張 劍,周曉莉,郝明月,劉 芳,許瑞曼

(1.山西省中醫(yī)藥研究院,山西 太原 030012;2.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 太原 030024;3.山西省介休市人民醫(yī)院,山西 晉中 032000;4.山西省運(yùn)城市中醫(yī)院,山西 運(yùn)城 044000)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)的發(fā)生與機(jī)體免疫功能紊亂有一定的關(guān)系,是一種全身性疾病[1]。該病好發(fā)于青壯年男性,以中軸、外周關(guān)節(jié)及附著點(diǎn)的炎癥和骨破壞為主要特征,如果控制不良會(huì)引起脊柱和外周關(guān)節(jié)骨化而導(dǎo)致駝背甚至畸形,造成不可逆的損傷[2]。目前,臨床尚無有效的特異性治療方法,腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑近年來被證實(shí)治療AS有效,但價(jià)格昂貴,導(dǎo)致其應(yīng)用受限[3]。沙利度胺為谷氨酸衍生物,可抑制TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá),具有多靶點(diǎn)抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。本研究探討沙利度胺治療AS的臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年10月至2020年10月在山西省中醫(yī)院診治的AS患者90例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組45例。對(duì)照組男32例,女13例;年齡23～60歲,平均(33.08±1.56)歲。觀察組男33例,女12例;年齡23～61歲,平均(33.01±1.34)歲。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)倫理要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中華醫(yī)學(xué)百科全書·風(fēng)濕病學(xué)》中AS的診斷標(biāo)準(zhǔn):①下腰背痛持續(xù)至少3個(gè)月,活動(dòng)后減輕,休息則不減輕。②腰椎在前后和側(cè)屈方向活動(dòng)受限。③胸廓擴(kuò)展范圍小于同年齡和性別的正常值。④雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ～Ⅳ級(jí),或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級(jí)[4]。具備④,并符合①②③中的1項(xiàng)可確診為AS。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);近期未服用沙利度胺、柳氮磺吡啶者;患者與家屬均對(duì)本研究的內(nèi)容及注意事項(xiàng)有清晰的認(rèn)知,并已簽署知情同意書;能嚴(yán)格遵醫(yī)囑治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠、哺乳期女性或備孕者;對(duì)本研究藥物過敏者;合并消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者;關(guān)節(jié)、脊柱嚴(yán)重畸形者;有其他免疫相關(guān)疾病者;近期有感染、發(fā)熱、出血及手術(shù)史者;精神、神經(jīng)性疾病者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予柳氮磺胺吡啶腸溶片口服治療。第1周給予柳氮磺胺吡啶腸溶片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020557,0.25 g/片)口服,每次0.25 g,早晚各1次;第2周加至每日3次;第3周及之后的劑量為每次0.5 g,早晚各1次。治療12周。

2.2 觀察組 給予沙利度胺片口服治療。沙利度胺片(常州制藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H32026129,25 mg/片)口服,初始劑量每日50 mg,之后每隔1周加服50 mg,直到劑量達(dá)每日100 mg,睡前頓服。治療12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平。分別采集兩組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血5 m L,用速率散射免疫比濁法檢測(cè)CRP、ESR水平。②擴(kuò)胸度。比較兩組患者治療前后胸廓擴(kuò)胸度的變化。擴(kuò)胸度在一定范圍內(nèi)增加表明癥狀改善越好。③外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)。比較兩組患者治療前后外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量的變化。腫脹數(shù)越少表明關(guān)節(jié)炎癥程度越輕。④枕墻距。采用枕壁試驗(yàn)測(cè)量枕骨結(jié)節(jié)與墻之間的距離,測(cè)量時(shí)患者需保持雙腿并攏,腳后跟緊貼墻面,收下巴,眼平視。正常值為0。枕墻距主要用來評(píng)定頸椎、胸椎后凸程度。⑤比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。⑥臨床療效。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]評(píng)估療效。顯效:臨床癥狀、體征改善＞70%;有效:30%＜癥狀、體征改善≤70%;無效:無法滿足顯效或有效?？傆行剩?顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)臨床療效比較 觀察組總有效率為93.33%(42/45),高于對(duì)照組的82.22%(37/45),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組強(qiáng)直性脊柱炎患者臨床療效比較

(2)臨床指標(biāo)比較 治療前,兩組患者CRP、ESR、擴(kuò)胸度、外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及枕墻距結(jié)果比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者CRP、ESR、擴(kuò)胸度、外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及枕墻距結(jié)果均較治療前改善,且觀察組上述臨床指標(biāo)均比對(duì)照組改善更明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組強(qiáng)直性脊柱炎患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組強(qiáng)直性脊柱炎患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 C-反應(yīng)蛋白(mg/L) 紅細(xì)胞沉降率(mm/h) 擴(kuò)胸度(cm) 外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(個(gè)) 枕臂試驗(yàn)(cm)觀察組 45 治療前 39.32±14.51 45.53±20.31 3.04±1.04 4.33±1.64 4.45±1.32治療后 8.18±2.13△▲ 15.13±7.12△▲ 4.48±0.41△▲ 0.81±0.32△▲ 1.32±0.52△▲對(duì)照組 45 治療前 39.58±14.35 45.58±19.23 3.02±1.05 4.35±1.68 4.41±1.35治療后 9.76±2.07△ 19.36±9.31△ 4.01±0.35△ 0.99±0.24△ 1.55±0.41△

(3)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過程中,觀察組發(fā)生皮疹2例、胃腸道不適1例、脫發(fā)1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%(4/45);對(duì)照組肝功能輕度異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶均低于80 U/L)2例、胃腸道不適2例、中性粒細(xì)胞下降2例、血小板下降1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為15.56%(7/45)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

4 討論

AS主要侵犯骶髂關(guān)節(jié),向上逐漸侵蝕脊柱關(guān)節(jié),病情控制不佳可導(dǎo)致關(guān)節(jié)不可逆畸形。目前,常用的治療AS的藥物有非甾體抗炎藥、磺胺類藥物(柳氮磺吡啶)及免疫抑制劑,但均對(duì)AS中軸關(guān)節(jié)損傷療效不確切[6]。臨床中,AS患者中軸關(guān)節(jié)損害較常見,可嚴(yán)重影響患者工作、生活質(zhì)量,因此尋找一種針對(duì)AS患者中軸關(guān)節(jié)有效的藥物十分重要。腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑對(duì)AS中軸關(guān)節(jié)有一定療效,能夠快速起效,但價(jià)格昂貴,長期使用經(jīng)濟(jì)壓力較大,易并發(fā)感染和腫瘤,且對(duì)結(jié)核、乙型肝炎患者應(yīng)用受限[7]。另有研究發(fā)現(xiàn),臨床中常用的TNF拮抗劑只有在足量、規(guī)律使用時(shí)才有效,如果只是按需或按病情嚴(yán)重時(shí)單次給藥療效不夠理想,甚至容易誘導(dǎo)抗TNF-α抑制劑抗體產(chǎn)生,導(dǎo)致治療失敗[8]。前列腺素也是復(fù)雜炎性活動(dòng)的重要部分,因此在阻斷TNF-α的同時(shí)應(yīng)重視抑制前列腺素生成[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道,非甾體抗炎藥與生物制劑聯(lián)用能改善AS患者的中軸關(guān)節(jié)損害,但非甾體抗炎藥易引發(fā)胃腸道反應(yīng),因此也不能作為AS患者的長期維持用藥[10]。如果停藥后找不到一種可以替代生物制劑的藥物,則會(huì)失去最佳治療時(shí)期,導(dǎo)致病情延誤。

有文獻(xiàn)報(bào)道,消旋的沙利度胺治療AS可以預(yù)防畸胎及周圍神經(jīng)病等不良反應(yīng),而臨床所用沙利度胺通常為消旋混合物[11]。沙利度胺能有效抑制TNF-α、血管內(nèi)皮生長因子(VGEF)表達(dá)和調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素(IL),進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,避免炎性介質(zhì)激活產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)[12]。沙利度胺可通過穩(wěn)定AS患者體內(nèi)的溶酶體膜,進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞的趨化性而產(chǎn)生抗炎作用[13]。另有研究顯示,沙利度胺可以通過細(xì)胞色素C、線粒體途徑選擇性地使環(huán)氧酶(COX)-2 mRNA穩(wěn)定性下降,進(jìn)而抑制COX-2的活性和炎性反應(yīng),減少不良反應(yīng)。因此,其可以作為非甾體抗炎藥的協(xié)同性藥物,在提高療效的同時(shí),可減少其他藥物用藥劑量[14]。研究表明,停用依那西普后,序貫沙利度胺治療有助于維持AS患者療效,減少疾病復(fù)發(fā),無論是中軸關(guān)節(jié)還是外周關(guān)節(jié),其作用均優(yōu)于非甾體抗炎藥[15]。沙利度胺治療AS所需劑量小,鮮見胎兒畸形,但還是要警惕,哺乳期、妊娠期及有生育意向的女性禁用,其他主要的不良反應(yīng)有困倦感、神經(jīng)炎、口干及便秘等,對(duì)肝、腎功能的損害及骨髓抑制不明顯,且停藥后可恢復(fù)。

本研究結(jié)果表明,觀察組總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05);治療后,觀察組CRP、ESR、擴(kuò)胸度、外周關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及枕墻距結(jié)果改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05),表明沙利度胺治療AS比柳氮磺胺吡啶療效更好,在改善AS患者的臨床指標(biāo)方面效果更顯著。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.05),表明沙利度胺治療AS的安全性高于柳氮磺胺吡啶,可作為生物制劑的后續(xù)替代藥物。本研究樣本量不大,還需大樣本研究提供臨床支持。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,相信未來會(huì)研發(fā)出更多針對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎中軸關(guān)節(jié)的藥物,減少致殘率,更進(jìn)一步提升患者的生活質(zhì)量。