楊 悅， 黃 鵬， 魏濤華，， 李 祥，， 何望生， 楊文明，3

1.安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心；3.新安醫(yī)學教育部重點實驗室

肝豆狀核變性(Wilson’s disease，WD)是由于ATP7B基因突變導致銅代謝障礙疾病，本病臨床上表現(xiàn)復雜多變，誤診率較高。暴發(fā)性WD(fulminant Wilson’s disease，F(xiàn)WD)是WD中罕見的一種類型，病程進展迅速，死亡率極高。本文報道1例原位肝移植治療FWD患者，總結其臨床資料特征并進行文獻復習，以期為罕見的肝臟疾病診斷和治療提供借鑒。

病例患者，女，16歲，因“腹痛3個月”于2020年8月6日就診于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病三科。患者3個月前無明顯誘因下出現(xiàn)腹痛，以臍周隱痛為主，疼痛持續(xù)，可自行緩解，未予以重視。病程中患者伴有鞏膜黃染、四肢乏力、雙下肢水腫，小便黃，大便溏，納眠可?；颊咂剿亟】禒顩r良好，無食物及藥物過敏史。初潮年齡14歲，經期5～7 d，周期28 d，經量正常，月經顏色正常，無痛經及血塊，已停經2個月。該患者系獨生女，父母非近親結婚，并否認家族三代以內有相似疾病發(fā)生。

入院時生命體征：體溫36.7 ℃，心率91次/min，呼吸19次/min，血壓115/71 mmHg，血氧飽和度93%。體格檢查：精神疲憊，皮膚及鞏膜黃染，腹部略膨隆，臍周壓痛(+)，腹肌緊張，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肺呼吸音減弱，右肺明顯，雙下肢凹陷性水腫。眼科檢查：角膜未見K-F環(huán)。實驗室檢查：血常規(guī)：RBC 2.26×1012L-1↓，Hb 95 g/L↓，PLT 94×109L-1↓，WBC 10.52×109L-1↑，NEU 7.84×109L-1↑；尿常規(guī)：尿膽紅素3+，尿蛋白 弱陽性，亞硝酸鹽 陽性；凝血常規(guī)：PT 41.3 s↑，INR 3.84↑，APTT 80.7 s↑，tt 26.2 s↑，F(xiàn)IB 0.85 g/L↓；GLU：2.76 mmol/L↓；生化檢查：hs-CRP 12.15 mg/L↑，TP 50.3 g/L↓，ALB 18.4 g/L↓，PA 59 mg/L↓，TBIL 327.00 μmol/L↑，IBIL 171.00 μmol/L↑，DBIL 156.00 μmol/L↑，ALT 40 U/L↑，AST 149 U/L↑，AST/ALT 3.73↑，ALP 46 U/L，LDH 393 U/L↑，TBA 84.2 μmol/L↑，γ-GGT 62 U/L↑，ALB/GLB 0.58↓；急診血漿氨測定68.8 μmol/L↑；肝炎全套、自免肝系列未見異常。心電圖檢查：竇性心動過速。胸部CT平掃：雙肺下葉炎癥，以右肺為主并局部實變可能，右側胸腔積液伴鄰近肺葉膨脹不全。血培養(yǎng)5 d無菌生長。上腹部CT:肝臟彌漫性病變，腹水(見圖1)。肝臟胰脾腹腔超聲：肝臟內部回聲增粗增強，膽囊內絮狀及實性低回聲(膽泥可能)，腹水(見圖2)。銅代謝檢查：銅氧化酶0.06活力單位/L↓；血清銅藍蛋白(CER)0.058 g/L↓；血清銅17.56 μmol/L；24 h尿銅4 941 μg/24 h↑。基因檢測顯示，ATP7B基因存在c.2120A>G(p.Qln707Arg)和c.3982G>A(p.Ala1328Thr)復合雜合突變(見圖3)，WD診斷明確。入院后予以二巰丙磺酸鈉注射液0.125 g qd靜滴排銅，同時給予保肝、抗感染以及輸注人血白蛋白、新鮮冰凍血漿等支持治療。

圖1 上腹部CT:肝臟彌漫性病變，腹水

圖2 肝膽胰脾腹腔超聲：肝臟內部回聲增粗增強，膽囊內絮狀及實性低回聲(膽泥可能)，腹水

注：均為正向測序結果。

入院第5天出現(xiàn)意識障礙，呈昏睡狀態(tài)，回答不切題，不欲飲食，夜間躁動不安，小便顏色深如茶色，大便3 d未解。實驗室檢測：急診血漿氨測定81.9 μmol/L↑?？紤]該患者處于肝病終末期，病情呈進行性加重，預后不佳，隨時可能發(fā)生死亡風險，建議行肝移植或人工肝治療。在排除相關禁忌證和得到適宜供肝后，患者于8月31日在外院行同種異體原位肝移植術(劈離式，右半肝供肝)。插管全麻成功后取平臥位，常規(guī)消毒鋪巾，取上腹部“人”形切口，逐層切開進腹，探查：腹腔少量淡黃色腹水，約500 ml，肝臟縮小、質地硬、變形，表面有小結節(jié)，呈重度小結節(jié)性肝硬化(見圖4)，脾臟中度腫大，胃底、肝周靜脈中度曲張，腹腔其余部分未探及轉移腫瘤及腫大淋巴結。供肝重1 449 g，GRWR 2.2%，供肝肝右動脈內徑約3 mm，膽總管直徑約5 mm，門靜脈內徑約12 mm。術中出血量約500 ml，供肝冷缺血647 min，無肝期54 min，術后病理示：肝小葉結構破壞，肝細胞大片狀壞死伴結節(jié)狀增生，肝細胞及毛細膽內淤膽，匯管區(qū)見多量淋巴細胞浸潤，小膽管增生明顯伴膽栓形成，纖維組織增生分割肝小葉，特殊染色：銅染色(+，亮紅色)(見圖5)，符合WD繼發(fā)的重癥肝炎伴結節(jié)性硬化。術后抗排異治療方案為他克莫司+麥考酚鈉腸溶片+甲潑尼龍。9月16日復查CER 0.217 g/L；9月24日復查CER 0.24 g/L；10月20日復查血常規(guī)未見異常；凝血常規(guī)：D-二聚體2.58 mg/L；肝功能：ALT 60 U/L，AST 149 U/L，TBIL 27.58 μmol/L，DBIL 11.81 μmol/L，ALP 241 U/L，γ-GGT 740 U/L，ALT/AST 0.4。

圖4 病肝肉眼大體所見：21 cm×16 cm×8.5 cm灰紅肝臟組織一個，表面及切面成彌漫及結節(jié)狀改變，附膽囊一條，內含黃綠色膽汁，黏膜粗糙

注：圖A放大40倍，圖B～D放大100倍。

討論暴發(fā)性肝衰竭是指既往無肝病史的患者在26周內由于肝細胞大量急性壞死引起的明顯的凝血功能障礙和肝性腦病，并可迅速發(fā)展為多器官衰竭的一種疾病，WD是引起暴發(fā)性肝衰竭的罕見病因之一[1]。WD是因ATP7B基因突變導致銅藍蛋白合成障礙，銅在細胞內蓄積，通過類Fenton反應產生羥自由基，通過氧化損傷攻擊線粒體，導致肝細胞死亡甚至肝衰竭[2]。FWD多見于青少年女性，病程進展迅速，預后不佳。本病目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，早在1991年Berman等提出，ALP/TB<4，AST/ALT>2.2，診斷FWD的靈敏性和特異性接近100%[3]。Shah[4]總結本病臨床實驗室指標具有以下特點：(1)Coombs試驗陰性溶血性貧血；(2)肝臟合成功能障礙；(3)急性腎功能損傷；(4)血清轉氨酶異常升高；(5)ALP正?；蚪档停?6)ALP/TB<4，伴AST/ALT>2.2。另有報道指出，F(xiàn)WD患者24 h尿銅均明顯高于正常值，異常高尿銅可能是診斷FWD極有價值的指標[5]。

1986年Nazer等根據TB、INR、AST建立了Nazer評分，用于評價肝臟受損嚴重程度，表明≥7分FWD患者如果不進行肝移植，死亡率高[6]。后2005年Dhawan等通過回顧88例WD患兒臨床特征和實驗室檢測指標，在Nazer評分基礎加上ALB和WBC數(shù)值重新修正構成新威爾遜指數(shù)指出，當評分≥11時，需緊急進行肝移植[7]。原位肝移植是治療FWD患者的有效途徑[8]，基于一個大型兒科WD隊列研究結果顯示，肝移植的中位年齡為14.0歲，總體患者生存率很高，分別為87%(1年生存率)、84%(5年生存率)和81%(10年生存率)[9]。研究表明，分子吸附劑循環(huán)系統(tǒng)和血漿置換治療可以作為FWD的輔助治療[10-11]。新近發(fā)現(xiàn)，甲烷菌素可以有效逆轉威爾遜病大鼠模型肝銅積累和急性期的線粒體損傷，防止肝細胞死亡，具有作為治療急性WD的治療劑的潛力[12]。

本病例表現(xiàn)為青少年女性，急性起病，病程短，病情進展快，臨床表現(xiàn)為急劇進行性加重性黃疸、腹腔積液、重度出血傾向，并發(fā)腹膜炎、肝性腦病、心肌損傷、肺部感染，ALP/TB<4，伴AST/ALT>2.2，診斷為FWD，經內科保肝治療效果不佳，建議行肝移植治療。此例患者通過原位劈離式肝移植術在短時間內肝功能、凝血功能得到恢復，明顯改善體內的銅代謝情況，充分說明肝移植是治療FWD的有效途徑之一。本研究提示，對于以暴發(fā)性肝衰竭患兒需警惕WD可能，應結合患者臨床癥狀、輔助檢查結果及Leipzig評分、新威爾遜指數(shù)等量表盡早明確診斷，若積極內科保肝治療無效，經濟條件允許，應盡早啟動肝移植程序，降低死亡率。