張瑞航,李夢翔,張流暢,賈東冬,秦曉彬,周遠航(.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,鄭州 450000; .河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,鄭州 450000)

細辛是一種在世界各地普遍分布和應(yīng)用的中草藥,在醫(yī)藥應(yīng)用的發(fā)展過程中,北細辛和漢城細辛經(jīng)常被通稱為華細辛[1]。細辛性溫、味辛,歸肺、心、腎經(jīng),在中醫(yī)學(xué)辨證論治的診治模式中,具備極優(yōu)的藥用價值,如止痛、溫肺等,還能產(chǎn)生解表、散寒、通竅等多項效用,多用于風(fēng)寒感冒等表證的治療,對痰飲喘咳也有良好療效,擅溫肺化飲,治外寒里飲之咳逆,更是治療鼻炎的要藥[2-3]。實踐領(lǐng)域中,應(yīng)當(dāng)精確把握細辛的用法與用量?！凹毿敛贿^錢,過錢命相連”的俗語證明古人對細辛的毒性具備了初步的認識[4]。中藥的肺毒性在臨床實踐中較為罕見,但多項案例表明,使用過量細辛將引起呼吸系統(tǒng)毒性,細辛對于呼吸系統(tǒng)的影響具有顯著性、雙向性的特點。本文以細辛用量的爭議為切入點,對其在呼吸系統(tǒng)中的藥理作用和毒理作用進行分析,從分子水平探究其作用機制,以期為細辛在臨床實踐中的合理、低毒、高效應(yīng)用提供有效參考。

1 細辛用量沿革

千百年的用藥實踐過程中,細辛的不良反應(yīng)確為一個不可忽略的要點。各年代對于細辛用量的爭議多集中于呼吸系統(tǒng)疾病的診治中。中醫(yī)藥中關(guān)于細辛毒性和用量的認識,主要經(jīng)歷了以下階段[5]。唐代以前的醫(yī)家們普遍持單葉細辛天然無毒的看法,東漢時期的《神農(nóng)本草經(jīng)》更將其作為“多服久服不傷人”的上品藥材。唐代至明代,繼承了前人認知的同時,發(fā)現(xiàn)細辛“過半錢單服”會導(dǎo)致“氣悶塞不通者死”的后果,《證類本草》中對此進行了詳細的記錄。清代及以后的醫(yī)家對細辛毒性的了解逐漸趨于完備,汪昂在《本草備要》中對細辛有“味濃辛烈不能過用”的描述?，F(xiàn)代藥典規(guī)定細辛入煎劑不超過3 g,而現(xiàn)代學(xué)者對大量名家經(jīng)方醫(yī)案進行整理,發(fā)現(xiàn)多項用量＞3 g 的案例[4]。

2 細辛的化學(xué)成分

2.1 揮發(fā)油

揮發(fā)性油類物質(zhì)在細辛的化學(xué)成分中占有主要地位,是產(chǎn)生藥效作用的主要有效成分,包含芳香族、脂肪族的物質(zhì)和萜類。王紅梅等[6]運用超臨界CO2萃取技術(shù)獲取北細辛的揮發(fā)油,經(jīng)氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀鑒定得出β-蒎烯、優(yōu)香芹酮、甲基丁香酚和欖香脂素等8 種含量占絕對優(yōu)勢的化合物成分。

2.2 醛、酮類等含氧化合物

細辛中含有多種含氧化合物,主要包括脂肪酸、黃酮類和黃酮醇類。胡坤等[7]對幾種大孔樹脂的分離純化效果進行了比較,針對腎葉細辛分離提取總黃酮的效果做出推斷。

2.3 非揮發(fā)性成分

溫曉茵等[8]對1 份北細辛溶液進行70%乙醇熱回流萃取后,采用Agilent SB-C18色譜柱、乙腈-水梯度洗脫,對其未揮發(fā)性部分進行含量計算和聚類分析,檢出其非揮發(fā)性組分主要為細辛脂素、卡枯醇和芝麻脂素等。

3 細辛對呼吸系統(tǒng)疾病的藥理作用

3.1 變應(yīng)性鼻炎(AR)

AR 的發(fā)病過程與免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的介質(zhì)密切相關(guān),同時受到具有特定免疫活性的細胞因子影響,以鼻癢、流涕、打噴嗽和鼻塞為診斷特征,嚴重影響患者的工作和日常生活[9]。目前,考慮到多種免疫原與介質(zhì)的關(guān)聯(lián),對于AR 尚無確切的治愈方法。臨床上常使用藥物對其進行治療,包括口服、鼻內(nèi)或眼內(nèi)用藥,多為H1 抗組胺藥、鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇等[10]。細辛對于AR 的緩解與治療有著重要的臨床價值,能夠針對AR 這一病理類型起到多項效應(yīng),如抗炎、抗菌作用,并在小鼠過敏反應(yīng)模型中對過敏癥狀和IgE 的產(chǎn)生發(fā)揮重要效應(yīng)。

3.1.1 抗炎作用:NO 的產(chǎn)生,與機體出現(xiàn)的氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)有關(guān),可被多種細胞促炎因子觸發(fā),如脂多糖和白細胞介素6 等,炎癥信號傳遞進一步誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,故能夠觀察到前列腺素E2 含量上調(diào)[11]。

3.1.2 抗病毒、抗菌作用:楊佳等[12]提取細辛多糖,驗證其抗病毒的病理作用如何起效,通過RNA 病毒檢測試劑盒,測定了肺細胞內(nèi)H1N1 流感病毒M 基因的表達水平,并測定了多種炎癥細胞因子的遺傳表現(xiàn)。該實驗結(jié)果表明,細辛多糖在體外環(huán)境中能達到對H1N1 流感病毒活動的控制,減少肺部細胞內(nèi)的病毒載量,并使動物肺部細胞內(nèi)抗病毒因子γ 干擾素的濃度明顯提高,減少肺部細胞的炎癥破壞,控制炎癥細胞因子的表達。值得關(guān)注的是細辛的成分對于耐藥菌的抗菌能力。Veeraraghavan 等[13]為驗證細辛的抗菌活性,對多種實驗方案進行考察,選用雙倍連續(xù)稀釋法,時間殺傷實驗、微量肉湯稀釋和瓊脂稀釋等多項結(jié)果證實,細辛中具備抗菌活性的單體化合物;各項成分中,馬兜鈴內(nèi)酰胺I、9-甲氧基馬兜鈴I、左旋芝麻脂素、3,4-二甲氧基桂皮醇和草蒿腦自身具備優(yōu)秀的抗菌能力,其抗菌活性的對應(yīng):草蒿腦對應(yīng)部分細菌和真菌(尤其是耐喹諾酮類金黃色葡萄球菌),馬兜鈴內(nèi)酰胺I 對應(yīng)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,3,4-二甲氧基桂皮醇對應(yīng)大腸桿菌。

3.1.3 抗過敏作用:肥大細胞的活化和脫顆粒在過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要效應(yīng),是引起全身或局部過敏的主要病理機制之一[14]。上皮細胞首先在惡劣環(huán)境中接觸到病原體和過敏原,隨后呈現(xiàn)杯狀細胞肥大的特征。Choi 等[15]使用高碘酸希夫染色分析了細辛成分處理前后AR 小鼠鼻組織切片中的杯狀細胞數(shù)量,結(jié)果顯示,上皮細胞中杯狀細胞的數(shù)量及嗜酸性粒細胞趨化因子3 水平均降低,說明細辛成分通過調(diào)節(jié)杯狀細胞和上皮細胞的改變來控制鼻黏膜內(nèi)的炎癥表現(xiàn)。

3.2 哮喘

作為一種臨床中常見的慢性氣道疾病,哮喘具有氣流受限、氣道反應(yīng)過度和氣道壁增厚、杯狀細胞化生等特征,以目前城市化和工業(yè)化帶來的污染估算其增長速度,學(xué)者預(yù)計2025 年將有4 億人受到哮喘影響[16]?？晌腩w粒物(PM10)的吸入是哮喘發(fā)生的重要誘因,其可促進呼吸道炎癥、免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激和氣道重塑等一系列過程,并誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎因子。Han 等[17]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索了細辛揮發(fā)油這一“芳香療法”對于哮喘的潛在作用機制,細辛根揮發(fā)油(AEO)中的甲基丁香酚(ME)靶基因與哮喘致病基因高度匹配,對經(jīng)卵白蛋白和PM10 處理的哮喘小鼠模型進行肺和氣管組織的蘇木精-伊紅染色,結(jié)果證實了氣道重塑過程。AEO 降低了哮喘病程中轉(zhuǎn)化生長因子β 的表達,抑制鈣粘蛋白轉(zhuǎn)換,以減輕肺中膠原蛋白的沉積,即參與了肺纖維化的抑制過程。Han 等推測ME 降低了哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中炎癥細胞的數(shù)量、血清中IgE 和IgG-a 水平,建議將AEO 霧化作為哮喘治療的替代方案之一。

4 細辛中的毒性物質(zhì)

細辛的化學(xué)成分復(fù)雜,目前獲得的化合物大多為酚酸的衍生物,針對其毒性問題,多項藥學(xué)研究探明了其毒性成分。另外,細辛揮發(fā)油所產(chǎn)生的不良反應(yīng)也基于各項成分及一定的比例。文獻證實的細辛成分的藥理、毒理作用總結(jié)見表1。

表1 文獻證實的細辛成分的藥理、毒理作用總結(jié)Tab 1 Summary of the pharmacological and toxicological effects of Asarum confirmed in the literature

5 細辛的肺毒性

臨床過程中對于中藥毒性的研究常集中在肝臟和腎臟,對于呼吸系統(tǒng)的毒性效應(yīng)報道較為少見。而細辛是一種既能對于呼吸系統(tǒng)疾病起到治療作用,又能對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生針對性負面影響的中藥。目前缺乏對于細辛在呼吸系統(tǒng)疾病診治過程中發(fā)揮雙向效應(yīng)的系統(tǒng)研究。

臨床曾出現(xiàn)關(guān)于細辛的肺毒性案例:患者在一次性服用過量細辛后隨即表現(xiàn)出呼吸困難,后續(xù)陷入深昏迷,表現(xiàn)為呼吸中樞麻痹等狀況。李亞敏[29]為查明細辛的肺毒性效應(yīng),使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對細辛的成分及作用機制進行預(yù)測,結(jié)合毒理基因組學(xué)和代謝組學(xué)來預(yù)測其對于肺部的毒性機制。結(jié)果顯示,高劑量細辛能夠使大鼠出現(xiàn)肺泡壁增寬、瘀血的現(xiàn)象,進而導(dǎo)致肺泡擴張及肺泡間隔斷裂。細辛能夠通過影響動物機體能量代謝平衡途徑來發(fā)揮毒性效應(yīng),出現(xiàn)如出血、腫脹及其他包含炎癥信息的表現(xiàn),繼而呈現(xiàn)出肺毒性相關(guān)表現(xiàn)。其作用途徑除了與能量代謝途徑相關(guān)外,還對脂質(zhì)代謝途徑產(chǎn)生影響,涉及NF-κB、PI3K-Akt 信號通路、Toll 樣受體等。

Li 等[27]應(yīng)用微陣列測定研究基因表達圖譜,對細辛給藥進行分析,檢測各基因的差異化表達,通過蛋白質(zhì)印跡法和免疫組化法驗證了肺中Ampk、Bcl、Caspase 3、NF-κB 和Rag 在蛋白質(zhì)水平上的變化,證實了炎癥因子在細辛引起的肺毒性中發(fā)揮的作用。

6 結(jié)語與展望

作為中醫(yī)學(xué)中廣泛使用的中藥,細辛在實踐過程中常被用于鼻炎、哮喘、肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的治療,發(fā)揮解表、散寒、通竅和溫肺等效應(yīng)。然而,臨床上關(guān)于細辛的爭議頗多,由于細辛對于呼吸系統(tǒng)的雙向效應(yīng),小劑量使用無法取得明顯的臨床效果,而大劑量則會導(dǎo)致毒性反應(yīng)?，F(xiàn)實環(huán)境中,對細辛臨床應(yīng)用安全性方面的檢驗較少開展,具有一定的發(fā)展?jié)摿捅容^重要的現(xiàn)實意義。為此,筆者為未來細辛用于呼吸系統(tǒng)疾病診治過程的發(fā)展簡述自己的見解:(1)臨床工作中應(yīng)重視細辛的肺毒性效應(yīng)。當(dāng)前對于中藥材的毒性研究多集中于肝腎毒性,臨床上能夠產(chǎn)生肺毒性的中藥較罕見,有報道證實細辛具有肺毒性,而細辛又常被用于呼吸系統(tǒng)疾病的診治。因此,在疾病診治過程的各個階段,應(yīng)嚴格重視細辛的用法與用量,觀察患者在治療過程中的病情變化,并對藥物反應(yīng)與毒性反應(yīng)進行有效區(qū)分。除了加強對患者的用藥后觀察外,還應(yīng)通過多種途徑,結(jié)合炮制方式、煎藥時間、組方配伍差異等因素,規(guī)范其有效藥量及中毒藥量,為細辛產(chǎn)生的毒性作用制定更為清晰的判斷指南,開展細辛臨床應(yīng)用中的安全性檢驗,為安全用藥爭取更大的空間。(2)關(guān)于細辛的用量爭論。隨著學(xué)者對于細辛毒性的進一步探索,古人所說“細辛不過錢”的說法,其實是表明細辛研末使用時,若其劑量超過“一錢”,則容易引發(fā)急性毒性反應(yīng)——呼吸抑制。而當(dāng)細辛經(jīng)過長時間煎煮,其中主要毒性成分含量會隨著細辛揮發(fā)油的大量減少而降低。因此,實際研究過程中應(yīng)當(dāng)“尊古而不泥古”,對古代醫(yī)家的記載進行深刻理解與領(lǐng)悟。