馮曉倩，黎海平

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

白內(nèi)障是晶狀體混濁或透明度下降所導(dǎo)致的致盲性眼病[1]，盡管白內(nèi)障幾乎是可治愈的疾病，但它仍是世界各地視力障礙的最主要的原因之一[2]。其中年齡相關(guān)性白內(nèi)障是最常見的白內(nèi)障類型，而且由于人口老齡化的問(wèn)題，在未來(lái)幾十年，白內(nèi)障仍將繼續(xù)是中國(guó)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[3]。這一疾患使患者的生活質(zhì)量明顯下降，目前最有效的治療方式為手術(shù)治療，其中白內(nèi)障超聲乳化術(shù)最為普及，但手術(shù)不可避免地會(huì)對(duì)患者的眼表及眼內(nèi)組織造成一定的損傷，繼而導(dǎo)致相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生。角膜上皮功能障礙（corneal epithelial dysfunction, CED）這一概念是我國(guó)孫旭光首先提出的,是指角膜緣干細(xì)胞在沒(méi)有功能失代償?shù)那闆r下，角膜上皮細(xì)胞再生、連接、粘附及移行功能異常，白內(nèi)障術(shù)后CED最早表現(xiàn)為角膜上皮對(duì)熒光素的通透性增加，局限性角膜上皮水腫及點(diǎn)狀著色，若未能及時(shí)診治則有可能發(fā)展為角膜潰瘍，嚴(yán)重影響患者術(shù)后的視覺(jué)質(zhì)量恢復(fù)，若遷延不愈，還會(huì)表現(xiàn)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變[4]。部分患者在術(shù)后會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的CED癥狀，如視力下降、眼紅、磨砂感、異物感等[5]。白內(nèi)障術(shù)后CED這一術(shù)后并發(fā)癥會(huì)嚴(yán)重影響患者術(shù)后視覺(jué)的質(zhì)量恢復(fù)和速度恢復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致患者對(duì)術(shù)后視覺(jué)恢復(fù)效果滿意度大打折扣，因此，應(yīng)該給予足夠的重視，對(duì)白內(nèi)障術(shù)后CED有更加全面、清晰的認(rèn)知，爭(zhēng)取及時(shí)診治，避免漏診、誤診，以免因此造成不可挽回的視覺(jué)損害。

1 白內(nèi)障術(shù)后CED的發(fā)病機(jī)制及病因

1.1 角膜上皮相關(guān)因素

角膜上皮層由細(xì)胞層（由外向內(nèi)分別是表層細(xì)胞、翼狀細(xì)胞、基底細(xì)胞）及基底膜構(gòu)成，基底膜通過(guò)半橋粒與基底細(xì)胞相連接[6]。角膜上皮層再生的能力較強(qiáng)，且角膜上皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞連接形成了一道具有選擇通透性的功能性屏障[7]。角膜上皮的完整修復(fù)需要上皮細(xì)胞的再生、粘附及移動(dòng)，上皮細(xì)胞的粘附即細(xì)胞之間的緊密連接及基底膜與上皮細(xì)胞之間的半橋粒結(jié)構(gòu)[8]。白內(nèi)障手術(shù)屬于眼前段手術(shù)，而眼前段手術(shù)術(shù)后CED的發(fā)病原因?yàn)榻悄ど掀さ男迯?fù)和更新異常[9]。臨床上老年性白內(nèi)障多見，所以患者普遍都是老年人，他們的角膜緣干細(xì)胞的增殖能力較低，術(shù)后角膜上皮修復(fù)異常[10]。Lohmann等[11]研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障術(shù)后患者角膜上皮細(xì)胞連接功能障礙且角膜代謝較前降低，角膜上皮通透性增加，1年后上述變化才恢復(fù)正常。也有研究表明，CED患者角膜上皮病變處的半橋粒密度較正常區(qū)域低[8]。角膜神經(jīng)可表達(dá)許多生物活性物質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)肽，其中大部分角膜神經(jīng)都可表達(dá)P物質(zhì)（substance P，SP）或者降鈣素相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP)[12]。這兩種神經(jīng)肽不僅參與了角膜上皮的營(yíng)養(yǎng)作用，還有助于角膜上皮的愈合[13,14]。而白內(nèi)障手術(shù)切開了部分的角膜神經(jīng)，使其結(jié)構(gòu)和功能受到影響，術(shù)后需數(shù)月才能恢復(fù)至正常水平[15]。角膜上皮無(wú)血管組織，其所需的電解質(zhì)及氧氣等需從淚膜獲得，因此，淚膜的電解質(zhì)平衡對(duì)于角膜上皮的生物學(xué)功能至關(guān)重要，所以，除非滴眼液的電解質(zhì)平衡與人的淚膜精準(zhǔn)匹配，否則就會(huì)對(duì)患者的角膜上皮造成一定的損傷[16]。白內(nèi)障手術(shù)過(guò)程中表麻藥的使用會(huì)影響淚膜的穩(wěn)定性及角膜知覺(jué)，導(dǎo)致角膜上皮剝脫，此外，因大多滴眼液含有防腐劑（如苯扎溴銨），術(shù)后滴眼液的使用會(huì)破壞角膜上皮聯(lián)結(jié)帶，導(dǎo)致其通透性增加，進(jìn)而造成上皮的點(diǎn)狀剝脫[17]。有研究表明，非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物、廣譜抗生素類、抗青光眼藥物等均會(huì)使角膜上皮有不同程度的損傷[18-21]。另外，術(shù)中顯微鏡的照射及手術(shù)室空調(diào)的使用會(huì)使角膜干燥，即使為了保持角膜透明和濕潤(rùn)頻繁沖洗角膜，角膜上還是不可避免地會(huì)受到損害，且術(shù)中的機(jī)械操作等也會(huì)損傷角膜上皮[22]。總之，白內(nèi)障手術(shù)會(huì)使角膜上皮層的結(jié)構(gòu)和功能均受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)角膜上皮功能障礙的相關(guān)癥狀及體征。

1.2 白內(nèi)障術(shù)前已存在的相關(guān)高危因素

1.2.1 硅油 有研究表明，兔眼角膜直接接觸硅油后會(huì)引起角膜上皮水腫；此外，若硅油溢入前房后角膜內(nèi)皮，會(huì)導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)角膜上皮水腫、缺損、失代償?shù)?。總之，硅油?huì)通過(guò)直接或間接作用損傷角膜上皮[23]。

1.2.2 糖尿病 角膜知覺(jué)減退是角膜上皮病變相關(guān)的因素之一，因角膜知覺(jué)減退會(huì)導(dǎo)致患者瞬目減少，進(jìn)而影響淚膜，而糖尿病患者罹患糖尿病的時(shí)長(zhǎng)、血糖控制情況、糖尿病視網(wǎng)膜病變的情況等都可能與角膜知覺(jué)減退有關(guān)[24]。糖尿病影響角膜知覺(jué)減退的可能機(jī)制有：統(tǒng)一機(jī)制、神經(jīng)纖維數(shù)量減少和長(zhǎng)度縮短理論和免疫機(jī)制[24-26]。但相關(guān)影響機(jī)制還有待進(jìn)一步證實(shí)。有研究表明，2型糖尿病患者的瞼板腺發(fā)生了多種細(xì)胞學(xué)改變，包括腺泡細(xì)胞單位的擴(kuò)張、萎縮或纖維化、密度降低，脂質(zhì)沉積，炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，腺管開口的狹窄、堵塞及纖維化，這些病理變化導(dǎo)致患者的淚膜不穩(wěn)定[27]。此外，2型糖尿病患者的結(jié)膜上皮細(xì)胞及杯狀細(xì)胞的數(shù)量較正常顯著減少，導(dǎo)致黏蛋白的分泌明顯減少，繼而影響淚膜的穩(wěn)定性；而且由于微血管病變等原因，患者的淚液分泌減少，結(jié)膜細(xì)胞分泌了較多炎性因子進(jìn)一步抑制了淚液分泌，最終致使2型糖尿病患者的淚膜穩(wěn)定性下降[28]。也有研究表明，2型糖尿病患者角膜上皮基底膜異常，基底下神經(jīng)密度降低以及角膜敏感度降低，且患者的瞼板腺、結(jié)膜、淚膜、角膜的正常生理及代謝均受到影響，最終影響角膜上皮的正常修復(fù)[29]。

1.2.3 瞼板腺功能障礙 瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction, MGD）患者的脂質(zhì)層偏薄，分泌脂質(zhì)的質(zhì)、量異常，導(dǎo)致患者淚膜脂質(zhì)層異常，淚液蒸發(fā)快，繼而使角膜上皮相對(duì)干燥且通透性增加，較易發(fā)生CED[23]。同時(shí)，MGD 與瞼板腺感染相關(guān)，且MGD患者瞼緣微生物的分解產(chǎn)物可介導(dǎo)眼表炎癥，加重角膜上皮的損傷[30]。

1.2.4 其它 患者術(shù)前即合并倒睫、干眼、瞼緣炎、高血壓、銀屑病、類風(fēng)濕等基礎(chǔ)疾病，以及長(zhǎng)期頻繁使用激素類滴眼液、角膜營(yíng)養(yǎng)不良及術(shù)后護(hù)理不當(dāng)?shù)取?/p>

2 診斷

診斷白內(nèi)障術(shù)后CED應(yīng)符合以下條件[5]：（1）患者術(shù)前無(wú)角膜上皮異常改變；（2）術(shù)后1～4周患者角膜上皮出現(xiàn)點(diǎn)狀著色、片狀缺損、假樹枝狀渾濁及潰瘍等，患者視功能嚴(yán)重受損；（3）使用保護(hù)角膜上皮的藥物后患者相應(yīng)的臨床癥狀及體征明顯改善。術(shù)后CED的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，除了用裂隙燈觀察角膜上皮輔助診斷外，還可以借助角膜共聚焦顯微鏡觀察角膜上皮基底細(xì)胞的形態(tài)、密度及上皮下神經(jīng)纖維等，應(yīng)用前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描記錄術(shù)前術(shù)后患者患者的角膜上皮厚度。

3 治療

CED的處理原則[4]：（1）停用之前使用的藥物，早期使用不含防腐劑的玻璃酸鈉及促進(jìn)角膜上皮愈合的眼用凝膠，伴有炎癥時(shí)可疊加使用較小劑量的低濃度糖皮質(zhì)激素；（2）若角膜上皮出現(xiàn)缺損，可佩戴繃帶鏡，晚間使用抗生素眼膏；（3）可應(yīng)用自體血清治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜患者，對(duì)于發(fā)展為遷延性角膜患者，可晚間預(yù)防性地應(yīng)用抗生素眼膏，如若必要，可以選擇羊膜移植治療。

白內(nèi)障術(shù)后CED的治療方式大致可以分為以下幾種：

3.1 人工淚液

人工淚液的成分主要包括水、鹽類和某些聚合物（如透明質(zhì)酸、纖維素衍生物及聚乙烯醇等），盡管缺乏自然淚液的蛋白質(zhì)，但仍具有增強(qiáng)淚膜的穩(wěn)定性、減輕眼表壓力、提高光學(xué)質(zhì)量及潤(rùn)滑等效用，潤(rùn)滑作用可以增加眼表的濕潤(rùn)度，在眨眼時(shí)減少角膜的摩擦，以此降低角膜損傷，而且透明質(zhì)酸可以保護(hù)角膜上皮，并促進(jìn)角膜細(xì)胞的遷移[31,32]。

3.2 自體血清

自體血清（autoserum, AS）是良好的淚液替代品。AS和天然淚液具有某些相似的特性，如pH、滲透壓及生物力學(xué)特性等，它可以抑制眼表上皮細(xì)胞的凋亡，增加患者結(jié)膜杯狀細(xì)胞的密度，且具有潤(rùn)滑功能、抗炎、抗微生物和營(yíng)養(yǎng)上皮等功能,但AS的制備過(guò)程中，由于白細(xì)胞的存在使促炎因子增多，可能會(huì)對(duì)部分患者有害[33]。同種異體血清（allogeneic serum, ALS）可以作為AS的替代方案，且相對(duì)于AS而言，ALS具有以下優(yōu)勢(shì)：ALS可以通過(guò)篩選細(xì)胞因子的組成進(jìn)而提高功效；用ALS替代AS后，AS中存在的炎癥因子將不會(huì)直接轉(zhuǎn)移至眼睛；而且ALS可以大量合成，提高了治療效率[34]。富血小板血漿（platelet-rich plasma, PRP）是通過(guò)離心獲得的血小板濃縮物[35]。PRP制劑包括血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factors,PDGF）、富含生長(zhǎng)因子血漿（plasma rich in growth factors，PRGF）等[33]。這些PRP制劑具有足夠的安全性和有效性，它們可以使患者的淚膜質(zhì)量及干眼癥狀得到改善，如PRGF可以顯著促進(jìn)角膜細(xì)胞和結(jié)膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，且具有抗炎作用[36,37]。臍帶血血清（cord blood serum, CBS）在分娩時(shí)可大量獲取，CBS內(nèi)含有生長(zhǎng)因子及抗炎因子，它可以顯著地改善患者整體的角膜神經(jīng)形態(tài)及主觀癥狀[38]。

3.3 繃帶鏡

目前，繃帶鏡（candage contact lens, BCL）已被廣泛用于治療眼表疾病，白內(nèi)障術(shù)后及早使用BCL可以提升患者的舒適度，且能改善相應(yīng)眼表癥狀。BCL中硅水凝膠BCL是其中應(yīng)用最廣泛的一個(gè)類型，后者有良好的吸水能力，可以模擬淚液的脂質(zhì)層鎖住水分，減少眼淚的蒸發(fā)，增加淚膜的穩(wěn)定性，提供角膜上皮修復(fù)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及相對(duì)穩(wěn)定的微環(huán)境。此外，BCL可以避免角膜因瞬目或眼球運(yùn)動(dòng)等的再次損傷，有益于角膜上皮的修復(fù)[39,40]。

3.4 羊膜移植

羊膜（amnioticmembrane, AM）來(lái)源于細(xì)胞滋養(yǎng)層，位于胎盤的最內(nèi)層，不僅薄還透明，且有一定的彈性，在光鏡下可分為5層，但在臨床應(yīng)用的大多為致密層、基底層及上皮細(xì)胞層這3層[41]。羊膜的上皮細(xì)胞表面有微絨毛，基底部有足突樣結(jié)構(gòu)等，這些超微結(jié)構(gòu)使羊膜具有以下功能：覆蓋上皮、較強(qiáng)的分泌能力及轉(zhuǎn)運(yùn)功能，且可以防止細(xì)菌入侵[42]。羊膜富含多種活性因子，可以快速穩(wěn)定眼表結(jié)構(gòu)，在用于角膜修復(fù)時(shí)，它首先可以作為物理支撐，隨著與角膜的緊密接觸，各種活性因子陸續(xù)釋放，促進(jìn)角膜修復(fù)[43]。羊膜的基底膜與角膜上皮的基底膜有類似的組織成分，因此，有助于上皮細(xì)胞的粘附、移行及分化。羊膜還含有P物質(zhì)及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)角膜神經(jīng)有營(yíng)養(yǎng)作用；而且羊膜在一定程度上可以抑制新生血管，抑制瘢痕，改善預(yù)后，其本身的抗原性較低，移植反應(yīng)較輕[44]。此外，有研究表明，羊膜升高了藥物在淚液的質(zhì)量濃度，可以視其為一個(gè)良好的藥物釋放系統(tǒng)[41]。羊膜的生物學(xué)特性及免疫學(xué)特性使其成為修復(fù)角膜的較好選擇。

3.5 前基質(zhì)針刺術(shù)

角膜前基質(zhì)針刺術(shù)（anterior stromal puncture，ASP）可以直接作用于病變的角膜上皮，加強(qiáng)上皮層與前基質(zhì)層的附著，從而穩(wěn)定上皮細(xì)胞的功能[45]。胡歡等[46]研究表明，ASP是治療CED及其誘發(fā)的炎癥的有效措施，且ASP可以修復(fù)CED所導(dǎo)致的上皮下神經(jīng)缺損。

3.6 其它

CED的治療方式還包括準(zhǔn)分子激光治療性角膜切削術(shù)、病灶上皮刮除術(shù)、中醫(yī)中藥治療，以及其它治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，如自體血清聯(lián)合人工淚液等有效的聯(lián)合治療方案。

4 預(yù)防

白內(nèi)障術(shù)后CED的發(fā)生會(huì)使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，因此，不僅要做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，還要做好預(yù)防工作。可以從以下幾個(gè)方面采取預(yù)防措施：（1）術(shù)前詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，及時(shí)完善必要的檢查，排除CED相關(guān)疾病，若患者有相關(guān)的基礎(chǔ)疾病，待病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定后再行白內(nèi)障手術(shù)，盡量減少術(shù)前用藥等。（2）設(shè)置合適的手術(shù)參數(shù)：根據(jù)術(shù)中情況調(diào)節(jié)灌注、流速、超聲能量等，嚴(yán)格控制消毒時(shí)間，盡量減少因手術(shù)操作造成的角膜上皮損傷。（3）術(shù)后密切觀察患者是否出現(xiàn)相關(guān)的癥狀及體征，合理使用必要的滴眼液等。

白內(nèi)障術(shù)后CED早期臨床表現(xiàn)不具有特征性，易與病毒性角膜炎相混淆，且部分患者術(shù)后合并干眼及其他術(shù)后并發(fā)癥，影響早診斷、早治療，因此，要給予足夠的重視，并有清晰的認(rèn)知，掌握規(guī)范的診療流程，減少漏診、誤診，及時(shí)給予患者有效的治療。