程雪健, 鄭 麗, 曹立冬, 張宏軍,吳進(jìn)龍, 徐 博, 黃啟良*,, 黃修柱*,

(1. 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 植物保護(hù)研究所，北京 100193；2. 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部 農(nóng)藥檢定所，北京 100025 ；3. 河南省好年景藥肥緩控釋工程技術(shù)研究中心，鄭州 450000)

隨著人類環(huán)境保護(hù)意識的增強(qiáng)，水性、粒狀、緩釋、多功能、省力化及環(huán)境友好成為國內(nèi)外農(nóng)藥制劑的發(fā)展方向[1]。但是，由于水乳劑、懸浮劑和水分散粒劑等需要對水噴霧，而在莖葉噴霧時會因蒸發(fā)飄移、彈跳碎裂、過度鋪展導(dǎo)致脫靶流失等造成大量損失[2-4]，從而制約了農(nóng)藥有效利用率的提高[5]。

近年來，隨著功能材料、緩釋技術(shù)以及加工工藝的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)農(nóng)藥制劑——顆粒劑煥發(fā)出新的生機(jī)。據(jù)中國農(nóng)藥信息網(wǎng) (http://www.chinapesticide.org.cn/)統(tǒng)計，農(nóng)藥登記顆粒劑產(chǎn)品已占全部制劑產(chǎn)品的2.1%，位列第10 位。顆粒劑是具有一定粒徑范圍、可自由流動、含有效成分的粒狀制劑[6]，一般由農(nóng)藥原藥和載體經(jīng)過一定的加工工藝制備而成，主要用于防治種傳、土傳以及苗期的病蟲害。顆粒劑研發(fā)的初衷是為了解決粉劑在使用過程中產(chǎn)生的粉塵飄移問題，最早于1955 年由美國研發(fā)并投入使用，后來則重在實(shí)現(xiàn)高毒農(nóng)藥的制劑低毒化[7]，先后解決了對硫磷、甲拌磷、克百威等高毒農(nóng)藥粉劑、乳油、可濕性粉劑等使用毒性問題，并在20 世紀(jì)60 年代后成為使用多、噸位大、應(yīng)用廣的重要劑型[8]。20 世紀(jì)80 年代，隨著擬除蟲菊酯等高效農(nóng)藥品種的出現(xiàn)，顆粒劑逐漸被更加環(huán)保和有效成分含量更高的水乳劑、懸浮劑和水分散粒劑所替代，顆粒劑農(nóng)藥制劑低毒化的功能定位基礎(chǔ)已大幅弱化。盡管同期國外農(nóng)化公司為了提高高毒農(nóng)藥顆粒劑的有效含量，率先將克百威制成用淀粉、尿素甲醛包裹成微囊的控釋制劑，中國也成功研發(fā)甲基對硫磷和辛硫磷微囊制劑，但產(chǎn)量相對較低。21 世紀(jì)以來，隨著功能材料、緩釋技術(shù)以及加工工藝與裝備的不斷發(fā)展，用戶需求逐漸成為農(nóng)藥制劑主動設(shè)計的導(dǎo)向，基于防治場景的省力化、精簡化、功能型顆粒劑不斷涌現(xiàn)。除以制劑低毒化為加工目的的常規(guī)顆粒劑外，以控制釋放為目標(biāo)和結(jié)合農(nóng)藝模式的省力化藥肥緩釋顆粒劑產(chǎn)品迅速增加。通過將農(nóng)藥分子與聚合物材料以物理或化學(xué)方式結(jié)合，制備具有緩釋功能的顆粒劑是當(dāng)今提高農(nóng)藥利用率的重要途徑。緩釋顆粒劑可以使活性成分以緩慢或可控速率釋放到環(huán)境中，因此持效期更長[9-10]，在生產(chǎn)上可避免頻繁重復(fù)施藥，是經(jīng)濟(jì)安全省力的施藥方式[11]。與常規(guī)噴霧制劑相比，緩釋顆粒劑不用稀釋直接施用，可以結(jié)合農(nóng)藝操作，實(shí)現(xiàn)“藥種同播”等機(jī)械自動化作業(yè)；尤其是對于可根部吸收并向頂傳輸?shù)膬?nèi)吸性農(nóng)藥，加工成緩釋顆粒劑根部使用，可以避免傳統(tǒng)制劑對水莖葉噴施帶來的霧滴飄移脫靶損失問題，進(jìn)而可降低環(huán)境風(fēng)險[12-15]。

顆粒劑的傳統(tǒng)造粒工藝有包衣法、擠出成型造粒法、吸附造粒法和流化床造粒法等方法。近年來，隨著新型高分子材料在農(nóng)藥緩釋領(lǐng)域應(yīng)用研究的不斷深入，緩釋顆粒劑出現(xiàn)了新的制備工藝，通過物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)可以制備具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的凝膠顆粒。在中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部提出農(nóng)藥零增長行動方案的背景下，發(fā)展緩釋顆粒劑是當(dāng)前提高農(nóng)藥利用率的一個重要且有前景的方向，而載體材料的類型和性質(zhì)是影響緩釋顆粒劑性能的重要因素，本文按制備工藝的不同綜述了擠壓型顆粒劑、包衣型顆粒劑、吸附型顆粒劑、熔融型顆粒劑和凝膠型顆粒劑的制備原理、載體材料及應(yīng)用進(jìn)展，闡述了不同類型顆粒劑載體材料的選擇原理，并展望了緩釋顆粒劑的發(fā)展前景，以期其在現(xiàn)代可持續(xù)農(nóng)業(yè)中發(fā)揮更大作用。

1 緩釋顆粒劑制備原理及載體材料類型

1.1 擠壓型顆粒劑

擠壓型顆粒劑的造粒方式有干式造粒和濕式造粒。干式造粒是利用物料中的結(jié)晶水直接將粉料制成顆粒；濕式造粒是將混合好的粉末原料進(jìn)行加水捏合等前處理，再由擠出機(jī)通過篩網(wǎng)或孔板等將物料擠出成型[16]。目前，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥工業(yè)的擠出成型造粒法一般多屬濕式造粒。影響擠壓造粒的因素有原粉的粒度和粒度分布、擠壓造粒助劑、濕度、作業(yè)溫度等，其中粒度和粒度分布以及造粒助劑對擠壓造粒的影響最為顯著[17]。目前用于擠壓型顆粒劑的新型載體材料有小麥面筋和聚羥基脂肪酸酯等。

1.2 包衣型顆粒劑

傳統(tǒng)的包衣型顆粒劑是以砂?；虻V渣為載體，通過造粒塔噴霧法、流化床涂布法、圓盤包覆法或浸潤離心法將農(nóng)藥原藥黏附于載體表面制備而成，緩釋效果往往較差[16]。利用新型材料在制備好的芯粒外層包覆一層疏水性薄膜，可制備具有緩釋功能的包衣型顆粒劑。用于包衣的材料需要具有成膜性好、疏水性強(qiáng)、易降解等特點(diǎn)，包衣后可增強(qiáng)顆粒劑的緩釋功能，提高藥物穩(wěn)定性，掩蔽刺激性氣味。目前常用于顆粒劑包衣的材料有乙基纖維素、樹脂和氨基硅油等。

1.3 吸附型顆粒劑

吸附型顆粒劑通常是直接將原藥吸附在具有吸附性能的載體上，然后再經(jīng)過造粒工藝制備而成，目前常用的吸附性載體有浮石、硅藻土、凹凸棒土和膨潤土等[17]。因膨潤土資源豐富、廉價易得、環(huán)境相容性好，對不同結(jié)構(gòu)和性質(zhì)農(nóng)藥的吸附和解吸附能力可調(diào)，近年來被廣泛用于農(nóng)藥緩釋領(lǐng)域[18-22]。

1.4 熔融型顆粒劑

將農(nóng)藥原藥和載體材料混合均勻后，使用略高于農(nóng)藥熔點(diǎn)的溫度加熱使其處于熔融態(tài)，然后將熔融態(tài)物料分散成液滴，冷凝使之凝固成粒，可制備熔融型顆粒劑[16]。熔融法制備顆粒劑的溫度通常較高，因此受熱易分解的原藥不適用。目前用于制備熔融型顆粒劑的載體材料有木質(zhì)素和聚乳酸等。

1.5 凝膠型顆粒劑

在物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)作用下，含有親水基團(tuán)的大分子可通過共價鍵、氫鍵、范德華力等作用形成具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的凝膠顆粒[23]，將農(nóng)藥分子封裝到三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中可以提高農(nóng)藥有效成分的穩(wěn)定性，減少因農(nóng)藥揮發(fā)和飄移帶來的損失和環(huán)境污染，且可以降低對作物和魚類的毒性[24]。凝膠型顆粒劑的優(yōu)越性在于它可通過調(diào)節(jié)載體材料與農(nóng)藥的質(zhì)量比、交聯(lián)程度、顆粒大小等來調(diào)控農(nóng)藥釋放[25]，且制備工藝簡單，是優(yōu)良且有前景的緩釋體系。羧甲基纖維素、海藻酸鹽、羧甲基殼聚糖等含有大量羧基，可以與金屬離子交聯(lián)形成凝膠顆粒，交聯(lián)劑含有的金屬離子往往也是農(nóng)作物生長所需的營養(yǎng)元素[26]。農(nóng)藥分子均勻分散在具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的凝膠基質(zhì)中，并在特定的條件或較長周期內(nèi)以可控、穩(wěn)定的方式輸送農(nóng)藥，為作物病蟲害防控提供保障[24]。

2 緩釋顆粒劑載體材料應(yīng)用性能

2.1 擠壓型顆粒劑

2.1.1 小麥面筋 小麥面筋是淀粉工業(yè)的副產(chǎn)品，可生物降解[27]，其一級結(jié)構(gòu)中存在的二硫鍵可以作為紫外吸收基團(tuán)[28]，保護(hù)農(nóng)藥免受光降解。此外，小麥面筋降解后還可以為植物生長提供氮源肥料[29]。因此是緩釋顆粒劑的理想型載體。Chevillard 等以小麥面筋為載體，采用擠壓造粒法制備了乙氧呋草黃緩釋顆粒劑，發(fā)現(xiàn)在小麥面筋基礎(chǔ)配方中加入吸附劑蒙脫石或有機(jī)改性蒙脫石，均可降低原藥的釋放速率[30]。生物測定試驗(yàn)結(jié)果表明，與市售制劑相比，以小麥面筋為載體制備的除草顆粒劑對豆瓣菜Lepidium sativumL.具有更強(qiáng)的除草活性[31]。

2.1.2 聚羥基脂肪酸 在生物可降解材料中，由微生物合成的天然高分子材料聚羥基脂肪酸酯近年來受到巨大關(guān)注。聚羥基脂肪酸酯(PHAs)是一類高分子聚合物的統(tǒng)稱，目前實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的主要有聚3-羥基丁酸酯 (PHB)、聚(3-羥基丁酸酯-co-3-羥基戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羥基丁酸酯-co-4-羥基丁酸酯) (P(3HB/4HB))和聚(3-羥基丁酸酯-co-3-羥基己酸酯)(PHBHHx)[32]。這些聚合物在環(huán)境中不容易被迅速水解，而是通過微生物降解，在環(huán)境中降解周期一般為幾個月到幾年[33]，因此，以它們?yōu)檩d體制備的顆粒劑在土壤中有較長的持效期。

Vo?nova 等[34]首次以聚羥基脂肪酸為載體材料，采用冷壓縮技術(shù)制備了直徑為3 mm 的林丹片劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著聚合物被土壤微生物區(qū)系降解，農(nóng)藥從壓實(shí)的聚合物顆粒中緩慢釋放到土壤中，釋放速率隨農(nóng)藥含量降低而減慢，可通過改變聚合物-農(nóng)藥配比來調(diào)節(jié)農(nóng)藥的釋放速率。Prudnikova等[35]以聚(3-羥基丁酸酯-co-3-羥基戊酸酯)為載體制備了高效氟吡甲禾靈顆粒劑和薄膜，并進(jìn)行了生物活性測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：載體的幾何形狀和裝載到載體中的農(nóng)藥比例會影響原藥的釋放速率；所制備的顆粒劑和薄膜均可以有效抑制匍匐剪股穎Agrostis stoloniferaL.的生長。

Volova 等[36]以聚-3-羥基丁酸酯為載體制備了嗪草酮薄膜、顆粒、片劑和微粒，并研究了以上4 種具有不同幾何形狀緩釋體系的釋放機(jī)理。結(jié)果表明：顆粒和微粒的擴(kuò)散指數(shù)為0.4，說明兩者的釋放機(jī)理符合菲克定律(Fick's law)；而片劑和薄膜的擴(kuò)散指數(shù)分別為0.51 和0.55，釋放機(jī)理不符合菲克定律。因此，通過調(diào)整載藥體系的幾何形狀，可以調(diào)控原藥的釋放速率。為進(jìn)一步探究以聚-3-羥基丁酸酯為載體構(gòu)建的載藥體系的生物活性，該團(tuán)隊又制備了戊唑醇薄膜 (圖1a) 、片劑(圖1b) 和顆粒 (圖1c) ，與市售制劑相比，在施藥后14～28 d，3 類載藥體系對土壤微生物系統(tǒng)中的串珠鐮刀菌Fusarium moniliforme有明顯的抑制作用，且藥效可以持續(xù)56 d，并對土壤原生菌群無不良影響[37]；以可降解的聚3-羥基丁酸酯為載體制備的薄膜和微粒在后期能更有效地抑制土壤中鐮刀菌的生長，抑制小麥根腐病的發(fā)生[38]。

圖1 以聚3-羥基丁酸酯(PHB)為載體制備的戊唑醇薄膜(a)、片劑(b)和顆粒(c)[37]Fig. 1 Photographs of the PHB/tebuconazole films (a),pellets (b) and granules (c)[37]

使用復(fù)合材料作為負(fù)載農(nóng)藥的載體是一個有前途的研究方向。一方面，可以有效降低生產(chǎn)成本；另一方面，可以增強(qiáng)緩釋性能。Volova 等[39]以聚-3-羥基丁酸酯和天然材料 (黏土、樺木屑以及泥炭) 為載體材料分別制備了嘧菌酯、氟環(huán)唑和戊唑醇緩釋顆粒劑和片劑 (圖2) ，生物測定試驗(yàn)表明，制備的緩釋顆粒劑對輪枝鐮孢菌Fusarium verticillioides具有顯著的抑制作用。Kiselev 等[40]以聚-3-羥基丁酸酯和天然材料 (黏土、樺木屑以及泥炭) 為載體材料分別制備了嗪草酮、苯磺隆和精噁唑禾草靈緩釋顆粒劑和片劑。土壤生物降解研究表明：降解過程主要受制劑形狀影響；盆栽試驗(yàn)結(jié)果表明，制備的顆粒劑和片劑對小麥和大麥盆栽中雜草的防效接近100%[41]；田間試驗(yàn)結(jié)果表明，嗪草酮和苯磺隆顆粒劑均可有效抑制番茄和甜菜田中的各類雜草[42]。

圖2 PHB 分別與黏土、木粉、泥炭混合擠壓制備的緩釋顆粒劑(上)和片劑(下)[39]Fig. 2 PHB was mixed with clay, wood flour and peat to prepare controlled-release granules (Up) and pellets (Down)[39]

2.2 包衣型顆粒劑

2.2.1 乙基纖維素 通過乙氧基取代纖維素鏈中的部分羥基可制備乙基纖維素。乙基纖維素具有良好的成膜性和穩(wěn)定性，是農(nóng)藥緩釋顆粒劑包衣中應(yīng)用最廣泛的材料之一。Fernández-Pérez 等[43]以木質(zhì)素和聚乙二醇為載體材料，采用熔融法制備了滅蠅胺芯粒，隨后用乙基纖維素和癸二酸二丁酯對制備的芯粒進(jìn)行包衣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在芯粒表面包衣乙基纖維素可降低原藥釋放速率，且涂有乙基纖維素和癸二酸二丁酯的滅蠅胺緩釋顆粒在水中的釋放速率最慢；同時，包衣膜的厚度和滲透性會影響滅蠅胺的釋放。為進(jìn)一步明確包衣膜厚度與原藥釋放速率的關(guān)系，該團(tuán)隊又采用上述加工工藝分別制備了不同粒徑和不同包衣膜厚度的殺草敏顆粒劑[44]和嗪草酮顆粒劑[45]，發(fā)現(xiàn)原藥釋放速率隨顆粒粒徑的增大和包衣膜厚度的增加而減慢，且添加增塑劑癸二酸二丁酯可有效降低原藥釋放速率。因此，可通過調(diào)整顆粒粒徑大小和包衣膜厚度來調(diào)控原藥釋放速率。

采用乙基纖維素對農(nóng)藥顆粒劑進(jìn)行包衣不僅可以賦予農(nóng)藥緩釋性能，而且可以降低高水溶性原藥在土壤中的淋溶性。Flores-Céspedes 等[46]以木質(zhì)素和聚乙二醇為載體材料，采用熔融法制備了嗪草酮和氯草敏緩釋顆粒劑，隨后用乙基纖維素和癸二酸二丁酯對制備的顆粒劑進(jìn)行包衣，并研究了其在不同質(zhì)地土壤中的淋溶性。結(jié)果表明，與商業(yè)產(chǎn)品相比，使用乙基纖維素和癸二酸二丁酯對顆粒劑進(jìn)行包衣，可以有效降低農(nóng)藥在土壤中的淋溶性。

2.2.2 樹脂 樹脂是指用作塑料基材的聚合物或預(yù)聚物，因具有良好的成膜性而被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥[47-48]、農(nóng)業(yè)[49]等領(lǐng)域。按加工特點(diǎn)不同可將其分為熱固性樹脂和熱塑性樹脂。常用于農(nóng)藥顆粒劑包衣的樹脂有熱固性環(huán)氧樹脂、熱塑性聚酰胺樹脂和聚乙烯等。

Xu 等[50]以膨潤土為載體采用盤式造粒法制備了吡蚜酮芯粒，并用環(huán)氧樹脂和聚酰胺樹脂對制備的芯粒進(jìn)行包衣制備了包衣型顆粒劑。結(jié)果表明：1% 吡蚜酮包衣型緩釋顆粒劑在施用后48 d對稻飛虱的防效仍維持在61.96%～78.87%；在稻田按推薦用量和1.5 倍推薦用量施用1%吡蚜酮緩釋顆粒劑后，糙米中吡蚜酮的最終殘留量均低于中國和日本規(guī)定的最大殘留限量。Kimoto 等[51]以黏土為填料，以膨潤土為粘結(jié)劑，采用擠壓造粒法制備了吡蟲啉芯粒，然后以低密度聚乙烯和無機(jī)填料滑石粉作為薄膜材料對顆粒劑進(jìn)行包衣，制備了吡蟲啉包衣型顆粒劑。水中釋放試驗(yàn)結(jié)果表明，制備的包衣顆粒劑具有延遲釋放功能，延遲釋放時間可通過調(diào)整聚乙烯和滑石粉的比例以及聚乙烯和膨潤土的用量來控制。

2.2.3 氨基硅油 氨基硅油作為疏水性材料包衣在顆粒劑表面可以提高顆粒劑在水中的穩(wěn)定性。Chen 等[52]以生物炭、凹凸棒土、草甘膦、偶氮苯混合物為芯粒，以氨基硅油為包衣材料制備了具有光響應(yīng)性能的草甘膦控釋顆粒劑 (圖3a) 。在紫外光和可見光共同存在的條件下，偶氮分子會發(fā)生反式-順式和順式-反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，連續(xù)的順反異構(gòu)轉(zhuǎn)化可促進(jìn)草甘膦通過納米孔道釋放出來。盆栽試驗(yàn)表明，該顆粒劑具有良好的光響應(yīng)控制釋放性能。Chi 等[53]以凹凸棒土、碳酸氫銨和草甘膦混合物為芯粒，以氨基硅油和聚乙烯醇為包衣材料制備了具有溫度響應(yīng)性能的草甘膦控釋顆粒劑 (圖3b) 。凹凸棒土是草甘膦的吸附劑，碳酸氫銨作為發(fā)泡劑可以分解產(chǎn)生二氧化碳和氨氣氣泡，從而在氨基硅油和聚乙烯醇的殼表面制造出微納米孔道。這些微納米孔道的數(shù)量和聚乙烯醇的溶解度都受到溫度的影響，因此可通過調(diào)整溫度調(diào)控草甘膦的釋放。

圖3 氨基硅油包衣型顆粒劑制備及釋放原理[52-53]Fig. 3 Preparation and release principle of amino-silicone oil coated granules[52-53]

2.3 吸附型顆粒劑

膨潤土是以蒙脫石為主要礦物成分的非純凈物，常含有少量的長石、石英、貝來石、方解石等。膨潤土結(jié)構(gòu)片層之間存在一個幾何空間，即層間域(interlayer)。膨潤土的吸附性能是其在農(nóng)藥緩釋領(lǐng)域應(yīng)用的基礎(chǔ)，天然膨潤土的層間域存在大量金屬陽離子和親水基團(tuán)[54]，具有較強(qiáng)的親水性，難以吸附疏水性農(nóng)藥分子。通過適當(dāng)?shù)臒o機(jī)物或有機(jī)物改性，把其他離子或化合物引入膨潤土層間域，可以改變層間域電荷、層間域距、介質(zhì)環(huán)境，使其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生相應(yīng)的變化，從而獲得巨大的層間域空間和特殊的吸附性能[55-56]。目前對天然膨潤土進(jìn)行改性的方法有酸改性、焙燒活化改性、無機(jī)改性和有機(jī)改性，其中最常用的為利用不同碳鏈長度的單烷鏈季銨鹽陽離子對膨潤土進(jìn)行有機(jī)改性[57]。經(jīng)有機(jī)改性后的膨潤土層間疏水性增加，對有機(jī)物的吸附能力增強(qiáng)，載藥率高，是制備農(nóng)藥緩釋顆粒劑的理想載體。

馬林團(tuán)隊以十六烷基三甲基氯化銨(HTMAC)為改性劑制備了有機(jī)膨潤土，并以其為載體分別制備了丙草胺和辛硫磷顆粒劑，發(fā)現(xiàn)改性后的膨潤土可以極大地延緩原藥的釋放速率，50%的丙草胺從HTMAC-膨潤土中的釋放時間(t50)為原藥的16～23 倍[57]，50%的辛硫磷從HTMAC-膨潤土中的釋放時間為對照顆粒劑的3.4～10.4 倍[58]。此外，通過改變改性劑碳鏈長度可調(diào)控農(nóng)藥的釋放行為。Huang 等[18]以不同碳鏈長度的改性劑對膨潤土進(jìn)行改性后負(fù)載辛硫磷，發(fā)現(xiàn)辛硫磷的釋放速率隨季銨鹽改性劑碳鏈長度的增加而加快；李花[59]則發(fā)現(xiàn)，甲草胺和乙草胺的釋放速率隨季銨鹽改性劑碳鏈長度增加而減慢。

2.4 熔融型顆粒劑

2.4.1 木質(zhì)素 木質(zhì)素是一種天然的可生物降解聚合物，由于具有紫外吸收、抗氧化等保護(hù)性能，且在環(huán)境中易于降解而被廣泛用于農(nóng)藥緩釋領(lǐng)域。Zhao 等[60]利用不同的有機(jī)溶劑體系，使用連續(xù)溶劑萃取和混合溶劑沉淀法對木質(zhì)素進(jìn)行分離，得到3 種分子質(zhì)量和水溶性不同的木質(zhì)素，并分別以3 種木質(zhì)素和未經(jīng)分離的木質(zhì)素為載體，采用熔融法制備了除草定顆粒劑。結(jié)果表明，水溶性強(qiáng)的低分子質(zhì)量木質(zhì)素會影響原藥的釋放速率和釋放機(jī)理。以低分子質(zhì)量木質(zhì)素制備的顆粒劑在釋放過程中結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著變化，并呈現(xiàn)出一種獨(dú)特的釋放模式，即先快速釋放后零級釋放。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊又以不同種類的木質(zhì)素為載體，采用熔融法制備了伏草隆顆粒劑，發(fā)現(xiàn)與商業(yè)配方相比，以木質(zhì)素為載體制備的伏草隆顆粒劑原藥釋放速率顯著降低，t50值為2.37～11.2 d，且水溶性強(qiáng)的低分子質(zhì)量木質(zhì)素的含量越低，伏草隆釋放速率越慢[61]。

然而，以上方法雖然可以實(shí)現(xiàn)原藥的控制釋放，但是木質(zhì)素分離過程復(fù)雜，原藥釋放速率不易調(diào)控，難以運(yùn)用到實(shí)際生產(chǎn)當(dāng)中。Garrido-Herrera等[62]以木質(zhì)素為載體，采用熔融法制備了異丙隆、吡蟲啉和滅蠅胺顆粒劑。在水中的釋放動力學(xué)試驗(yàn)表明，緩釋顆粒劑可以降低異丙隆、吡蟲啉和滅蠅胺的釋放速率。通過選擇顆粒劑粒徑大小可以調(diào)控各配方的原藥釋放速率。為進(jìn)一步探究顆粒劑粒徑和釋放速率的關(guān)系，該團(tuán)隊又以木質(zhì)素為載體，采用熔融法制備了粒徑不同的氯草敏和嗪草酮緩釋顆粒劑[63]。結(jié)果表明，t50值與顆粒粒徑大小呈線性相關(guān)。與商業(yè)化產(chǎn)品相比，制備的緩釋顆?？梢越档吐炔菝艉袜翰萃尼尫潘俾剩⑶铱梢越档统輨┰阝}質(zhì)土壤中的淋溶。

2.4.2 聚乳酸 聚乳酸是以玉米、小麥、土豆及甜菜等天然植物的根、莖、葉等有機(jī)廢棄物為原料，經(jīng)發(fā)酵聚合而成的生物可降解材料。聚乳酸使用后可被水解和酶解為水和二氧化碳，重新進(jìn)入生態(tài)循環(huán)。因具有優(yōu)良的成膜性、生物相容性以及較強(qiáng)的疏水性[54,64]，聚乳酸常被當(dāng)作載體制備農(nóng)藥顆粒劑。Zhao 等[65]以低分子質(zhì)量聚乳酸為載體，采用熔融法制備了除草定顆粒劑和薄膜，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出相似的釋放模式，即先緩慢釋放后快速釋放。釋放速率與配方的幾何形狀有關(guān)，而與載體中除草定的濃度無關(guān)。在初期，聚乳酸降解緩慢，除草定的釋放主要靠擴(kuò)散，而后期大量聚乳酸被降解，除草定釋放速率加快。

2.5 凝膠型顆粒劑

2.5.1 纖維素及其衍生物 纖維素及其衍生物是一大類可再生天然高分子材料，具有良好的生物降解性，且資源豐富、種類繁多、價格便宜，已廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥緩釋領(lǐng)域的有羧甲基纖維素和乙基纖維素[66]。

羧甲基纖維素是纖維素經(jīng)過羧甲基化反應(yīng)后生成的衍生物，含有大量的羥基和羧基，可以與許多金屬離子交聯(lián)形成水凝膠。以羧甲基纖維素為原料制備的凝膠親水性好、溶脹率高、生物相容性好且生物可降解，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥領(lǐng)域。在羧甲基纖維素凝膠體系中加入吸附性載體，可調(diào)控原藥釋放行為。Choudhary 等[67]分別以羧甲基纖維素、羧甲基纖維素-膨潤土、羧甲基纖維素-高嶺土、羧甲基纖維素-硅藻土為載體制備了克百威凝膠顆粒，并研究了其在土壤中的釋放動力學(xué)。結(jié)果表明，在羧甲基纖維素凝膠顆粒中加入膨潤土、高嶺土和硅藻土可將t50值延長至11.14～25.11 d。李建法等[68]通過向羧甲基纖維素凝膠顆粒中加入不同種類的黏土來研究配方的緩釋性能，發(fā)現(xiàn)在凝膠顆粒中添加不同量的黏土或不同種類的改性黏土可將t50值延長至6.29～21.75 d。乙草胺釋放速率隨交聯(lián)時間的增加而減慢。因此，可通過改變黏土的種類、用量及交聯(lián)時間來調(diào)控凝膠顆粒中乙草胺的釋放。Kumar 等[69]分別以羧甲基纖維素、羧甲基纖維素-高嶺石復(fù)合物為載體制備了嗪草酮凝膠顆粒，以聚氯乙烯為載體制備了嗪草酮顆粒劑，發(fā)現(xiàn)以羧甲基纖維素為載體的顆粒劑原藥釋放速率最快，而以聚氯乙烯為載體的顆粒劑原藥釋放速率最慢。與單獨(dú)使用羧甲基纖維素相比，羧甲基纖維素-高嶺石復(fù)合物可以在前35 d 有效降低嗪草酮的釋放速率。

2.5.2 海藻酸鹽 海藻酸是來源于褐藻的天然多糖，其分子結(jié)構(gòu)中含有大量羧基，在堿性條件下可水解形成海藻酸鈉等水溶性海藻酸鹽。海藻酸鈉的分子鏈上含有大量的羧基和羥基，它們可以與小分子交聯(lián)劑或其他聚合物的活性官能團(tuán)鍵合。當(dāng)海藻酸鈉與多價金屬陽離子如鈣離子反應(yīng)時，可通過多價陽離子的橋聯(lián)作用，發(fā)生快速交聯(lián)形成具有“蛋箱”結(jié)構(gòu)的凝膠[70]，對一些藥物的釋放具有阻礙作用?；谶@一凝膠特性，海藻酸鹽常被當(dāng)作農(nóng)藥載體制備凝膠型顆粒劑。但由于海藻酸鈉形成的水凝膠具有較強(qiáng)的親水性，容易吸水膨脹，對高水溶性原藥的緩釋效果往往不明顯。通過向海藻酸鈉基礎(chǔ)配方中加入不同種類的吸附劑不僅可以降低生產(chǎn)成本，而且可以通過調(diào)整吸附劑的種類及配比調(diào)控原藥的釋放速率。

Pepperman 等[71]以亞麻油、高嶺土和海藻酸鹽為原料制備了嗪草酮顆粒劑。結(jié)果表明，與常規(guī)配方和不含亞麻油的海藻酸鹽配方相比，該配方可顯著降低原藥的釋放速率。亞麻油和嗪草酮的比例、干燥溫度和老化時間均會影響原藥釋放速率。秦燕萍[54]發(fā)現(xiàn)，在海藻酸鹽基礎(chǔ)配方中摻入膨潤土或有機(jī)膨潤土均可減緩噻蟲嗪的釋放，且添加有機(jī)膨潤土的凝膠顆粒原藥釋放速率更慢。董燕[72]發(fā)現(xiàn)，在海藻酸鹽基礎(chǔ)配方中摻入有機(jī)膨潤土可以明顯降低凝膠顆粒的吸水性，減緩藥物的突釋行為。Fernández-Pérez 等研究了在海藻酸鹽基礎(chǔ)配方中摻入吸附劑天然膨潤土[73-76]、酸處理膨潤土[76-77]、活性炭[73,75]、無煙煤[73-74]對除草劑釋放速率的影響。結(jié)果表明，在基礎(chǔ)配方中加入吸附劑可以不同程度地降低除草劑的釋放速率，吸附劑的吸附能力是影響除草劑釋放的最重要因素。Nasser 等[78]以海藻酸鹽和蒙脫土為載體制備了甲草胺凝膠型顆粒劑，并研究了該顆粒劑中甲草胺在不同濃度的聚乙二醇水溶液和不同含水量土壤中的釋放情況。結(jié)果表明，水勢會影響原藥釋放速率，在蒸餾水和聚乙二醇水溶液中，當(dāng)水勢在 ?0.1 MPa 以上時，凝膠顆粒會吸水膨脹，顆粒質(zhì)量增加約5%，粒徑增加約10%；當(dāng)水勢為 ?0.5 MPa 或更低時，顆粒會縮小。土壤水勢也會影響原藥的釋放速率，原藥釋放速率隨土壤水勢降低而降低。藥物釋放量與時間的平方根成正比，即符合菲克定律。

2.5.3 淀粉 淀粉是一種天然可生物降解材料，在糊化后能形成具有一定彈性和強(qiáng)度的半透明凝膠。凝膠形成機(jī)制為直鏈淀粉在降溫冷卻的過程中以雙螺旋形式互相纏繞形成凝膠網(wǎng)絡(luò)[79], 也可通過加入交聯(lián)劑制備淀粉凝膠網(wǎng)絡(luò)?；诖颂匦裕矸鄢１挥米鬏d體構(gòu)建農(nóng)藥緩控釋體系[80-81]。

Shukla 等[82]以脲醛為交聯(lián)劑制備了克百威淀粉凝膠顆粒，發(fā)現(xiàn)顆粒的釋放速率與交聯(lián)程度呈反比關(guān)系，釋放機(jī)理為非菲克定律。Kulkarni 等[83]以脲醛為交聯(lián)劑，以不同比例的淀粉和瓜爾膠為載體制備了凝膠型顆粒劑，發(fā)現(xiàn)活性成分的釋放速率取決于載體的類型及溶脹能力，吸水溶脹越強(qiáng)的載體材料原藥釋放速率越快。淀粉的溶脹能力比瓜爾膠更強(qiáng)，當(dāng)土壤含水量較低時可選用淀粉作為載體，而在土壤含水量較高時可選用瓜爾膠為載體。Kumbar 等[84]在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)，在載體材料相同的情況下，農(nóng)藥類型也會影響原藥釋放速率。

由于淀粉具有較強(qiáng)的親水性和水溶脹性，不利于高水溶性原藥的緩慢釋放。納米纖維素具有比表面積高、易于回收、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)[85]，將其運(yùn)用至淀粉凝膠體系可調(diào)控淀粉凝膠顆粒的原藥釋放行為。Patil 等[86]以淀粉和納米纖維素為載體制備了納米復(fù)合材料緩釋顆粒劑 (圖4) 。結(jié)果表明，在淀粉凝膠顆粒中添加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%～4%的納米纖維素可使淀粉凝膠顆粒的孔隙率顯著降低，吸水量增加20%～30%。納米纖維素可影響淀粉顆粒的形態(tài)和釋放行為，由于納米纖維素網(wǎng)絡(luò)的吸水誘導(dǎo)擴(kuò)散和阻擋效應(yīng)，原藥的初始釋放速率減慢。

圖4 納米纖維素調(diào)控淀粉凝膠顆粒的原藥釋放行為[86]Fig. 4 Tuning controlled release behavior of starch granules using nanofibrillated cellulose[86]

2.5.4 羧甲基殼聚糖 羧甲基殼聚糖可通過羧甲基取代氨基葡萄糖的部分氨基或伯羥基制備，因其具有良好的相容性和包封能力而被廣泛用于農(nóng)藥控釋制劑中。將黏土摻入羧甲基殼聚糖聚合物中，利用聚合物包封和黏土吸附的雙重優(yōu)勢，可進(jìn)一步擴(kuò)展其對農(nóng)藥釋放行為的調(diào)節(jié)能力。李建法等[87]以羧甲基殼聚糖和膨潤土復(fù)合凝膠為載體，分別制備了莠去津和吡蟲啉凝膠顆粒，水中釋放試驗(yàn)結(jié)果表明，莠去津和吡蟲啉的t50值分別延長至23.83 d 和1 d。兩種農(nóng)藥釋放行為的差異與它們的水溶性和疏水性有關(guān)，低溶解度和高疏水性的農(nóng)藥釋放速率更慢。土壤淋溶試驗(yàn)表明，該凝膠顆?？捎行Ы档娃r(nóng)藥在土壤中的淋溶，有助于降低農(nóng)藥對環(huán)境的污染。

3 緩釋顆粒劑載體材料選擇原理

3.1 緩釋性能對載體材料的要求

不同類型的載體材料具有不同的釋放行為，按照載體材料能否降解可以將其分為可降解材料和不可降解材料。以可降解材料為載體制備的顆粒劑，其農(nóng)藥釋放速率主要與載體材料的降解速率有關(guān)?？山到獠牧线M(jìn)入到環(huán)境中后可以通過水解、光解以及微生物降解等途徑被降解，降解速率與溫度、濕度、酸堿度、酶、pH 值以及材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、物理結(jié)構(gòu)和表面結(jié)構(gòu)等有很大關(guān)系，其中化學(xué)結(jié)構(gòu)直接影響降解能力的強(qiáng)弱[88]，如用于制備凝膠型顆粒劑的載體材料表面含有羧基、羥基、氨基等親水基團(tuán)，施用到土壤中后更容易被水分子浸潤[89]，有利于微生物的黏附和增殖，降解速率更快，而聚乳酸、聚羥基脂肪酸在土壤中的降解速率則更慢，制備的顆粒劑緩釋效果更強(qiáng)。不可降解材料主要為具有吸附性能的納米黏土，以其為載體制備的顆粒劑農(nóng)藥釋放速率主要與載體材料的吸附性能有關(guān)。目前制備的顆粒劑釋放動力學(xué)往往為非零級釋放，釋放速率表現(xiàn)為先快后慢，后期釋放的劑量往往不能滿足防控病蟲草害的需求。理想的釋放機(jī)理為零級釋放，即藥物載體以恒定的速率釋放農(nóng)藥。在實(shí)際生產(chǎn)中，應(yīng)綜合考慮農(nóng)藥的理化性質(zhì)、環(huán)境條件、應(yīng)用場景以及病蟲草害發(fā)生規(guī)律，選擇合適的載體材料，調(diào)控農(nóng)藥的釋放行為，使有效成分的釋放速率滿足發(fā)揮生物效應(yīng)的劑量需求。

3.2 加工工藝對載體材料的要求

不同類型顆粒劑的加工工藝不同，對載體材料的要求也存在差異。擠壓造粒是固體物料依靠外部壓力進(jìn)行團(tuán)聚的過程，載體材料的硬度、脆性、密度、粒子形狀、粒徑分布以及流動性都會影響顆粒成型，因此要求載體材料具有良好的加工性能。包衣型顆粒劑的包衣材料需要具有良好的成膜性和穩(wěn)定性，包衣后包覆層應(yīng)盡量牢固不脫落。熔融法對溫度、混合時間、配比、顆粒大小的控制要求比較嚴(yán)格，要求載體材料與原藥混合加熱后能夠形成可流動的熔體，且熔體流動性要好。吸附型顆粒劑要求載體材料具有良好的吸附性、較大的比表面積、易于改性等特點(diǎn)，從而負(fù)載親疏水性不同的農(nóng)藥。凝膠型顆粒劑載體材料需要具有親水基團(tuán)，并可通過共價鍵、氫鍵、范德華力等形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)體系。

4 發(fā)展趨勢及展望

目前，選擇環(huán)境友好、易于降解、來源豐富、性價比高的材料作為緩釋顆粒劑的載體已成為趨勢[90]。從工業(yè)化生產(chǎn)角度而言，尋找性能優(yōu)良、價格低廉、來源廣泛的載體材料是顆粒劑發(fā)展的重要方向。由于單位耕地面積產(chǎn)值有限，載體材料的成本是決定其是否可用于實(shí)際農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的主要因素之一，新興的生物可降解高分子材料往往因價格昂貴、降解速度過快或過慢而不能大規(guī)模應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)當(dāng)中。因此，在環(huán)境友好的生物可降解高分子材料實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)之前，為實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益的雙贏，企業(yè)可選擇以生物可降解的高分子材料和廉價易得的天然材料為混合載體制備緩釋顆粒劑。從科研工作者的角度而言，農(nóng)藥顆粒劑的研究工作主要集中在調(diào)控農(nóng)藥的釋放行為和優(yōu)化農(nóng)藥在土壤中的遷移行為兩方面，而有效成分的釋放速率是否能滿足發(fā)揮生物效應(yīng)的劑量需求是評價顆粒劑最重要的指標(biāo)。在實(shí)際應(yīng)用過程中，不同地區(qū)有害生物的發(fā)生規(guī)律不同，農(nóng)藥的釋放與有害生物的防控劑量需求往往存在“時間差、位置差和劑量差”[91]，“有害無藥”或“有藥無害”的現(xiàn)象時有發(fā)生，而目前制備的顆粒劑只能做到活性成分緩慢、持續(xù)的釋放，其載體材料普遍缺乏環(huán)境響應(yīng)性，其釋放曲線往往與病蟲害發(fā)生規(guī)律不吻合，不具備真正意義上的控釋功能。

理想的緩釋顆粒劑是在施用后可以通過改變環(huán)境條件調(diào)控農(nóng)藥釋放行為的載藥體系。在中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部提出農(nóng)藥零增長行動方案的背景下，利用對pH 值、光、熱等敏感響應(yīng)新型材料或?qū)⒊Ｒ?guī)材料改性賦予其環(huán)境響應(yīng)特性，開發(fā)主動觸發(fā)控制釋放和被動緩慢釋放相結(jié)合的功能化、智能化緩釋顆粒劑，使農(nóng)藥的釋放劑量與病蟲害防治劑量需求基本一致，使農(nóng)藥的釋放行為真正實(shí)現(xiàn)由 “緩釋” 向 “控釋” 轉(zhuǎn)變，是當(dāng)前提高農(nóng)藥利用率、降低環(huán)境污染的一個重要且有前景的方向。