在出生前后，人類(lèi)紅細(xì)胞（RBCs）中的珠蛋白表達(dá)從γ-珠蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)棣?珠蛋白，這導(dǎo)致胎兒血紅蛋白（HbF，α2γ2）逐漸被成人血紅蛋白（HbA，α2β2）所取代。這一過(guò)程推動(dòng)了通過(guò)提高出生后RBCs中的HbF水平來(lái)治療鐮狀細(xì)胞貧血和β-地中海貧血的創(chuàng)新療法的發(fā)展。在這里，研究人員提供了療法相關(guān)的珠蛋白基因轉(zhuǎn)換方面的見(jiàn)解，該見(jiàn)解是通過(guò)CRISPR-Cas9 篩查調(diào)節(jié)HbF 表達(dá)的泛素-蛋白酶體組分的研究獲得的。在紅細(xì)胞前體細(xì)胞中，von Hippel-Lindau（VHL）E3 泛素連接酶的缺失穩(wěn)定了其泛素化靶點(diǎn)——缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α），從而誘導(dǎo)γ-珠蛋白基因轉(zhuǎn)錄。從機(jī)制上講，HIF1α-HIF1β異二聚體結(jié)合BGLT3 中的同源DNA 元件，而B(niǎo)GLT3 是一個(gè)長(zhǎng)的非編碼RNA 基因，位于γ-珠蛋白串聯(lián)基因HBG1 和HBG2 下游的2.7kb 處。隨后是轉(zhuǎn)錄激活因子的募集、染色質(zhì)開(kāi)放以及γ-珠蛋白基因與其上游增強(qiáng)子之間的長(zhǎng)距互作的增加。缺氧或靶向HIF1α以泛素化的脯氨酸羥化酶被VHL E3泛素連接酶抑制時(shí)，HbF也發(fā)生類(lèi)似的誘導(dǎo)。本發(fā)現(xiàn)將珠蛋白基因調(diào)節(jié)與典型缺氧適應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，為應(yīng)激性紅細(xì)胞生成過(guò)程中HbF誘導(dǎo)提供了一種機(jī)制，并為β-血紅蛋白病提供了一種新的治療方法。