張洪岐，馬 沖，劉 穎

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心，北京 100700)

近年來，科研人員和臨床工作者從病機(jī)、病證、單味藥研究、艾滋病相關(guān)疾病、抗病毒療法所致不良反應(yīng)、中藥篩選與新藥研發(fā)、中藥與化藥聯(lián)合治療等方向逐步從多方面、全方位完善中醫(yī)藥防治艾滋病的研究。明確病機(jī)演變過程，依據(jù)不同疾病階段的病機(jī)，制定相應(yīng)的中醫(yī)治法，完善艾滋病中醫(yī)辨證論治，制訂規(guī)范化的診療標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。中醫(yī)藥防治艾滋病臨床試點(diǎn)逐漸增加，中藥與西藥聯(lián)合治療的研究逐步深入，同時(shí)中西醫(yī)協(xié)同治療艾滋病專家共識的發(fā)布，促進(jìn)了治療的標(biāo)準(zhǔn)化。

1 艾滋病中醫(yī)藥防治研究現(xiàn)狀

1.1 艾滋病中醫(yī)病機(jī)、病證研究

艾滋病屬于“疫毒”之邪，侵入人體不斷耗損正氣，具有潛伏期長、部位深、毒性強(qiáng)、致病廣等特點(diǎn)，與溫病“伏氣”相近。有學(xué)者提出“腎虛伏氣”的基本病機(jī)[1]。高國建[2]等認(rèn)為在艾滋病急性感染期、無癥狀期到艾滋病期的過程中，屬于“火郁”病機(jī)者居多，治以“清透”療法，因勢利導(dǎo)祛除艾滋病“疫毒”之邪。徐立然[3]認(rèn)為疫毒之邪致病濕熱留于機(jī)體，創(chuàng)立柴藿達(dá)原飲和解少陽、清利濕熱；李靜茹[4]研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病患者病位主要集中在脾、胃、肝、膽及表，病位差異與正氣強(qiáng)弱有關(guān)。大樣本、多中心研究顯示，HIV感染者病位在脾，以脾氣虛為主，最常見的證型為氣血兩虧、肝郁氣滯火旺、氣陰兩虛證；AIDS患者病位在腎，以氣陰兩虛、脾腎虧虛、氣虛血瘀證型最為常見，以脾腎陽虛為主[5]。許前磊等[6]提出中醫(yī)病、癥、證結(jié)合模式，系統(tǒng)研究中醫(yī)藥防治艾滋病的理論基礎(chǔ)，進(jìn)一步提升中醫(yī)藥臨床水平。

1.2 單味藥研究

雷公藤具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)的藥理作用，雷公藤抗HIV-1活性成分包括薩拉子酸、雷公藤紅素、雷公藤甲素等[7]。人參、白術(shù)、茯苓、黃芪、當(dāng)歸針對T細(xì)胞數(shù)量減少、免疫力低下患者有效，天花粉、丹參、靈芝、黃芩、紫草、金銀花能夠拮抗或抑制AIDS活性，抑制病毒復(fù)制，提高外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)量[8-10]。對臺灣地區(qū)HIV患者使用中藥治療研究發(fā)現(xiàn)，黃芩、延胡索、桔梗是最常用的單味藥[11]，體外細(xì)胞培養(yǎng)中，丹參可抑制HIV-1病毒逆轉(zhuǎn)錄酶和HIVp24抗原，對SIV感染導(dǎo)致的病毒血癥同樣有抑制作用[12]。傳統(tǒng)中藥成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)多樣，明確單味有效藥成分和作用機(jī)制，為臨床治療艾滋病選藥、用藥提供了新方法和新思路。

1.3 中藥成分與新藥開發(fā)的研究

傳統(tǒng)中藥成分多樣、毒性低、來源廣，作用靶點(diǎn)多，具有廣譜作用，抗HIV機(jī)制尚需深入研究。研究表明，生物堿、香豆素、木脂素、黃酮類、萜類、鞣質(zhì)類等成分具有抗HIV-1的活性[10]。中藥復(fù)方制劑益艾康膠囊、艾克扶正片、祛毒增寧膠囊、艾伏平膠囊等用于艾滋病臨床治療研究。唐草片是獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的中藥新藥，用于艾滋病臨床治療研究已經(jīng)有10多年[5]。扶正抗毒丸(膠囊)和康愛保生丸(膠囊)可使艾滋病患者體內(nèi)CD4+T細(xì)胞水平階段性地保持穩(wěn)定或提高，使用治療3年以上，患者病毒載量保持穩(wěn)定或下降[13]?，F(xiàn)代藥理證實(shí)，黃芪和冬蟲夏草能夠促進(jìn)T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)輔助性T淋巴細(xì)胞活性，提升CD4+/CD8+比值，提高AIDS患者的CD4+水平[14]。在中醫(yī)藥防治艾滋病的中藥篩選以及中藥復(fù)方制劑的研發(fā)中，明確中藥復(fù)方制劑有效成分在患者體內(nèi)代謝物質(zhì)藥理、毒理、作用機(jī)制的研究，通過中藥篩選、有效成分等途徑探索艾滋病中藥新藥的新思路和新方法。

1.4 中醫(yī)藥對艾滋病相關(guān)疾病的治療研究

中醫(yī)藥對艾滋病相關(guān)皮膚病、胃腸道疾病的辨證治療，有效地緩解了患者癥狀。荷芩止癢搽劑可緩解HIV/AIDS的皮膚瘙癢癥狀[15]，烏蛇止癢方、龍膽瀉肝湯加減可有效治療脾虛濕蘊(yùn)、濕熱浸淫證患者的相關(guān)皮膚病[16-17]，口服裸花紫珠顆?？山档虷IV/AIDS伴肛管-肛周尖銳濕疣的復(fù)發(fā)率[18]，瀉痢康膠囊可提升HIV患者腸道SIg A水平,重建腸道黏膜屏障[19]；對于腹瀉患者，采用隔姜灸神闕穴聯(lián)合參苓白術(shù)散治療效果好[20]；腸道免疫器官在艾滋病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，中醫(yī)治療可調(diào)節(jié)HIV感染所致腸道免疫異常狀態(tài)，補(bǔ)益類中藥(黨參、茯苓、白術(shù))、葛根芩連湯、清腸湯等調(diào)理腸道菌群平衡，調(diào)控炎癥因子的表達(dá)水平，修復(fù)消化道黏膜免疫系統(tǒng)，減少機(jī)體微生物感染的機(jī)會[21]。

1.5 中醫(yī)藥治療抗病毒療法所致不良反應(yīng)的研究

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法可將HIV病毒載量控制在低水平，降低艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)生率和死亡率,但治療時(shí)間長、機(jī)體耐藥性增加、出現(xiàn)不良反應(yīng)增多等情況，尤以肝腎毒性以及惡心嘔吐等胃腸道癥狀為主。中醫(yī)藥治療毒副作用小、作用靶點(diǎn)多，能有效改善AIDS患者臨床癥狀，提高患者治療依從性。溫膽安寐湯加味[22]治療艾滋病ART所致失眠癥(痰濕中阻型)治療組有效率達(dá)91.49%；中藥三七超微顆粒能有效降低克力芝的血脂代謝異常,早期干預(yù)后能夠改善TC、TG、LDL-C等相關(guān)血脂指標(biāo)[23]。

1.6 中醫(yī)藥對艾滋病相關(guān)證型研究相關(guān)分子水平以及差異表達(dá)基因研究

通過中藥配方制劑對不同中醫(yī)證型差異基因、差異蛋白的表達(dá)進(jìn)行研究，進(jìn)一步探討中藥的作用機(jī)制。HIV/AIDS患者證屬氣陰兩虛、肺腎不足，經(jīng)自擬調(diào)節(jié)免疫顆粒治療患者CD3+、CD4+和IFN-γ水平，降低血清IL-10水平[24]。中藥復(fù)方提取物湘A-1號方可增加SIV感染恒河猴的胸腺輸出初始型CD4+T細(xì)胞[25]；張淼[26]等篩選出HIV/AIDS屬于肺脾氣虛證患者8個(gè)血清差異表達(dá)蛋白，發(fā)現(xiàn)鋅-α-2-糖蛋白和載脂蛋白B表達(dá)下調(diào),載脂蛋白A-Ⅱ表達(dá)上調(diào)；李亞果[27]等對HIV/AIDS肺脾氣虛患者研究發(fā)現(xiàn)，DARC、PTAFR上調(diào)，TIGIT、IRF7、BCL2、CCL3L1、C3AR1等基因下調(diào)。益氣健脾顆粒可影響TLR活化，提高機(jī)體抗感染免疫能力[28]；HIV/AIDS患者氣陰兩虛證的炎癥機(jī)制與CXCL1、GNAI3、PPBP、IL8、CXCR4、CCR2等9個(gè)差異表達(dá)基因有關(guān)[29]。

2 中西醫(yī)協(xié)同防治艾滋病研究

2.1 中藥聯(lián)合抗病毒研究

近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)扶正抗毒丸、太芪培元顆粒、小柴胡湯、益艾康膠囊、補(bǔ)氣培元方、扶正排毒方、扶正抑艾湯、復(fù)方芪術(shù)湯、唐草片等聯(lián)合抗病毒治療方案可提升患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力[30-39]。復(fù)方芪術(shù)湯聯(lián)合ART治療脾虛型患者觀察組總有效率高于對照組[40]；扶正抗毒丸聯(lián)合ART治療后觀察組CD4+、CD8+、CD4+CD45RA+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)提升[30]；艾速康口服液聯(lián)合一線抗病毒治療方案能減少藥物所致肝腎功能損害[41]；貞芪扶正膠囊治療可提升Th1和Th2水平，降低骨髓抑制發(fā)生率[42]。參靈扶正膠囊可提升CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量，并且在治療6個(gè)月后CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)性提升[43,44]。

2.2 中草藥與化藥相互作用研究

現(xiàn)代研究普遍認(rèn)為，中藥聯(lián)合抗病毒治療在減少化藥治療的副作用方面有優(yōu)勢，但不可忽視的是中草藥成分非常復(fù)雜，中藥對化藥有效性、安全性以及HIV耐藥性的影響機(jī)制尚不明確。中草藥的一些成分與化藥代謝途徑相似,一些化藥來源于中草藥的提取成分,因此中草藥與化學(xué)藥物之間具有潛在的相互作用[45]。中草藥蛋白質(zhì)酶抑制劑和非核苷類藥物的血藥濃度、CYP450酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)有一定的影響[46-47]。艾復(fù)康膠囊或艾可清顆粒聯(lián)合ART方案治療HIV/AIDS患者，雖在抗病毒、提高CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)方面無協(xié)同或拮抗作用[48]，但深入研究細(xì)胞分子層面的作用機(jī)制，明確中藥提取物或中藥復(fù)方與抗病毒化學(xué)藥物治療的協(xié)同或拮抗作用，對臨床用藥提高抗病毒療效，減少不良反應(yīng)，提高患者生命質(zhì)量有重要意義。

3 發(fā)展趨勢及展望

3.1 擴(kuò)大中醫(yī)藥治療艾滋病的規(guī)模

中醫(yī)藥防治艾滋病的覆蓋率仍有不足，需積極探索、多方合作，結(jié)合地區(qū)特色普及中醫(yī)藥知識，大力開展中醫(yī)抗艾知識宣教，擴(kuò)大中醫(yī)藥治療覆蓋率。并始終貫穿著學(xué)(立足高校、聯(lián)合醫(yī)院、培養(yǎng)人才)、研(引入技術(shù)、跟蹤前沿、創(chuàng)新學(xué)術(shù))、用(臨床應(yīng)用、艾防工作)聯(lián)合的指導(dǎo)方針，立足于推動基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合，最終形成多極化、多樣化的中醫(yī)藥防治艾滋病研究隊(duì)伍。同時(shí)需制定中長期發(fā)展戰(zhàn)略，成體系、有目標(biāo)地推進(jìn)中醫(yī)藥參與防治艾滋病工作，健全中醫(yī)藥參與艾滋病防治工作的機(jī)制[49]。中醫(yī)藥治療艾滋病30余年，面臨著新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，制定中西醫(yī)診療方案，發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢減輕不良反應(yīng)，從“治未病”思想開展耐藥研究、重視人體正氣，延長患者生存期仍任重道遠(yuǎn)[50]。

3.2 構(gòu)建艾滋病中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系研究

目前，已開展了中醫(yī)藥防治艾滋病多方面的研究，但艾滋病中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系尚未完善，臨床研究樣本量小，有必要擴(kuò)大樣本，多中心聯(lián)動深入開展艾滋病中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系研究，形成完善的艾滋病中醫(yī)病因病機(jī)、證候演變規(guī)律以及治則治法方藥。ART后免疫重建不全作為當(dāng)前艾滋病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)，亦是中醫(yī)藥防治艾滋病重要切入點(diǎn)。咸慶飛等從免疫重建的角度，認(rèn)為機(jī)體免疫平衡與陰陽平衡、正氣(衛(wèi)氣、元?dú)?、肺脾腎重要免疫器官有關(guān)[51]。針對ART后免疫重建不全，制定成熟、有效、可進(jìn)行臨床推廣的中醫(yī)藥診療方案成為目前中醫(yī)藥防治艾滋病的重要目標(biāo)。開展對ART治療后艾滋病患者相關(guān)疾病、合并病、不良反應(yīng)的基礎(chǔ)性研究，構(gòu)建具有特色的中醫(yī)診療體系，篩選有效方藥，制定中醫(yī)診療方案，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.3 尋找艾滋病中醫(yī)證型潛在生物標(biāo)志物

通過擴(kuò)大樣本量，從代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等方面研究艾滋病患者不同中醫(yī)證型存在的差異代謝物，尋找中藥制劑對差異蛋白以及潛在生物標(biāo)志物水平的影響，對探究中藥干預(yù)治療艾滋病患者在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制有重要的意義，為中醫(yī)證候治療提供科學(xué)依據(jù)。

3.4 中西醫(yī)結(jié)合協(xié)同治療方案的研究

中醫(yī)藥聯(lián)合抗病毒療法對不同中醫(yī)證型的患者治療研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥能有效改善艾滋病患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，提高不同中醫(yī)證型患者治療總有效率，提升患者免疫功能，促進(jìn)免疫重建。中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療有效改善患者臨床癥狀，針對前期研究中治療艾滋病不同病期療效較好的中藥進(jìn)行重點(diǎn)研究，探索制定中西醫(yī)協(xié)同治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案，從一方面輔助提升抗病毒治療的質(zhì)量，發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的特色，從另一方面緩解艾滋病患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延緩發(fā)病。

4 結(jié)語

今年世界艾滋病日全球主題為“終結(jié)不平等，終結(jié)艾滋病，終結(jié)大流行”，在全球抗擊艾滋病戰(zhàn)役的形勢下，我國AIDS發(fā)病率逐年降低，接受治療比例不斷增加，在AIDS防控上取得了一定的進(jìn)展，為實(shí)現(xiàn)“健康中國2030”的目標(biāo)，未來在艾滋病防控和治療研究上，仍需廣大醫(yī)護(hù)人員和科研工作者不懈努力，探索新方法、新途徑，制定新方案。中醫(yī)藥防治艾滋病的研究任重而道遠(yuǎn)，中醫(yī)藥治療具有廣譜性、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療艾滋病的優(yōu)勢，增加樣本量，擴(kuò)大治療規(guī)模，從多學(xué)科深入研究中醫(yī)藥防治艾滋病的作用機(jī)制，促進(jìn)中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化；同時(shí)，加強(qiáng)艾滋病診療能力和醫(yī)療隊(duì)伍的建設(shè)，探索規(guī)范化管理模式。