林清榕，張海燕，楊 眉

(福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院/福建省腫瘤醫(yī)院，福建 福州 350014)

結(jié)直腸癌發(fā)病率在全球惡性腫瘤中位居第3位，25%的結(jié)直腸癌患者初診時已有遠處轉(zhuǎn)移，40%～60%的患者最終出現(xiàn)異時性轉(zhuǎn)移[1]。靶向治療是指通過靶向特定的基因或蛋白阻止癌細胞的生長和擴散，具有療效顯著、不良反應(yīng)低等特點，成為目前研究的熱點。西妥昔單抗是表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑成員之一，聯(lián)合化療作為RAS野生型晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案，使晚期結(jié)直腸癌患者總生存期提高至30個月左右[2]。然而，西妥昔單抗伴隨多種不良反應(yīng)，其中痤瘡樣皮疹(丘疹膿皰樣疹 )是西妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達60%～80%[3]。皮疹降低了患者的生活質(zhì)量，并導致感染、疼痛不適和限制日常生活能力，減少治療藥物的劑量甚至中止治療，從而降低了患者的生存時間[4]。因此，預(yù)防西妥昔單抗所致皮疹對提高患者治療依從性、改善患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。國外研究表明，涂抹維生素K1乳膏可預(yù)防西妥昔單抗所致皮疹的發(fā)生，并可加快皮疹的恢復(fù)時間[5]。然而國內(nèi)并未見相關(guān)文獻報道，本研究探討了維生素K1乳膏對西妥昔單抗所致痤瘡樣皮疹的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2016年2月至2018年3月本院收治的結(jié)直腸癌患者80例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組40例。

1.1.2納入標準 (1)確診為晚期結(jié)直腸腺癌；(2)使用西妥昔單抗、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣(mFOLFOX6)或伊立替康、5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣(FOLFIRI)化療方案，西妥昔單抗劑量為500 mg/m2，每周期為14 d；(3)年齡18～75歲；(4)預(yù)計壽命大于或等于3個月；(5)配合良好，隨訪可靠。

1.1.3排除標準 (1)對維生素K1乳膏過敏；(2)合并免疫性疾病并正接受免疫抑制劑(如類固醇)治療；(3)合并慢性皮膚疾病。

1.2方法

1.2.1干預(yù)措施

1.2.1.1對照組 采用常規(guī)的護理措施，具體方法：(1)健康教育，入院時向患者解釋化療、靶向治療的必要性及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，減輕患者恐慌心理。(2)飲食指導，囑患者進食高蛋白、低脂飲食，鼓勵其多攝入新鮮的蔬菜、水果，以及全谷類、豆類等，選用清淡細軟易消化的食物。(3)生活指導，穿寬松、柔軟衣褲，盡可能減少接觸酒精、熱水等刺激性物品，溫水洗浴，選用性質(zhì)溫和的洗浴品。做好充分的防曬，避免紫外線輻射。瘙癢時禁忌抓撓皮膚，出現(xiàn)3級及以上皮疹時請皮膚科醫(yī)師會診。保證充分的睡眠時間，勞逸結(jié)合。

1.2.1.2研究組 在常規(guī)護理基礎(chǔ)上加用維生素K1乳膏。從治療前1 d開始，連續(xù)在早上和睡前每天2次使用0.1%維生素K1乳膏涂抹在面部和軀干上，直至整個治療結(jié)束。

1.2.2療效判定標準 使用實體瘤的療效評價標準評估抗腫瘤療效：(1)完全緩解為所有病灶消失；(2)部分緩解(PR)為基線病灶直徑總和縮小30%及以上；(3)疾病進展(PD)為基線病灶直徑總和增加至少20%或出現(xiàn)新的病灶；(4)疾病穩(wěn)定(SD)為基線病灶縮小程度未達到PR，增加程度未達到PD水平。

1.2.3觀察指標 西妥昔單抗一般在治療2周出現(xiàn)紅斑和水腫并伴感覺障礙，逐漸發(fā)展出現(xiàn)毛囊炎和(或)膿皰性病變和瘙癢，4周左右達高峰，6～8周后穩(wěn)定[6]。因此，本研究選擇在治療3周期(即6周)后評估2組患者皮疹、心理痛苦程度，以及抗腫瘤療效。

1.2.3.1皮疹嚴重程度 使用美國國立癌癥研究所通用不良事件評價標準5.0 版進行皮疹嚴重程度分級：(1)0級為無皮疹。(2)1級為丘疹和(或)膿皰小于10%體表面積，有/無瘙癢或壓痛。(3)2級為丘疹和(或)膿皰覆蓋10%～30%體表面積，有/無瘙癢和壓痛；影響心理和工具性日常生活活動。(4)3級為丘疹和(或)膿皰覆蓋大于30%體表面積伴中至重度癥狀；影響自理性日常生活活動；局部二重感染，需口服抗生素治療。(5)4級為危及生命；丘疹和(或)膿皰遍布全身表面，有/無瘙癢和壓痛；伴廣泛的二重感染，需靜脈給予抗生素治療。(6)5級為患者死亡。

1.2.3.2心理痛苦程度 使用心理痛苦溫度計評估2組患者心理痛苦程度，該量表是由標著0～10個刻度的標尺組成，0分代表無痛苦，10分代表極度痛苦?；颊吒鶕?jù)最近1周自身平均心理狀況在標尺上做出標記。

1.2.3.3總生存期 定期隨訪明確2組患者總生存期。

2 結(jié) 果

2.12組患者一般資料比較 2組患者性別、年齡、婚姻狀況、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、化療方案、腫瘤部位、遠處轉(zhuǎn)移時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.22組患者干預(yù)前后皮疹、心理痛苦程度比較 2組患者干預(yù)前均未出現(xiàn)皮疹，心理痛苦程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；研究組患者均可按計劃外用維生素K1乳膏。2組患者干預(yù)6周后均未出現(xiàn)4、5級皮疹；研究組患者干預(yù)6周后皮疹、心理痛苦程度均明顯輕于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者干預(yù)前后皮疹、心理痛苦程度比較

2.32組患者抗腫瘤療效、總生存期比較 2組患者干預(yù)6周后均未出現(xiàn)完全緩解者，2組患者抗腫瘤療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。研究組患者總生存期(29.5個月)與對照組(30.4個月)比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.540，P=0.462)。見圖1。

表3 2組患者抗腫瘤療效比較

圖1 2組患者總生存期比較

3 討 論

EGFR由胞外配體結(jié)合域和胞漿酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成的跨膜糖蛋白，在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和遷移過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[7]。70%～80%的晚期結(jié)直腸癌患者過度表達EGFR，表達量增多與生存率降低、預(yù)后不良等有關(guān)[8]。西妥昔單抗是單克隆抗體，通過與EGFR特異性結(jié)合后競爭性阻斷EGFR與其他配體結(jié)合，使生長信號通路無法傳導，達到抑制癌細胞增殖、遷移、誘導癌細胞凋亡的目的。西妥昔單抗與化療藥物相結(jié)合可提高晚期結(jié)直腸癌患者無進展存活期、總生存期和腫瘤應(yīng)答率[9]。然而，皮膚中的角質(zhì)形成細胞、皮脂腺、毛囊上皮和甲周組織也表達EGFR，西妥昔單抗引起皮膚上皮細胞異常生長、分化和成熟，角質(zhì)形成細胞遷移受限，從而導致表皮細胞凋亡、上皮萎縮及毛囊結(jié)構(gòu)消失[10]。

心理痛苦是指心理(即認知、行為、情緒)、社會、精神和(或)軀體不愉快體驗，可能干擾患者有效應(yīng)對癌癥、身體癥狀和治療的能力。所有患者在癌癥各個時期均會經(jīng)歷不同程度的心理痛苦，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議，對住院腫瘤患者的心理痛苦進行常規(guī)篩查[11]。西妥昔單抗所致皮疹表現(xiàn)為面部、頭皮、上胸背等脂溢區(qū)出現(xiàn)丘疹和膿包，可伴有皮膚干燥、灼熱感、紅斑或瘙癢，影響患者正常的學習、工作及睡眠；形象受損后社交活動減退，降低了患者的生活質(zhì)量和社會功能；加重了患者緊張不安、悲傷、社會孤立、恐懼、焦慮、抑郁等心理痛苦[12]。因此，正確認識和管理皮疹不僅可提高患者的治療體驗，而且增加了患者治療的依從性，是臨床醫(yī)護人員工作的重點。

本研究中研究組患者均可按計劃完成涂抹維生素K1乳膏，表明維生素K1具有耐受性高、可行性好等優(yōu)點。研究組患者干預(yù)6周后皮疹、心理痛苦程度均低于對照組，表明維生素K1可預(yù)防西妥昔單抗所致皮疹，并且能降低患者的心理痛苦。與相關(guān)研究結(jié)果一致[13-14]。PINTA等[13]將使用西妥昔單抗治療的41例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為研究對象，使用維生素K1乳膏涂抹患者面部和軀干，8周后皮疹發(fā)生率明顯降低。HOFHEINZ等[14]將西妥昔單抗治療的126例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者按照隨機對照、雙盲研究發(fā)現(xiàn)，外用維生素K1乳膏后患者出現(xiàn)皮疹、皮膚干裂的程度好輕。維生素K1又稱為葉綠醌、植物甲萘醌，在蔬菜、水果中廣泛存在，是EGFR激活劑，可拮抗西妥昔單抗對人皮膚角質(zhì)形成細胞EGFR抑制作用[15]。因此，局部使用維生素k乳膏可減輕皮疹的嚴重程度。

既往研究表明，使用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹越嚴重，表明患者預(yù)后越好，是判斷療效的早期預(yù)測因子[16]。本研究結(jié)果顯示，雖然研究組患者出現(xiàn)皮疹比對照組少，但2組患者抗腫瘤療效、總生存期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明維生素K1未影響西妥昔單抗的抗腫瘤療效。原因考慮為使用的維生素K1濃度只有0.1%，且只是局部外用，所以，并未影響西妥昔單抗對全身的抗腫瘤療效。

總之，外用維生素K1乳膏具有簡便、經(jīng)濟等特點，可降低使用西妥昔單抗晚期結(jié)直腸癌患者皮疹的嚴重程度，減輕患者的心理痛苦，且并未降低西妥昔單抗抗腫瘤的效果。