張 潔，趙成燕，鄭嶸炅，鄧澤潤，孫麗華，姚 磊，魯曉擘

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病·肝病中心，新疆感染性疾病（病毒性肝炎）臨床醫(yī)學(xué)研究中心，烏魯木齊 830054）

肝衰竭病情嚴(yán)重，病死率高[1]，目前主要的治療方案為內(nèi)科保肝、抗病毒及改善凝血功能等治療、人工肝支持系統(tǒng)（ALSS）、肝細(xì)胞再生及肝移植[2]。人工肝治療是利用體外循環(huán)裝置暫時(shí)替代肝臟部分功能,為肝細(xì)胞的再生及功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或?yàn)楦我浦睬暗却A取時(shí)間[3]。為確保體外循環(huán)管路及裝置的順利運(yùn)行，臨床常采用肝素或低分子肝素鈉抗凝[4]。在人工肝治療中，抗凝劑的使用對(duì)治療結(jié)果起到極為重要的作用，抗凝劑的應(yīng)用可以較好地維持患者的正常血液循環(huán)，降低出血傾向等不良事件的發(fā)生，延長濾器壽命，進(jìn)而最大限度提高整體治療效果[5]。近年來新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病肝病中心在雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）序貫血漿換（PE）ALSS 模式治療肝衰竭中應(yīng)用了普通肝素及低分子肝素鈉,本文旨在對(duì)83 例次肝衰竭患者應(yīng)用不同抗凝藥物行ALSS 治療的效果及安全性進(jìn)行分析與探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集并回顧性分析新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病肝病中心2020 年9 月30 日—2021年3月31日收治的83例次各種疾病所導(dǎo)致的肝衰竭患者的臨床資料。將83例次患者分為普通肝素組和低分子肝素鈉組，年齡18~82 歲，普通肝素組有62 例次，其中患者男性42例，女性20例，平均年齡（49.95±12.21）歲,基礎(chǔ)疾病分布如下：慢性乙型病毒性肝炎31 例、慢性丙型病毒性肝炎0 例、自身免疫學(xué)肝病8例、藥物性肝損害11 例、其他6 例。低分子肝素鈉組有21 例次，其中男性17 例，女性4 例，平均年齡（50.14±14.86）歲，基礎(chǔ)疾病分布如下：慢性乙型病毒性肝炎9 例、慢性丙型病毒性肝炎1 例、藥物性肝炎3例、自身免疫性肝病2 例、其他3 例。兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、肝衰竭基礎(chǔ)疾病方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 研究方法根據(jù)ALSS 治療時(shí)抗凝方式，將患者分為普通肝素組及低分子肝素鈉組。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床診斷為肝衰竭，其均符合2018年版的《肝衰竭診治指南》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）活動(dòng)性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血者；（2）對(duì)治療過程中所用血制品或藥物過敏者；（3）血流不穩(wěn)定者；（4）心腦血管意外所致梗死非穩(wěn)定期者；（5）血管外溶血者；（6）妊娠期婦女。觀察指標(biāo)：普通肝素組與低分子肝素鈉組治療前后患者臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)、炎癥因子、凝血功能，其中生化指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、纖維蛋白原（FIB）、白蛋白(ALB)、總膽紅素（TBIL），直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血栓形成及出血情況。

1.3 治療方法

1.3.1 內(nèi)科綜合治療 所有住院患者均要求臥床休息，合理膳食，靜脈給予保肝治療等維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的對(duì)癥支持治療，需抗病毒治療的患者給予抗病毒治療方案（如恩替卡韋、替諾福韋等）。

1.3.2 雙重膽紅素吸附聯(lián)合血漿置換 普通肝素組與低分子肝素鈉組均使用相同的儀器，采用血液灌流器（HA330-Ⅱ健帆生物科技集團(tuán)有限公司）和血漿膽紅素吸附器(BS30 珠海健帆生物科技股份有限公司)串聯(lián)進(jìn)行血漿吸附，血漿吸附量3 600～5 400 mL，治療過程控制血漿流速20～50 mL/min，吸附時(shí)間一般為120~180 min;結(jié)束后進(jìn)行血漿置換治療：使用德國貝朗Dia PactCRRT機(jī)，每次置換血漿量800～1 200 mL，血流速度80～110 mL/min。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療前后若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布使用配對(duì)t檢驗(yàn)。治療前后數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布使用配對(duì)秩和檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，服從正態(tài)分布使用兩獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布使用兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者安全性比較兩組患者發(fā)生出血的比例分別為4.8%（3/62）及4.7%（1/21），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但普通肝素組和低分子肝素鈉組人工肝置管發(fā)生血栓形成比例分別為8.1%（5/62）及0%（0/21），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見表1），提示普通肝素組人工肝抗凝可能易形成血栓。其中普通肝素組和低分子肝素鈉組發(fā)生出血并發(fā)癥均為消化道出血，經(jīng)積極內(nèi)科保守治療后無死亡風(fēng)險(xiǎn)。另普通肝素組發(fā)生5 例血栓形成并發(fā)癥，其中4 例為股靜脈血栓形成，1 例為髂靜脈血栓形成。4例股靜脈血栓形成均經(jīng)溶栓治療后好轉(zhuǎn)，1例髂靜脈血栓形成經(jīng)放置下腔靜脈濾器及抗凝治療后好轉(zhuǎn)，均未導(dǎo)致死亡。

表1 兩組患者一般資料及安全性比較

2.2 兩組患者抗凝效果比較普通肝素組和低分子肝素鈉組治療后4h較治療前相比，AST、ALT、ALB、FIB、TBIL、DBIL、IBIL、CRP 變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）、PT 活動(dòng)度（PT%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒計(jì)數(shù)（N）、血紅蛋白（HgB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。普通肝素組和低分子肝素鈉組間相比，APTT延長時(shí)間、AST、ALT、CRP變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），PT、INR、PT%、FIB、ALB、FIB、TBIL、DBIL、WBC、N、HgB、PLT、PCT、IL-6 變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表2）。

表2 兩組患者抗凝效果比較

3 討論

終末期肝病目前最有效的治療方法是肝移植，由于肝源匱乏，肝衰竭患者病情危重，往往匹配不到合適肝源，人工肝是終末期肝病患者肝移植前等待的重要橋接治療手段[7]。肝臟是幾乎所有凝血因子及內(nèi)源性凝血抑制劑的產(chǎn)生部位，肝功能障礙使促凝血和抗凝血作用均減弱[8]。ALSS 在臨床廣泛使用并被證明是行之有效的體外肝臟支持方法[9]。目前國內(nèi)人工肝治療多采用普通肝素或低分子肝素鈉抗凝。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組不同抗凝模式的非生物型人工肝治療肝衰竭均可以改善患者肝功能、FIB 及CRP 水平。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈉組較普通肝素組對(duì)于ALT 及AST 下降水平及APTT 延長時(shí)間改善明顯；普通肝素組較低分子肝素鈉組對(duì)于CRP 下降水平改善明顯。國內(nèi)和鷹等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DPMAS 聯(lián)合PE 治療后總膽紅素、白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值水平下降明顯，這與國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果相似。本研究在此基礎(chǔ)上擬進(jìn)一步使用不同劑量低分子肝素等抗凝藥物，對(duì)肝衰竭患者行人工肝治療的安全性及療效評(píng)價(jià)，并動(dòng)態(tài)觀察患者轉(zhuǎn)氨酶及凝血功能改善情況，為早期動(dòng)態(tài)評(píng)估肝衰竭預(yù)后及轉(zhuǎn)歸提供參考數(shù)據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，普通肝素組較低分子肝素鈉組更易形成血栓。同時(shí)低分子肝素鈉對(duì)于APTT 延長時(shí)間改善略優(yōu)于普通肝素組，其安全性及療效需臨床密切關(guān)注。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)不同抗凝藥物在人工肝治療過程中導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性可。肝素可引起血小板減少癥（heparin-induced thrombocyto?penia, HIT），HIT 患者主要表現(xiàn)為血小板水平下降，伴或不伴有血栓形成。與低分子肝素鈉相比，普通肝素發(fā)生HIT 的風(fēng)險(xiǎn)更高，故有必要定期監(jiān)測所有使用低分子肝素的患者的血小板計(jì)數(shù)，并在出現(xiàn)血小板減少或血栓栓塞并發(fā)癥的患者中檢測肝素/血小板因子4 復(fù)合物抗體（HPF4）水平，低分子肝素能保留較強(qiáng)的抗栓作用而抗凝作用較弱，減少了出血的發(fā)生[11]。施靜詩等[12]研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈉可有效改善重癥監(jiān)護(hù)病房膿毒癥患者的凝血功能，減少血漿用量，同時(shí)能改善DPMAS 對(duì)凝血功能及白蛋白的影響，安全性高[13]。這與本研究結(jié)果相近，但本研究為非隨機(jī)對(duì)照，對(duì)抗凝效果的評(píng)估僅1個(gè)時(shí)間點(diǎn)，病例數(shù)較少。后續(xù)還將擴(kuò)大樣本量設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)增加觀察時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。肝衰竭患者預(yù)后受多種因素影響，故本研究不以預(yù)后判斷治療效果。

綜上所述，不同抗凝方式的選擇對(duì)人工肝治療肝衰竭患者的療效及安全性存在差異。在人工肝治療中低分子肝素具有良好的體外抗凝作用，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)小，對(duì)肝功能改善明顯，可作為抗凝優(yōu)選方案推廣。