張印印,朱偉南,劉洪峰,范秀英,王西勇(.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院藥學(xué)部,安徽 宿州 234000;2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院腫瘤科,安徽 宿州 234000)

紫杉醇為二萜生物堿類抗腫瘤藥,被廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分頭頸部腫瘤的治療[1]。因其分子結(jié)構(gòu)的疏水性,注射劑型中添加了助溶劑聚氧乙烯蓖麻油,在體內(nèi)代謝過程中因釋放組胺,可能出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、神經(jīng)及腎毒性,因此限制了紫杉醇的臨床使用[2]。近年來,隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展,采用納米技術(shù)將疏水性紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合制成納米微粒,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)藥物新劑型應(yīng)運而生,其在減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的同時可提高藥物對腫瘤組織的選擇性,增強療效[3]。但在廣泛的臨床應(yīng)用中,也出現(xiàn)大量超適應(yīng)證用藥的情況。因此,本研究以我院注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的臨床應(yīng)用情況,結(jié)合藥師參與處方點評實踐,分析臨床用藥過程中存在的問題,為臨床合理規(guī)范用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用四川美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)(PASS 系統(tǒng)),調(diào)取2020—2021 年我院使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)(國藥準(zhǔn)字H20183378,規(guī)格:100 mg)的出院患者病歷,排除診斷不明病歷。

1.2 方法

應(yīng)用回顧性分析方法,使用Excel 2016 軟件分項錄入患者病歷信息,如患者基本情況(性別、年齡和出院診斷)和用藥情況(給藥劑量、溶劑、滴注時間、聯(lián)合用藥和不良反應(yīng)),使用SPSS 23.0 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)分析。評價病歷中注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的使用情況。

1.3 用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)與不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的藥品說明書[4]、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)說明書[5]、國內(nèi)外臨床診療指南[6-13]、廣東省藥學(xué)會《超藥品說明書用藥目錄(2021 年版新增用法)》[14]和《超說明書用藥循證評價規(guī)范》[15]等制定用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)。參照世界衛(wèi)生組織《抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)》評價不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入329 例患者,使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)1 091 例次。其中男性患者117 例(占35.56%),女性患者212 例(占64.44%);年齡31～91 歲,平均年齡(58.86±12.00)歲。患者的原發(fā)疾病及用藥適應(yīng)證情況見表1。

2.2 患者治療情況

2.2.1 適應(yīng)證及處方權(quán)限:注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的藥品說明書適應(yīng)證為治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6 個月復(fù)發(fā)的乳腺癌。本研究中,符合藥品說明書適應(yīng)證、指南和專家共識推薦使用的有227 例(占69.00%),見表1。同時,我院將注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)設(shè)定為限制使用級抗腫瘤藥,副主任醫(yī)師及以上可開具。本研究中,329 例患者共使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)1 091 例次,其中住院醫(yī)師開具101 例次(占9.26%),主治醫(yī)師開具700 例次(占64.16%),副主任醫(yī)師及以上開具290 例次(占26.58%)。

表1 使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)患者的原發(fā)疾病及用藥適應(yīng)證情況Tab 1 Primary diseases and indications of the patient receiving Paclitaxel for injection (albumin-bound)

2.2.2 用法與用量及滴注時間:本研究中,患者使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的給藥途徑為靜脈滴注和腹腔灌注,溶劑、用法與用量及滴注時間見表2。

表2 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的用法與用量及滴注時間Tab 2 Usage and dosage,infusion time of Paclitaxel for injection (albumin-bound)

2.2.3 聯(lián)合用藥:329 例患者使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療期間,單純使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)86 例次;與注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合應(yīng)用的藥物包括化療藥、靶向藥物、抗腫瘤中成藥、糖皮質(zhì)激素、止吐藥、抑酸藥、保肝降酶藥及其他藥物,合用藥物劑型包括注射劑和口服制劑,重點關(guān)注的聯(lián)合用藥情況見表3。

表3 使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)患者的聯(lián)合用藥情況Tab 3 Drug combination of Paclitaxel for injection (albumin-bound)

2.2.4 藥品不良反應(yīng):本研究納入的患者中,出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)396 例次;查閱2020—2021 年我院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)上報情況,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的不良反應(yīng)上報61 例次,見表4。

表4 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 4 Adverse drug reaction caused by Paclitaxel for injection (albumin-bound)

3 討論

3.1 臨床超適應(yīng)證且越級使用較普遍

2020—2021 年我院注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)使用情況分析結(jié)果顯示,符合藥品說明書中乳腺癌適應(yīng)證的用藥共91 例,超說明書適應(yīng)證用藥238 例。依據(jù)美國FDA 說明書、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南、中國臨床腫瘤學(xué)會臨床診療指南、廣東省藥學(xué)會《超藥品說明書用藥目錄(2021 年版新增用法)》及相關(guān)文獻資料,有較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦的超說明書適應(yīng)證用藥有胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤等,納入患者中符合上述條件的有136例。研究發(fā)現(xiàn),注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)出現(xiàn)臨床超適應(yīng)證用藥較普遍?？鼓[瘤藥超適應(yīng)證用藥,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)采納根據(jù)依次為其他國家或地區(qū)藥品說明書,權(quán)威診療規(guī)范、臨床診療指南等[16]。我院使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的患者中,無指南推薦且循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足的病例占比較高,依據(jù)不明確。建議醫(yī)師依據(jù)藥品說明書及權(quán)威指南推薦合理使用該藥。依據(jù)《三級醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)(2020 年版)實施細(xì)則》[17],我院藥事管理委員會制定我院超說明書用藥管理規(guī)定,建立相應(yīng)流程,臨床應(yīng)及時將超說明書用藥在我院倫理委員會、醫(yī)務(wù)科、藥事管理委員會進行備案,使用時簽署超說明書用藥知情同意書。

根據(jù)《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法(試行)》[18],我院對抗腫瘤藥實行分級管理制度,依據(jù)在同類藥物中價格相對較高且易不合理使用,將注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)納入限制使用級,副主任醫(yī)師及以上可以開具。針對該藥越級使用普遍的現(xiàn)象,應(yīng)加強抗腫瘤藥分級管理制度的宣教,在處方審核時進行干預(yù),并將權(quán)限嵌入HIS 系統(tǒng)中,規(guī)范臨床合理用藥。

3.2 用法與用量及滴注時間不合理

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)用于聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌,建議使用劑量為260 mg/m2,靜脈滴注30 min,每21 d 為1 個療程。有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的超說明書用藥,其用法與用量在相關(guān)指南及專家共識中均有推薦。

本研究中,部分患者病歷中體表面積信息缺失(326 例次),無法判定使用劑量是否符合推薦的劑量。部分患者未嚴(yán)格按照推薦劑量使用,存在劑量拆分情況,如單周方案替換為3 周方案、單次給藥劑量不足,無明確的證據(jù)證實其有效性[19]。超說明書給藥途徑方面,腹腔灌注17 例次,腹腔灌注化療是用于預(yù)防和治療腹膜癌及其引起的惡性腹水的一種治療方式,能有效提高局部藥物濃度,降低患者腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險、延長生存期[20-21]。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)滴注時間未知或＞30 min 共999 例次,給藥時間與溶劑量的選擇存在不適宜。藥品說明書指出,該藥的滴注時間應(yīng)控制在30 min,以減少與滴注相關(guān)的局部反應(yīng)。一般普通的藥物滴注速度為40～60 滴/min,按常規(guī)15 滴/mL 計算,滴注30 min 的溶劑使用量為80～120 mL[22]。總 給 藥 容 積(mL)=總 劑 量(mg)/5(mg/mL),計算溶劑量,按病例中最大使用量500 mg,溶劑量應(yīng)不超過100 mL。本研究發(fā)現(xiàn),溶劑不適宜19 例次,溶劑量≤100 mL 共1 055 例次,醫(yī)囑未注明輸液時間958 例次。因此,臨床在使用該藥的過程中需要選用適當(dāng)?shù)娜軇┝?注明給藥時間,以降低局部不良事件發(fā)生率。

3.3 聯(lián)合用藥

腫瘤的治療,依據(jù)腫瘤的分類和疾病分期采用不同的診療方案。本研究中,單藥使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療的患者占比較少;聯(lián)合用藥中,除傳統(tǒng)化療藥、新型抗腫瘤藥外,還合用其他輔助治療藥物(包括抗腫瘤中成藥、糖皮質(zhì)激素、止吐藥、抑酸藥、保肝及升白細(xì)胞藥物)。依據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》,使用中藥注射劑需在病例中記錄中醫(yī)辨證或中醫(yī)醫(yī)師會診。本研究發(fā)現(xiàn),使用中藥注射劑患者的病歷中僅部分記錄中醫(yī)辨證,無中醫(yī)辨證施治的情況較多。糖皮質(zhì)激素類藥物中,地塞米松使用例次數(shù)最多。在紫杉醇注射液的藥品說明書中,醋酸地塞米松片作為預(yù)防用藥用于防止紫杉醇發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng),而使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)不需給予患者抗過敏藥預(yù)處理,故聯(lián)合用醋酸地塞米松片存在用藥不適宜。納入病例中,地塞米松磷酸鈉注射液多用于預(yù)防化療所致惡心嘔吐。聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素如地塞米松、甲潑尼龍、氫化潑尼松不適宜的情況出現(xiàn)在我院婦科。止吐藥中,5-羥色胺3 受體拮抗劑昂丹司瓊的使用頻次最高。本研究發(fā)現(xiàn),化療止吐預(yù)處理中存在未按致吐風(fēng)險合理使用止吐藥的情況。藥師應(yīng)參照《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(2019 年版)》[23],對臨床預(yù)防及使用止吐藥密切關(guān)注、重點干預(yù)?；熤锌煽紤]應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑,改善患者燒心、惡心癥狀。本研究中,臨床醫(yī)師使用質(zhì)子泵抑制劑多為預(yù)防性使用,但出現(xiàn)患者病歷中消化道癥狀記錄不詳或未記錄、用藥時間長等現(xiàn)象。依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[24],化療后不推薦預(yù)防性使用保肝藥。本研究中,保肝藥多為預(yù)防性使用,存在不合理情況。升白細(xì)胞藥物的使用中發(fā)現(xiàn)預(yù)防性用藥指征不明確或為治療性使用等現(xiàn)象,出現(xiàn)短效與長效升白細(xì)胞藥物混用情況。針對存在的不合理用藥情況,醫(yī)院應(yīng)組織臨床醫(yī)學(xué)及臨床藥學(xué)人員對抗腫瘤藥及輔助用藥進行監(jiān)測,制定一套完整的藥物評價體系,應(yīng)用信息化手段,合理干預(yù),規(guī)范用藥。

3.4 藥品不良反應(yīng)

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變等[4]。2020—2021 年我院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)中上報注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的不良反應(yīng)61 例次,包括惡心嘔吐,四肢麻木、酸痛,骨髓抑制和乏力等。通過對329 例使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)患者的病歷進行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、乏力、惡心嘔吐、腹脹、發(fā)熱、頭暈以及四肢麻木、酸痛等。考慮到患者治療中有聯(lián)合用藥情況,且病歷中多無記錄,不能判定哪些不良反應(yīng)與注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)有直接的因果關(guān)系。上報藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)的61 例次不良反應(yīng)中,也存在部分病歷未記錄不良反應(yīng)的出現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸情況。大部分患者對不良反應(yīng)可耐受,無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。通過本研究,也體現(xiàn)出我院存在不良反應(yīng)漏報或上報不及時的情況。

綜上所述,依據(jù)制定的注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)評價標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)我院使用該藥存在的不合理情況主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證用藥且部分存在無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)用藥、越級使用普遍、用法用量及滴注時間不適宜、聯(lián)合用藥不規(guī)范等,為以后臨床合理用藥提供了參考。本研究納入的病例數(shù)較少,存在一定的局限性。隨著研究的不斷深入,將有更多有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的指南推薦應(yīng)用于腫瘤治療。建議臨床醫(yī)師在腫瘤治療過程中依據(jù)指南及診療規(guī)范合理使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型),臨床藥師應(yīng)及時跟進并發(fā)揮促進合理用藥、保障患者用藥安全的作用。