李林，李曉華

1滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科 河北 滄州 061001

2承德醫(yī)學(xué)院 河北 承德 067000

肛周濕疹（anal eczema，AE）是一種嚴重影響患者生活質(zhì)量的炎性或過敏性疾病，臨床表現(xiàn)為肛周劇烈的瘙癢、潮濕、炎性滲出及皮膚肥厚。肛周的隱私性和患者羞于啟齒的心理往往導(dǎo)致AE病情的延誤，在Kranke等[1]的調(diào)查研究中，相當(dāng)一部分就診的AE患者（51.6%）主訴病程超過12個月。部分AE患者還可能產(chǎn)生諸如焦慮、強迫癥等精神癥狀[2]。肛周獨特的位置、功能和解剖結(jié)構(gòu)使得AE較其他部位的濕疹治療難度更大，患者往往承受更多的疼痛和瘙癢。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻，就AE的診療研究進展綜述如下。

1 疾病類型及其發(fā)病機制

AE的疾病類型包括發(fā)生于肛周的刺激性接觸性皮炎（irritant contact dermatitis，ICD）、特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）和過敏性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）[3-4]。其中ICD由各種理化刺激破壞皮膚屏障引起，不涉及特異性免疫反應(yīng)。刺激物破壞皮膚屏障的機制包括直接毒害角質(zhì)形成細胞或引發(fā)脂質(zhì)流失這兩方面[5]。肛門直腸疾病及其手術(shù)是肛周ICD的常見病因，除此之外，過敏性疾病[6]、特應(yīng)性疾病[5]也易誘發(fā)肛周ICD。AD的發(fā)病機制以2型免疫失調(diào)和炎癥機制為核心[7-9]，同時涉及皮膚屏障功能障礙、皮膚微生物群異常和遺傳改變[10]，并且各機制之間往往相互關(guān)聯(lián)和促進。AD引發(fā)的皮膚屏障功能障礙會降低皮膚對刺激物或半抗原的炎癥閾值[11]，這可能使得AD進一步誘發(fā)ACD、ICD。ACD的發(fā)病機制尚未完全明確，大部分屬于Ⅳ型超敏反應(yīng)，亦有小部分屬于Ⅰ型超敏反應(yīng)。一般認為以Th1細胞及其細胞因子起促進作用，Th2細胞及其細胞因子起拮抗作用。變應(yīng)原的吸收致敏[12]和皮膚屏障功能的破壞是ACD的重要病因[5]。

2 臨床表現(xiàn)和診斷

AE的臨床診斷不難，但由于缺乏公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致區(qū)分疾病類型有一定的難度。不同疾病類型并存或慢性病程AE患者的臨床表現(xiàn)往往很不典型，需要仔細詢問病史，尤其是既往病史、過敏史和家族史，同時關(guān)注典型體征，結(jié)合過敏原篩查、免疫學(xué)檢查等手段方可進行診斷，必要時可進行病理活檢。

2.1 肛周ICD

ICD的急性期表現(xiàn)為局限于刺激物接觸區(qū)域的紅腫疼痛和瘙癢，一般疼痛、灼熱較瘙癢更為明顯[5]，去除刺激因素后癥狀會有明顯改善；慢性病程肛周ICD患者的肛周呈現(xiàn)苔蘚化、角化過度、皸裂或潰瘍等。應(yīng)仔細詢問患者刺激物接觸史和生活習(xí)慣（如頻繁清洗和擦拭肛周皮膚），是否有肛瘺、痔等肛門直腸疾病及其手術(shù)史。

2.2 肛周AD

AD以兒童患者多見，成年人中以女性患者多見，多發(fā)生于春冬季。肛周AD的臨床表現(xiàn)為肛周紅斑甚至延伸至陰囊根部或陰唇并伴有強烈的瘙癢，慢性病程患者可見肛周皮膚粗糙和苔蘚樣變。在一項研究中，疾病類型為AD的AE患者均出現(xiàn)了其他部位（如，頸、面、足）的皮損表現(xiàn)[2]，說明其他部位的播散性皮損是疾病類型為AD的AE診斷關(guān)鍵。同時該類型AE可能伴有一些AD的特征性體征，如皮膚干燥、毛發(fā)角化病、白色糠疹、掌紋征[13]。結(jié)合特應(yīng)性疾病史和家族史可以協(xié)助診斷。

2.3 肛周ACD

肛周ACD患者多有明顯的肛周過敏原接觸史。ACD患者臨床表現(xiàn)為紅斑和不同程度的瘙癢、水腫、滲出，并且一般瘙癢比灼痛感、刺痛感更明顯[5]。皮損邊界多局限于過敏原接觸區(qū)域，但進入慢性期后邊界可不明顯。過敏原可通過接觸轉(zhuǎn)移至肛周或從肛周轉(zhuǎn)移至其他部位引發(fā)過敏[14]，故應(yīng)仔細詢問過敏原接觸史，包括肛周以外的區(qū)域。斑貼試驗可以協(xié)助對于過敏原的篩查。

3 管理與治療

目前關(guān)于AE的臨床隨機對照研究和循證醫(yī)學(xué)報告較少，國內(nèi)治療AE的方案以中西醫(yī)結(jié)合治療為主。當(dāng)前國內(nèi)外指南中關(guān)于AE的治療多基于AD提出，故以下個別治療方案應(yīng)用于AE時可能缺乏針對性，還需要更深入的研究。

3.1 非藥物管理

3.1.1 肛周清潔 肛周清潔的原則為盡可能使肛周區(qū)域得到充分清潔又要避免過度衛(wèi)生。在一項系統(tǒng)評價中，對于健康足月嬰兒，使用濕巾或洗滌產(chǎn)品和清水進行肛周清潔的效果相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]，提示溫水坐浴可能是清潔肛周的一種方便、經(jīng)濟的方式。

3.1.2 保濕劑 保濕療法作為炎性皮膚病的標(biāo)準(zhǔn)輔助療法，可以改善皮膚屏障功能，減少患者對皮質(zhì)類固醇的治療需求，這在相關(guān)系統(tǒng)評價得到證明[16]。一項針對新生兒肛周紅斑的研究中，干預(yù)組（使用保濕劑）的經(jīng)表皮失水值較對照組（不使用保濕劑）降低（干預(yù)組19.4 g/m2/h，對照組25.8 g/m2/h），角質(zhì)層水合作用值明顯增加（干預(yù)組58.8 a.u，對照組46.5 a.u.）[17]。目前保濕劑用于AE的研究少見，或許與使用后肛周局部潮濕不適導(dǎo)致患者接受度低有關(guān)。保濕劑創(chuàng)造的肛周濕潤環(huán)境是否會增加肛周感染風(fēng)險尚未明確，一項針對保濕劑預(yù)防AD的有效性研究[18]指出保濕劑與皮膚感染風(fēng)險的小幅增加有關(guān)。因此保濕劑是否適用于AE尚需要進行更多研究。

3.1.3 健康教育 加強對患者的健康教育，提供合適的健康教育資料（如發(fā)放健康知識手冊、播放疾病相關(guān)知識視頻），糾正其負面情緒等。健康教育綜合干預(yù)對于患者自我管理、提升遠期效果有著積極意義[19-20]。

3.2 藥物治療

3.2.1 糖皮質(zhì)激素 外用糖皮質(zhì)激素目前仍是AE常用的治療方法。肛周皮膚角質(zhì)層薄弱，褶皺較多，外用藥物吸收較充分，故一般選用弱效、中效的糖皮質(zhì)激素（如，氫化可的松、曲安奈德等）每日1～2次外用治療AE[21]，增加給藥頻率通常不會提升療效，還會降低患者的依從性[21-22]。如果是強效糖皮質(zhì)激素則應(yīng)減少用量至每日1次[19]。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的劑型選擇，既往認為濕疹類疾病在急性滲出時可以使用含水量較高的乳霜和乳液；慢性病程患者可以使用保濕作用較好的軟膏[4,22]。但有證據(jù)表明乳霜、軟膏和乳液具有相似的有效性[23-24]，因此筆者認為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療AE不必拘泥于劑型差異。當(dāng)前部分臨床工作者對于糖皮質(zhì)激素的副作用十分忌憚，但其廉價、高效的優(yōu)勢卻是其他療法難以比擬的，把握好適應(yīng)證和用藥劑量、頻次則可在收獲療效的同時減少副作用。

3.2.2 抗生素 肛門屬多種細菌定植的區(qū)域，而屏障功能破壞的濕疹皮膚更易合并感染。AE合并念珠菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染時，莫匹羅星的效果尤為顯著。一項針對激素抵抗性AD的隨機對照試驗中[25]，治療組（糠酸莫米松聯(lián)合莫匹羅星）的細菌培養(yǎng)陽性率、特應(yīng)性皮炎評分（scoring atopic dermatitis，SCORAD）明顯優(yōu)于對照組（僅用糠酸莫米松）；另一項針對嬰兒肛周ICD繼發(fā)念珠菌感染的研究中，莫匹羅星軟膏組的念珠菌菌株平均根除時間、皮損平均修復(fù)時間均優(yōu)于制霉菌素乳膏組[26]。莫匹羅星抗菌無效時，可考慮使用瑞他莫林。瑞他莫林軟膏具有廣泛的抗厭氧菌感染活性，對β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、夫西地酸和莫匹羅星耐藥的分離株均有效[27-28]，但缺乏應(yīng)用于AE的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3.2.3 益生菌 基于抗生素帶來的耐藥性、擾亂共生微生物風(fēng)險，改善皮膚微生物群組的益生菌或許可以改變這一現(xiàn)狀。在一項薈萃分析中[29]，腸道益生菌對2歲以下嬰幼兒濕疹類疾病的預(yù)防和治療有著明顯效用；亦有動物實驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)益生菌可加速皮損的愈合[30]。目前益生菌主要應(yīng)用于肛周AD以拮抗金黃色葡萄球菌，是否可應(yīng)用于其他疾病類型的AE還處于研究的空白區(qū)域，筆者幾乎未檢索到相關(guān)報道。盡管如此，基于拮抗致病菌、調(diào)節(jié)腸道—皮膚軸、平衡Th1/Th2細胞等作用機制，其未來或許有望成為AE合并感染或抗生素耐藥的治療方法。

3.2.4 外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors，TCIs）TCIs主要用于治療中重度AD，可抑制T細胞激活和細胞因子釋放，如他克莫司軟膏和吡美莫司軟膏。TCIs的治療作用與糖皮質(zhì)激素接近，但可以避免糖皮質(zhì)激素引發(fā)的皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素沉著等副作用。Schauber等[31]使用0.1%他克莫司治療AE同時對內(nèi)痔進行硬化劑治療，總體上安全、有效并有良好耐受性。值得注意的是，該研究中所有患者均無AD病史。除此之外，近年國內(nèi)外亦進行了其他應(yīng)用他克莫司治療AE的臨床研究[32-33]，也有較好的療效，但均未對受試者有無AD病史進行描述。Luger等[34]的研究結(jié)果提示基于免疫細胞靶點的特異性和作用機制，TCIs應(yīng)用于AE可能會有良好的療效（即便不是AD這一類型），或許有可能取代糖皮質(zhì)激素。前述幾項研究提示應(yīng)用TCIs治療AE的適應(yīng)證可能不僅局限于疾病類型為AD的AE。

3.2.5 抗組胺藥 抗組胺藥用于抗過敏治療或作為“附加療法”減少濕疹類疾病瘙癢癥狀[35]。有薈萃分析證明抗組胺藥對于改善濕疹瘙癢尚缺乏強有力的證據(jù)[36]，目前尚無單獨應(yīng)用于AE的循證醫(yī)學(xué)報告。鎮(zhèn)靜作用是抗組胺藥的常見不良反應(yīng)，但這也可能是減少搔抓、緩解瘙癢的原因之一[37]?，F(xiàn)已明確AD的瘙癢感與IL-31及其受體十分密切[7]，ACD瘙癢感則與組胺及其受體相關(guān)[38]，可見AE瘙癢感的由來可能根據(jù)疾病類型不同而不同。綜合來看單獨應(yīng)用抗組胺藥用于減輕AE癥狀的有效性尚不能做出定論，未來或許應(yīng)根據(jù)疾病類型權(quán)衡抗組胺藥的應(yīng)用與否。

3.3 中醫(yī)藥療法

盡管大部分文獻認為中醫(yī)藥療法證據(jù)不足，但其不依賴于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病理生理基礎(chǔ)，對于AE的辨證治療有著獨特的理論和方法。

3.3.1 中藥方劑 有研究應(yīng)用當(dāng)歸飲子方聯(lián)合白芍總苷膠囊治療血虛風(fēng)燥型濕疹，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用當(dāng)歸飲子方聯(lián)合白芍總苷膠囊治療組的癥狀評分、IL-31、P物質(zhì)、CD8+T細胞水平顯著低于僅用白芍總苷膠囊組[39]。IL-31、P物質(zhì)均為引發(fā)瘙癢的細胞因子，瘙癢癥狀的改善或許與其水平下降有關(guān)。另一項研究中應(yīng)用他克莫司軟膏+3%硼酸洗劑聯(lián)合當(dāng)歸飲子方治療的AE患者IL-2、IgE水平均明顯下降，而IL-4水平則顯著升高[32]。IL-4是誘導(dǎo)Th2細胞極化、拮抗Th1細胞增殖的重要細胞因子，對改善接觸性過敏有重要意義[40]，而IL-2是Th1細胞增殖刺激因素，也主要由Th1細胞分泌，其下降可能與Th1受到拮抗有關(guān)?？梢姰?dāng)歸飲子方可能有調(diào)節(jié)細胞因子、穩(wěn)定Th1/Th2細胞平衡的作用。除了內(nèi)服，中藥外用也是中醫(yī)治療AE的特色療法之一。如一項研究中，治療組同時內(nèi)服、坐浴清濕驅(qū)毒湯聯(lián)合左西替利嗪后IL-4、IgE水平明顯下降[41]；另一項研究中治療組應(yīng)用自血穴位注射聯(lián)合蛇床子湯坐浴治療慢性AE，其癥狀評分、皮損面積明顯優(yōu)于治療前和對照組（高錳酸鉀溶液坐浴+外涂丁酸氫化可的松乳膏）[42]。中藥坐浴治療AE的機制尚不明確，或許與調(diào)節(jié)IL-17、TNF、Toll樣受體等信號通路有關(guān)[43]。

3.3.2 針灸埋線 一項治療脾虛濕熱型AE的研究中，觀察組（腸風(fēng)穴雷火灸聯(lián)合亞甲藍混合液肛周封閉）治療后的IL-5、IL-10、TNF-α水平明顯低于對照組（外涂丁酸氫化可的松乳膏聯(lián)合亞甲藍混合液肛周封閉），但IL-2水平卻明顯上升[44]，這與前文提及研究的免疫因子變化不同，其機制有待闡明。根據(jù)一項針對ACD的動物實驗，經(jīng)絡(luò)針灸組于小鼠膈俞、脾俞、足三里行針刺手法，結(jié)果顯示該組小鼠血清中IL-2、IL-4、IL-7、TNF-α水平顯著低于模型組和非經(jīng)絡(luò)針刺組[45]，提示針灸治療可能有調(diào)節(jié)細胞因子的作用。

近年國內(nèi)三項研究[46-48]中，治療組均采用肛周局部圍刺埋線結(jié)合足三里、曲池、腎俞、三陰交常規(guī)埋線治療AE，其治愈率分別達到100%、96.25%、97.5%，且其中兩項研究[46-47]治療組的有效率明顯優(yōu)于對照組（曲安奈德混懸液封閉）；該三項研究治療組復(fù)發(fā)率分別為7.5%、3.75%、6.25%。埋線療法的作用機制或許與羊腸線激活非特異性免疫有關(guān)。不良反應(yīng)可見局部腫脹、疼痛、瘙癢、線體溢出、皮下出血等[49]。肛周應(yīng)用埋線療法的研究很少，可能與肛周皮膚敏感導(dǎo)致患者接受度較低有關(guān)。目前相關(guān)臨床研究多缺乏對遠期療效、不良反應(yīng)的報道，其用于AE的安全性和有效性尚有待研究。

一項Meta分析提示大部分應(yīng)用中藥治療AE的研究質(zhì)量較低，方法學(xué)質(zhì)量有待提高[50]；而在另一項Meta分析中，中藥熏洗及坐浴相較于西醫(yī)常規(guī)療法，在降低慢性濕疹患者的復(fù)發(fā)率及改善瘙癢、皮損、滲液等臨床癥狀方面有明顯優(yōu)勢[51]，這在一項針對苦參湯坐浴治療AE的Meta分析中也得到了佐證[52]。綜合來看中醫(yī)藥治療AE在某些方面有明顯優(yōu)勢，整體療效仍需要更多大樣本的高質(zhì)量臨床研究加以驗證。

3.4 其他療法

3.4.1 物理療法 物理療法如光療、微波療法，一般聯(lián)合其他方案使用。光療的作用機制可能包括誘導(dǎo)肥大細胞凋亡、膠原降解和降低樹突狀細胞活性以產(chǎn)生免疫抑制[53]。微波療法的機制可能包括改善局部血液循環(huán)和消炎鎮(zhèn)痛[54]。近些年的研究如紅藍光聯(lián)合布地奈德[55]、紅光聯(lián)合膚痔清[56]等方案均有較好療效且均未報告嚴重不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用短期物理療法不良反應(yīng)十分少見，包括局部紅腫、灼燒感等，治療停止后短期可自行消失。

3.4.2 封閉療法 一般選擇亞甲藍混合麻醉藥物（如，利多卡因或羅哌卡因）進行肛周注射。亞甲藍的止癢機制尚不明確，一般認為其與神經(jīng)末梢組織有較強的親和力，并對感覺神經(jīng)末梢產(chǎn)生可逆性損害。除了以上藥物，還有研究注射其他藥劑取得了一定療效，如苦參注射液[57]、參柏合劑[58]、薄芝糖肽注射液[59]等。由于難以從根本解除病因，單獨應(yīng)用該法有著一定的復(fù)發(fā)率。近年國內(nèi)只有兩項研究報道了可能是封閉療法引發(fā)的不良反應(yīng)，分別是燒灼樣疼痛[60]和皮下血腫[61]。封閉療法具有起效快、止癢效果明顯的優(yōu)勢，但復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)導(dǎo)致其難以廣泛使用。

3.4.3 手術(shù)治療 目前針對AE的術(shù)式主要為皮下神經(jīng)游離術(shù)。有兩項研究[62-63]均在皮下神經(jīng)游離的基礎(chǔ)上合并皮下掛線以進一步延長離斷皮下神經(jīng)的時間，收獲一定的療效，半年后復(fù)發(fā)率分別為11.1%和7.5%。皮下神經(jīng)游離可有效阻斷神經(jīng)末梢感受器傳導(dǎo)，但創(chuàng)面愈合后又將面臨著復(fù)發(fā)的風(fēng)險。近年來手術(shù)治療的研究較少，可能與手術(shù)費用較高導(dǎo)致患者接受度低有關(guān)，其遠期療效和安全性有待研究。

4 小結(jié)

盡管本文針對AE不同疾病類型的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)進行了論述，但由于本文所納入的大部分臨床研究并未針對特定疾病類型進行，各研究之間納入標(biāo)準(zhǔn)亦有較大異質(zhì)性，故未能進行薈萃分析，亦未針對不同的分型進行治療方案的論述。缺少針對性方案仍是臨床治療AE亟待解決的問題，也是AE病情反復(fù)的重要原因。基于此現(xiàn)狀，當(dāng)前AE的治療仍然應(yīng)以治療原發(fā)病、去除誘因為基礎(chǔ)，采取多元化、中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案。筆者以為，如何區(qū)別于其他部位的濕疹類疾病，進行各個疾病類型的針對性治療是AE未來研究的方向。同時探索發(fā)病機制是針對性治療的基礎(chǔ)，未來臨床研究也應(yīng)重視完善方法學(xué)，以提供高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。