥物損傷神經系統(tǒng)結構并引起CIPN的病理機制是多因素的，涉及微管破壞、氧化應激和線粒體損傷、離子通道活性改變、髓鞘損傷、DNA損傷、免疫過程和神經炎癥。然而對于奧沙利鉑致外周神經毒性的發(fā)生機制目前還未有明確的答案，本文根據已有的研究報道，對CIPN的發(fā)生機制有如下幾點。

1 奧沙利鉑致外周神經毒性機制

1.1氧化應激 線粒體是參與許多重要細胞過程的小細胞器，包括能量生產、細胞內鈣的存儲、細胞凋亡、膜電位的調控和細胞代謝。線粒體的主要功能是通過有氧呼吸作用產生三磷酸腺苷(ATP)。在健康的組織中，線粒體產生少量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，如過氧化物、超氧化物、羥自由基和單線態(tài)氧(氧代謝的副產物)。ROS是細胞凋亡和炎癥反應的重要介質，被證實參與了神經病理性疼痛的發(fā)生。氧化應激是指在病態(tài)情況下，ROS產生的量超過了原本抗氧化系統(tǒng)的能力，導致體內的氧化和抗氧化作用失衡的狀態(tài)。ROS在細胞信號傳導中發(fā)揮重要作用，大多數的化療藥物會對神經元和非神經元的線粒體造成損害，導致ROS的增加，從而增加氧化應激[12]。

奧沙利鉑結合線粒體DNA形成復合物，進一步導致線粒體的損傷，產生功能障礙，使疼痛發(fā)生，氧化應激狀態(tài)下，線粒體產生大量的活性氧，當這些活性氧進入細胞質，會作用于鈣離子通道，從而誘導更多鈣離子的產生，再從內質網到細胞質，再進到線粒體并聚集，干擾呼吸鏈，使更多的活性氧產生，如此循環(huán)，導致炎癥及細胞凋亡的發(fā)生[13]。

1.2靶細胞損傷、神經元凋亡以及背根神經節(jié)形態(tài)變化 奧沙利鉑化療模型動物試驗研究結果初步驗證脊神經背根神經節(jié)內感覺神經元的損傷是導致該不良反應(CIPN)的機制之一，因該部位無血腦屏障保護且感覺神經元豐富，而藥物含量在各神經元中最高，因此背根神經節(jié)內感覺神經元胞體很容易受損傷[14]。Arianna等[15]發(fā)現，當神經元凋亡在24 h內比較明顯時奧沙利鉑誘導的外周神經毒性會增強，且背根神經節(jié)的形態(tài)變化與奧沙利鉑的給藥量有關。

1.3離子通道 大量研究發(fā)現鈉離子通道在奧沙利鉑所致CIPN中有著一定的作用。奧沙利鉑作用于背根神經節(jié)，減慢了鈉通道失活時間，使鈉離子內流增多，總鈉離子流減少。據統(tǒng)計，奧沙利鉑致慢性外周神經病變的患者中有87 %可以檢測到鈉離子異常電流，這一發(fā)現進一步證實了其發(fā)生機制與鈉離子通道有關[16]。Poupon等[17]發(fā)現用利魯唑(一種鉀通道激活劑)治療可防止小鼠發(fā)生持續(xù)性CIPN，會導致有髓神經纖維出現可逆性神經膜功能反應而致使外周神經病變。瞬時受體電位(Transient Receptor Potential，TRP)離子通道是一類在外周和中樞神經系統(tǒng)分布很廣泛的通道蛋白，是溫度傳導的關鍵。奧沙利鉑會導致感覺神經元中TRPA1、TRPV1和TRPM8等受體的表達增加，而Descoeur等[18]發(fā)現，在表達TRPM8的神經元上存在TRK-1和TRAAK鉀離子通道的抑制，而TRPM8是一種對寒冷有反應的受體，這可能是奧沙利鉑治療后，患者遇冷產生急性CIPN的機制。

1.4基因多態(tài)性 基因多態(tài)性也稱為遺傳多態(tài)性，指在同一個生物群中，同時或經常存在兩種，或多種不連續(xù)的等位基因。在奧沙利鉑的臨床使用中發(fā)現，對有同種疾病的患者同時給予相同劑量的藥物，每個患者發(fā)生外周神經毒性的可能和程度存在明顯的差異，故考慮奧沙利鉑致外周神經毒性與基因多態(tài)性有關。

奧沙利鉑通過形成DNA-鉑加合物來干擾腫瘤細胞增殖[16]。此外，奧沙利鉑會引起鏈間交聯并產生DNA-蛋白質加和物，這也可能是奧沙利鉑作用方式的原因之一，DNA加合物反過來抑制DNA復制和轉錄，對S期(染色體復制)的細胞有致命影響，基因修復損傷功能的下降會減少機體對鉑-DNA加合物的清除，增加機體產生毒性的可能性[19-21]?；蛐迯蛽p傷功能的下降會減少機體對鉑-DNA加合物的清除，增加機體產生毒性的可能性。此外這些DNA單加合物和雙加合物反過來抑制DNA復制和轉錄。鉑類藥物進行生物轉化需要的藥物代謝酶主要是谷胱甘肽-S-轉移酶(Glutathione S- transferase，GST)，其中研究較多的是GSTP1亞型。GSTP1酶能夠促進谷胱甘肽與奧沙利鉑的結合，加快奧沙利鉑的代謝，而使其毒性降低，由于存在基因多態(tài)性，其多態(tài)性可能使GSTP1酶的活性降低，導致GSTP1防毒的能力減弱[22]。

另外，鉑類抗腫瘤藥物的細胞內濃度通過幾種活性轉運體維持，包括介導藥物攝取的銅轉運體CTR1以及介導藥物外排的銅轉運ATP酶，如ATP7A和ATP7B，以及在藥物代謝動力學體內過程中發(fā)揮著重要作用的三磷酸腺苷結合盒(ATP binding cassette transporter，ABC)轉運體，它們可以識別轉運谷胱甘肽及奧沙利鉑的共軛化合物去消除奧沙利鉑，相應轉運體的基因如果發(fā)生變化，可能使轉運的效率降低，最終導致奧沙利鉑蓄積而產生毒性[23-25]?；蚨鄳B(tài)性與奧沙利鉑致外周神經毒性之間關系的發(fā)現與研究為治療外周神經毒性帶來了新的方向，只是目前對此還存在諸多爭議，想要進一步明確與確定治療方法還需做大量的實驗與研究。

1.5神經生長因子(nerve growth factor，NGF)分泌 神經生長因子可以促進中樞及外周神經元的生長、發(fā)育、分化和成熟，維持神經系統(tǒng)的正常功能活動，加快神經系統(tǒng)損傷后的修復。奧沙利鉑會影響神經生長因子的分泌，減少外周神經組織附近生長因子的分泌并對軸突轉運的生長因子產生影響，阻礙神經元蛋白的合成，最終損傷神經結構和功能，外周神經系統(tǒng)中缺乏可以進行軸突轉運，促神經損傷修復作用的神經生長因子，會使機體產生神經毒性。所以奧沙利鉑致外周神經毒性的機制與神經生長因子有關[26]。

圖1 奧沙利鉑抗腫瘤部分作用機制[25]

2 預防及治療方法

研究表明，應用鉑類藥物出現周圍神經毒性時，需減量20%；對于順鉑等藥物產生的周圍神經病，延長化療間歇、降低化療劑量是必要的措施；另外，對于奧沙利鉑所致的CIPN，患者需注意手足保暖。

2.1藥物治療 度洛西?。阂恍┭芯堪l(fā)現，部分藥物及非藥物治療對CIPN防治都有一定效果，但目前只有度洛西汀推薦使用，其它藥物或治療方法循證醫(yī)學證據不足[27]。

度洛西汀是一種新型的選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，對于治療各種類型的慢性疼痛具有良好的療效和耐受性，是國際疼痛學會推薦用于治療神經病理性疼痛的一線用藥。研究表明，多西他賽能夠產生機械性痛覺異常、熱痛覺過敏、冷痛覺異常，連續(xù)口服度洛西汀能有效降低多西他賽導致的神經病理性疼痛癥狀。因此，度洛西汀可能是一種潛在的有效減輕CIPN癥狀的藥物。

單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂(Trisialoganglioside-GT1b，GM1) ：是神經節(jié)苷脂的一種，廣泛存在于哺乳類動物的細胞膜上，尤以神經系統(tǒng)含量最為豐富。它除了具有保護中樞神經系統(tǒng)免受神經毒性物質損傷的作用外，還有良好的周圍神經保護和神經修復作用(如治療糖尿病周圍神經病變、視神經損傷等)。此前的研究[28-30]，已提示GM1作為預防使用，可降低CIPN的發(fā)生。但尚無研究對CIPN的治療，尤其是在不停用奧沙利鉑的情況下進行探索。

甲鈷胺：為內源性維生素B12，能促進軸突運輸功能和軸突再生，對藥物引起的神經退變有抑制作用。

2.2其他方法 神經阻滯(nerve block)：指在神經干、叢、節(jié)周圍注射麻醉藥或給予物理刺激，阻斷神經功能傳導，具有定位準確、不良反應相對少等優(yōu)點，包括椎旁神經阻滯、選擇性神經根阻滯、交感神經阻滯等多種治療方法，目前廣泛用于周圍神經痛治療。

電針(electroacupuncture) ：早期研究證實，針灸對腰背痛、膝關節(jié)痛等有較好療效。有研究表明，電針能有效抑制紫杉醇誘導的CIPN，其鎮(zhèn)痛機制可能與降低血液促炎細胞因子(TNF-α、IL-1α、IL-1β)有關。與常規(guī)治療相比，有研究還證明了假針灸試驗的可行性，并提供了足夠的試驗數據以供參考[22]。這項試驗雖受限于樣本量小，單中心治療和短期隨訪，但可為后續(xù)進行更嚴格的臨床試驗提供依據[31-32]。

另外，運動和心理因素也已被證實在一些慢性CIPN的產生和維持中起到了作用。一些研究表明情緒的改變可能會增強或抑制度洛西汀用于治療CIPN時的表現[33-36]。

3 小結

奧沙利鉑引起的神經毒性反應已逐漸受到重視，盡管有大量關于CIPN機制與治療的文獻，但目前新的治療選擇仍然非常有限，大部分藥物的療效尚需大規(guī)模多中心臨床隨機試驗進一步證實。我們要進一步了解奧沙利鉑致外周神經毒性的機制并尋找出更好有效的防治方法，對于其機制的探討還需繼續(xù)探索。隨著對奧沙利鉑致神經毒性機制研究的深入，希望能夠發(fā)現一種行之有效的預防和治療措施。