郜 輝， 王之龍， 許 婷， 王正航， 曹彥碩， 張小田， 李 健， 彭 智， 陸 明， 王晰程

1.鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院腫瘤康復科，河南 鄭州 450007；2.北京大學臨床腫瘤學院 北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內科 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室；3.北京大學臨床腫瘤學院 北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學影像科

惡性腫瘤相關急腹癥是由惡性腫瘤導致，或各種抗腫瘤治療手段引發(fā)的以急性腹痛為主要臨床表現(xiàn)的一種非圍手術期腹部急性病變，往往與腫瘤本身的發(fā)生發(fā)展互為因果，病情較重，甚至威脅生命，常需施以外科為主的多學科診療模式(multidisciplinary diagnosis and treatment，MDT),依據(jù)不同的腫瘤學評估和治療目標，制定相應治療策略。對比良性急腹癥，在病因、臨床表現(xiàn)、診治策略、后期管理等方面存在巨大差異，循證醫(yī)學中證據(jù)匱乏，臨床治療爭議極大[1]。2017年世界急診外科協(xié)會(World Society of Emergency Surgery，WSES)指出結直腸癌導致的穿孔在診斷、治療策略等方面都具有挑戰(zhàn)性，同時更新關于結直腸癌穿孔治療指南[2]。2020年5月我國出臺了《惡性腫瘤相關急腹癥多學科管理中國專家共識》，就惡性腫瘤相關急腹癥多學科診斷與評估、預防與治療給出臨床指導[3]。

結直腸癌合并消化道穿孔是臨床常見的惡性腫瘤相關急腹癥之一，其發(fā)生率為2%～12%，通常迅速發(fā)展為腹膜炎、感染性休克等嚴重并發(fā)癥，圍手術期死亡率可高達12%[4]。局部轉移性結直腸癌合并消化道穿孔，將增加結直腸腹膜轉移(colorectal peritoneal metastasis，CPM)風險，且術后復發(fā)率高達56.5%[5]。因此,局部轉移性結直腸癌合并消化道穿孔臨床上應積極外科干預，且術后通常繼續(xù)進行輔助化療以期降低復發(fā)風險。然而，對于不可切除的轉移性結直腸癌合并消化道穿孔的研究報道很少。晚期患者通常腫瘤負荷大、一般狀況相對較差，且由于分期晚往往難以進行根治性手術，因此一旦出現(xiàn)消化道穿孔，腫瘤內外科醫(yī)師都要面臨巨大挑戰(zhàn)。現(xiàn)就2019年11月至2020年11月北京大學腫瘤醫(yī)院消化內科收治轉移性結直腸癌合并消化道穿孔14例患者的臨床病理特征、治療、預后等進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2019年11月至2020年11月北京大學腫瘤醫(yī)院消化內科收治接受藥物治療的轉移性結直腸癌患者共938例，其中出現(xiàn)消化道穿孔的有14例。病理分期參照美國癌癥協(xié)會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第七版TNM分期。14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔患者ECOG評分均≤2分，均經病理學證實為原發(fā)性結直腸癌，且影像學判斷TNM分期為Ⅳ期，均經影像學和(或)手術證實合并消化道穿孔(1例小腸穿孔、1例闌尾穿孔和12例結腸穿孔)，所有病例閱片均由同一位影像學教授完成。

1.2 方法對14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔的患者進行臨床病理特征回顧性分析和統(tǒng)計，包括：年齡、性別、原發(fā)灶部位、基因狀態(tài)、穿孔前腸鏡檢查情況、穿孔前治療情況、穿孔前治療反應、穿孔部位、是否合并梗阻、影像學變化及治療。并對其中12例穿孔后行手術干預的患者，進行門診或電話隨訪。

1.3 統(tǒng)計學方法14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔患者臨床病理特征采用描述性統(tǒng)計學方法。穿孔術后繼續(xù)抗腫瘤治療組及術后最佳支持治療組生存分析數(shù)據(jù)采用Log-rank進行生存曲線顯著性檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征2019年11月至2020年11月北京大學腫瘤醫(yī)院消化內科共收治晚期結直腸合并消化道穿孔的患者14例，發(fā)生率為1.49%，均為腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microsatellite stability，MSS)、Ⅳ期。其中12例穿孔后接受外科手術治療，2例行內科對癥支持治療。14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔的患者中，男9例(64.3%)、女5例(35.7%)；年齡≥60歲10例(71.4%)、<60歲4例(28.6%)；右半結腸癌4例(28.6%)、左半結腸癌10例(71.4%)；RAS/BRAF全野生型5例(35.7%)、RAS/BRAF突變型9例(64.3%)(其中KRAS突變5例，NRAS突變3例，BRAF突變1例)；腸梗阻同時合并消化道穿孔8例(57.1%)；穿孔時一線治療有11例(78.6%)、二線治療1例(7.1%)、三線治療2例(14.3%)。14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔患者中，9例穿孔前有腸鏡檢查，其中鏡身無法通過6例(66.7%)，鏡身可通過的3例(33.3%)；14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔患者中，未經任何抗腫瘤治療即出現(xiàn)穿孔有4例，抗腫瘤治療過程中出現(xiàn)穿孔的患者10例，其中使用VEGF抑制劑7例(50.0%)，穿孔前治療有效(PR、SD)者8例(57.1%)(見表1)。綜上所述，老年、男性、左半結腸癌、RAS/BRAF突變型、合并腸腔狹窄甚至腸梗阻、使用VEGF抑制劑可能是轉移性結直腸癌出現(xiàn)消化道穿孔的風險因素。

表1 14例晚期腸癌合并穿孔的臨床病理特征

2.2 影像學特征通過臨床癥狀及CT影像學閱片判斷(見圖1～2)，14例腸癌合并穿孔患者，有8例(57.1%)穿孔時合并梗阻，5例(35.7%)穿孔同時伴病變相鄰有憩室，9例(62.3%)腫瘤原發(fā)灶局部分期為T4a～T4b，CT可見腫瘤周圍或腹盆腔游離氣體的有10例(71.4%)。腸癌原發(fā)灶局部分期晚、合并梗阻、憩室可能是腸癌合并穿孔的高危因素。另外，并非所有穿孔CT均可見有游離氣體，臨床診斷應結合癥狀、體征及高危因素綜合判斷。

注：A：穿孔前CT影像；B：回盲部穿孔合并腸梗阻：CT可見腹腔新發(fā)游離氣體，并可見腸腔明顯擴張積氣。

注：A：穿孔前CT影像；B：穿孔后CT可見：腫瘤侵透漿膜，局部透壁改變，含氣腔外凸(包裹)。

2.3 預后分析14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔患者中經手術干預者12例，對這12例患者進行門診及電話隨訪，隨訪截止時間2020年11月30日。將12例手術患者分為兩組：治療組(術后繼續(xù)進行抗腫瘤治療包括化療、放療、靶向、介入等)8例；觀察組術后最佳支持治療(best supportive care，BSC)4例。治療組總生存期顯著優(yōu)于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見圖3)。

圖3 穿孔術后抗腫瘤治療組與最佳支持治療組生存分析

3 討論

結直腸癌是自發(fā)性穿孔相關的惡性腫瘤之一，轉移性結直腸癌合并消化道穿孔病情兇險，疾病進展迅速，死亡率極高，是不良預后因素之一[6-7]。Banaszkiewicz等[8]研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌合并腸穿孔其術后并發(fā)癥和死亡率增加。Alvarez等[9]研究結果顯示以穿孔為初始表現(xiàn)的結直腸癌術后死亡率約為29%，且復發(fā)轉移風險增高。結直腸癌合并消化道穿孔計算機斷層掃描(computed tomography，CT)影像學特征可見游離或包裹性氣體。Moon等[10]研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌合并穿孔與靠近穿孔部位遠端腸壁偏心性增厚有顯著相關性(P<0.01)，平均厚度約13.6 mm，且腸周可見多發(fā)淋巴結增大，而良性病變如糞石引起穿孔厚度約5.1 mm。轉移性結直腸癌合并消化道穿孔病因大致分為腫瘤相關與非腫瘤相關，前者指原發(fā)腫瘤或轉移性腫瘤直接浸潤腸壁全層引起壞死導致穿孔，腫瘤進展導致腸腔狹窄甚至造成腸梗阻，引起近段腸腔擴張，腸壁張力增加引起腸壁破裂穿孔。后者是由于診斷和治療等因素導致的穿孔，如腸鏡檢查與梗阻支架放置中出現(xiàn)的腫瘤部位腸管破潰穿孔、盆腔放射性損傷導致的消化道穿孔等。本研究回顧性分析14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔的患者，有10例在抗腫瘤治療過程中發(fā)生穿孔，其中8例(57.1%)治療有效，7例(50.0%)使用VEGF抑制劑，由此轉移性結直腸癌合并消化道穿孔可能與抗腫瘤治療有效及血管生成抑制劑使用相關，原因包括：(1)部分轉移性結直腸癌抗腫瘤治療有效，導致原發(fā)灶纖維組織攣縮，進而導致局部腸腔狹窄，甚至引起繼發(fā)性腸梗阻，最終導致腫瘤原發(fā)灶或近段腸壁破裂穿孔。(2)腫瘤直接浸潤局部腸壁，抗腫瘤治療有效，腫瘤組織壞死退縮破壞腸壁完整性最終導致穿孔。(3)消化道穿孔可能是抗血管生成藥物使用相關不良事件之一。VEGF抑制劑與穿孔發(fā)生具體機制尚不明確，可能與VEGF抑制劑引起凝血功能異常及腸壁修復功能障礙，從而引起腸壁缺血壞死，最終發(fā)生穿孔，尤其聯(lián)合非甾體抗炎藥物，腸黏膜易發(fā)生潰瘍和穿孔[11-12]。

本研究回顧性分析14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔患者的臨床病理資料，總結特點如下：(1)老年男性：老年患者體弱、基礎疾病多、梗阻癥狀不典型等因素導致疾病不能得到及時早期診治，常常以發(fā)生嚴重消化道穿孔急性腹膜炎急診。(2)左半結腸居多：本研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示約70%的轉移性結直腸癌合并消化道穿孔發(fā)生在左半結腸，其中約為50%為乙狀結腸癌。H?ydahl等[13]研究同樣發(fā)現(xiàn)降結腸及乙狀結腸腫瘤與自發(fā)性腸穿孔具有相關性。(3)合并腸梗阻：14例轉移性結直腸癌消化道穿孔8例合并腸梗阻，約占57.1%；9例穿孔前行腸鏡的患者中，有6例(66.7%)腸腔狹窄鏡身無法通過。(4)聯(lián)合使用VEGF抑制劑：本研究回顧性分析14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔的患者中，有10例穿孔前已行抗腫瘤治療，其中使用VEGF抑制劑(包括貝伐珠單抗、呋喹替尼、法米替尼、安羅替尼)的有7例(70%)。化療聯(lián)合VEGF抑制劑提高轉移性結直腸癌總生存期(overall survival，OS)和無疾病進展期(progression free survival，PFS)是治療轉移性結直腸癌的重要策略之一，然而其消化道穿孔發(fā)生率較單純化療增加1倍[14-16]。(5)RAS/BRAF突變居多：本研究回顧性數(shù)據(jù)顯示，9例(71.4%)患者為RAS/BRAF突變型，其中KRAS突變5例，NRAS突變3例，BRAF突變1例，可能與基因突變型生物學行為更差有關，具體機制仍需要進一步研究。(6)本研究資料回顧性分析穿孔手術后繼續(xù)抗腫瘤治療生存優(yōu)于術后對癥支持治療組，提示轉移性結直腸癌合并消化道穿孔需要多學科協(xié)作，術后積極抗腫瘤治療患者生存獲益。然而，本研究的局限性在于治療組中位生存時間未達到，且病例數(shù)較少，因此，延長隨訪時間和擴大樣本量對于進一步研究探討轉移性結直腸癌合并消化道穿孔的生存分析非常有必要。

另外，關于惡性腫瘤相關的消化道穿孔大多數(shù)研究并未區(qū)分包裹性穿孔和游離性穿孔。包裹性穿孔是指在手術、影像學或病理檢查中發(fā)現(xiàn)局部膿腫性結腸穿孔，然而無游離性穿孔證據(jù)，包括糞便污染和腹腔消化道液體溢出等。Lee等[17]研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌合并包裹性穿孔與游離性穿孔預后無明顯差別。本研究回顧性分析14例轉移性結直腸癌合并消化道穿孔的患者臨床病理特征，其中有2例患者是包裹性穿孔。1例晚期乙狀結腸癌行化療聯(lián)合貝伐珠單抗方案轉化治療3周期后評效獲益的SD后，患者出現(xiàn)一過性劇烈腹痛持續(xù)約2 h后自行緩解未就診，考慮患者穿孔癥狀已緩解且前期治療有效，并未立即手術，而是繼續(xù)單純化療1周期后外科行根治術。另1例病例特點是晚期直腸癌化療2周期后評效PR，后續(xù)治療中患者突然出現(xiàn)一過性腹痛，CT提示消化道穿孔局限性包裹，外科會診考慮到患者急性消化道穿孔及腹膜炎的癥狀不明顯，并未立即行手術治療，而是繼續(xù)化療并聯(lián)合西妥昔單抗治療3周期后行手術切除。眾所周知，腸癌合并穿孔，是惡性腫瘤急腹癥之一，疾病兇險，若不及時處理死亡率極高。然而，臨床工作遇到這種穿孔并局部形成包裹情況，患者并無急腹癥臨床癥狀，推薦應在腫瘤內科、影像科、外科等多學科討論評估外科干預時機。

綜上所述，轉移性結直腸癌合并消化道穿孔是腫瘤相關急腹癥之一，病情兇險，預后差。老年、男性、左半、RAS/BRAF突變、腸梗阻、腸癌病灶周圍憩室形成以及腫瘤局部分期T4a～T4b是轉移性結直腸癌合并消化道穿孔的風險因素；另外晚期腸癌藥物治療中使用血管生成抑制劑及抗腫瘤治療有效時也需要高度警惕穿孔風險。穿孔患者經外科手術后繼續(xù)進行抗腫瘤治療有生存優(yōu)勢，但仍需要大樣本數(shù)據(jù)進一步研究及延長隨訪。