梁紅秀 孟婕 朱愛琴

隨著人口老齡化的急速增長，認知障礙日益受到社會的廣泛關注和重視。其中阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是癡呆的重要類型，其主要病理特征是腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊和tau蛋白磷酸化引起的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)，導致神經(jīng)元缺失和膠質細胞增生等[1]。近年來，神經(jīng)病理學、臨床流行病學及動物模型等多項研究證實神經(jīng)炎癥與AD密切相關[2]。此外，缺氧作為影響AD的一種重要的環(huán)境因素，可誘發(fā)神經(jīng)炎癥，進而導致大腦神經(jīng)功能退化和認知障礙[3]，其中小膠質細胞在此過程中發(fā)揮重要作用[4]?，F(xiàn)就缺氧誘發(fā)的炎性反應、神經(jīng)炎癥與AD間的關系研究進展進行綜述。

1 缺氧與神經(jīng)炎癥

當機體缺氧時，有氧氧化轉變成糖酵解，使腦內(nèi)腺苷水平上升，腺苷A2A受體(A2AR)被激活，促使小膠質細胞釋放大量促炎因子，導致突觸間信號傳導功能下降，影響空間記憶能力[5]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可增加血-腦屏障(blood brain barrier，BBB)的通透性[6]，某些免疫細胞如巨噬細胞、嗜中性粒細胞可透過BBB進入大腦[7]，導致腦微環(huán)境紊亂，發(fā)生神經(jīng)免疫反應。小膠質細胞的激活有經(jīng)典激活(M1型)和替代激活(M2型)兩種途徑，M1型小膠質細胞主要產(chǎn)生白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、TNF-α、活性氧(ROS)及氮物質等促炎因子，引起神經(jīng)元的變性、死亡；而M2型主要產(chǎn)生精氨酸酶-1(arginase-1，Arg-1)、IL-4、IL-10、IL-13、轉化生長因子β(TGF-β)等抗炎因子，具有神經(jīng)元保護作用[8]。Zhang等[9]將小鼠暴露于持續(xù)缺氧條件(7% O2)24 h，結果顯示，小鼠腦組織M1型小膠質細胞增多，而M2型數(shù)量下降，且促炎因子水平升高，抗炎細胞因子水平降低，表明急性缺氧可增強海馬M1型小膠質細胞的激活，誘導神經(jīng)炎癥反應。此外，慢性間歇性缺氧可能直接影響小膠質細胞，外周炎癥反應產(chǎn)生的促炎分子可通過受損的BBB進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，亦可間接激活小膠質細胞[10]。缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)是反映細胞氧水平很敏感的一種轉錄因子，正常情況下小膠質細胞HIF-1α的水平較低，而缺氧時其表達顯著增加，加劇缺氧誘導的神經(jīng)炎癥反應[11]。高原腦水腫是一種以腦體積增大和功能障礙為特征的高原病，主要病因是由于缺氧引起腦細胞代謝障礙、腦血管收縮/舒張失衡及BBB通透性增加，進而引起神經(jīng)炎癥反應[12]?？傊鲜鲅芯匡@示缺氧與神經(jīng)炎癥有著密切聯(lián)系。

2 神經(jīng)炎癥與AD

AD發(fā)病早期，小膠質細胞過度激活會誘導ROS物質產(chǎn)生，大量的ROS可導致線粒體功能發(fā)生障礙[13]。一氧化氮(NO)對AD具有多方面作用。NO具有抗血小板聚集、預防血栓形成以及動脈粥樣硬化的發(fā)生，同時可降低血管張力，減少血流阻力，增加腦血流量；當NO水平下降或者利用度降低時，內(nèi)皮細胞功能發(fā)生障礙，促使AD腦血流灌注減少[14]，腦血流量的降低不僅減少了必需養(yǎng)分向神經(jīng)元的輸送，還損害了腦組織對神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物和蛋白的清除。這可能是加速Aβ沉積和tau蛋白異常磷酸化的重要病理機制。當Aβ誘發(fā)免疫反應時，小膠質細胞中iNOS表達增加，產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的NO[15]。小膠質細胞作為神經(jīng)炎癥反應的“先導者”，在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完整性和加劇神經(jīng)退行性疾病的進展中均發(fā)揮作用。經(jīng)M1途徑釋放的促炎因子會引起神經(jīng)元軸突脫髓鞘、突觸損傷及白質完整性破壞[16]；促炎因子還可破壞BBB并進入大腦引發(fā)免疫反應[17]，進而誘發(fā)AD的發(fā)生，AD大腦中的Aβ斑塊反過來又可激活小膠質細胞，進一步釋放促炎因子，加重神經(jīng)炎癥反應。近來研究發(fā)現(xiàn)AD的一個特征是大腦中某些神經(jīng)元的放電減少，這導致了患者的認知能力下降。麻省理工學院的一項研究顯示，小膠質細胞中脂質的積聚亦可導致炎癥，使神經(jīng)元活動放緩，而這種類型的炎癥被認為是導致AD進展的原因[18]。另外，外周炎癥產(chǎn)生的炎性因子可通過BBB進入大腦，激活小膠質細胞釋放促炎因子，促炎因子持續(xù)作用產(chǎn)生慢性炎癥引起神經(jīng)退行性變[19]。針對腦-腸-微生物軸的研究發(fā)現(xiàn)AD與消化系統(tǒng)也存在著潛在聯(lián)系。腸道微生物可能透過腸壁及BBB，通過免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌和代謝途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生聯(lián)系[20]。此外，慢性牙周炎也可增加AD的患病風險，牙周致病菌可能通過干擾微生物群落-腸-腦軸機制造成海馬組織炎性因子表達增高、Aβ蛋白沉積和神經(jīng)元退化等引發(fā)或加重認知和行為障礙。目前關于AD的治療主要是針對減輕癥狀或延緩病情發(fā)展。目前最新的AD疾病修飾療法集中于對病理蛋白的清除，主要包括 Aβ和tau蛋白。針對Aβ的單克隆抗體(如 aducanumab、lecanemab)也有可能成為有效的治療方法[21-22]。

3 缺氧與AD

許多疾病或某些情形(如心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、藥物或氧氣條件改變等)均可能導致機體處于缺氧狀態(tài)。缺氧分為急性缺氧和慢性缺氧，兩者間并無一個明確的時間界限，急性缺氧的時間可持續(xù)數(shù)秒至數(shù)小時不等[23]，目前多將缺氧4周及以上歸為慢性缺氧。腦的耗氧量最大，面臨急慢性缺氧時最先受到影響，導致不同程度神經(jīng)功能受損，如學習與記憶能力、反應速度與執(zhí)行能力、注意力等損害[24]。

缺氧可能通過影響神經(jīng)炎癥、氧化應激、谷氨酸興奮性毒性產(chǎn)生、生長因子調(diào)節(jié)紊亂、細胞凋亡等在AD的發(fā)病中發(fā)揮作用[25]。在缺氧條件下，線粒體呼吸鏈功能紊亂，氧的利用及細胞色素氧化酶(復合體Ⅳ)活性降低，進而生成過多的超氧自由基，其中羥基自由基、過氧亞硝酸鹽最具有細胞毒性，可導致神經(jīng)元細胞凋亡。過多超氧自由基所引發(fā)的氧化應激連鎖反應也會導致AD的發(fā)生[26]，而氧化應激的發(fā)生又可加劇神經(jīng)炎癥反應。谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質，缺氧時谷氨酸釋放增加，其中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體為谷氨酸親離子受體，耦合到該受體的離子通道對Ca2+最具滲透性，當NMDA受體被過度激活，過量的Ca2+進入該通道，加劇破壞性自由基的產(chǎn)生，這種谷氨酸興奮性毒性可致神經(jīng)元細胞進行性丟失[27]，損害膽堿能功能[28]，使乙酰膽堿水平下降，導致突觸間的信號傳導能力下降，引起認知缺陷。缺氧也會對血管造成一定損害，血管長期暴露在缺氧狀態(tài)下內(nèi)皮生長因子調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，導致病理性血管生成，引起大腦對氧氣的利用率降低，減少了必需養(yǎng)分向神經(jīng)元的輸送，導致腦血流灌注不足和區(qū)域性腦低灌注狀態(tài)[29]，這可能是加速Aβ沉積和tau蛋白異常磷酸化的重要病理機制[30]。慢性缺氧時，氧濃度降低誘導HIF-1α的高表達，此過程又會上調(diào)細胞凋亡因子，促進神經(jīng)元細胞凋亡[31]；此外，慢性缺氧還通過削弱和/或誘導線粒體自噬[32]，使DNA脫甲基化，加劇AD的進展[33]。一項針對慢性阻塞性肺疾病(COPD)隊列研究結果顯示COPD患者患癡呆的風險較一般人群增加[34]。Tsai等[35]研究顯示阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者患AD的風險是非OSAHS患者的2.17倍。以上可見，長期的缺氧或腦血流灌注不足在AD的發(fā)展中有著潛在性作用。缺氧環(huán)境可激活小膠質細胞，通過Toll樣受體(toll-like receptor，TLRs)、應激激活蛋白激酶(jun N-terminal kinase，JNK)/核因子-κB(NF-κB)、P38有絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/NF-κB及嘌呤能離子通道型7(purinergic ligand-gatedion channel 7，P2X7)受體通路引起神經(jīng)元損傷并導致認知缺陷[36]。急性缺氧時，大腦迅速發(fā)生代償反應，糖酵解過度激活致使乳酸堆積，引起大量活性氧物質產(chǎn)生，誘導線粒體自噬，BBB基底膜受損，繼發(fā)神經(jīng)炎癥、線粒體及膽堿能功能障礙、突觸傳遞受阻，導致認知障礙。Zhang等[37]對小鼠急性缺氧(7% O2)處理24 h后，小鼠大腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白(APP)表達顯著增加，該實驗也證實了急性缺氧與AD的密切聯(lián)系。

4 高原缺氧環(huán)境誘發(fā)神經(jīng)炎癥與AD

低氧環(huán)境(如高原環(huán)境)對人體生理功能有著復雜的影響。Hogan等[38]研究發(fā)現(xiàn)，居住在中、高海拔人群不同年齡階層認知反應速度、腦血流速度均較低海拔人群明顯下降。Chen等[31]利用fMRI研究發(fā)現(xiàn)，慢性低氧暴露可能會引起大腦內(nèi)囊等區(qū)域的神經(jīng)元病理性改變及左側殼核區(qū)域灰質體積減小，提示慢性低氧環(huán)境可能導致大腦神經(jīng)元發(fā)生不可逆損傷，從而引起腦結構的改變。位于人3p25染色體上的過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ基因)在小膠質細胞中表達，并可誘導小膠質細胞活化，通過M2型小膠質細胞途徑分泌抗炎細胞因子[39]；此外，PPAR-γ通過抑制轉錄因子(如NF-κB)、轉錄激活因子(STAT)和激活蛋白-1(AP-1)來抑制促炎細胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶(MMP)的表達[40]，從而在轉錄水平抑制促炎基因的表達。有研究發(fā)現(xiàn)，在高原低氧環(huán)境下的老年人認知功能與牙周炎呈正相關，合并牙周炎的輕度認知功能障礙(MCI)和AD患者表現(xiàn)出多領域的認知水平減退，其潛在機制可能與PPARγ基因Pro/Ala有關[41]。高原地區(qū)重度牙周病合并MCI和AD患者牙齦卟啉單胞菌(Pg)檢出率高，其血清與齦溝液IL-1β、IL-6均明顯高于健康對照組和重度牙周病對照組，表明低氧環(huán)境下慢性炎癥和認知功能可能存在相互作用[42]。作者團隊前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，缺氧/間歇缺氧環(huán)境暴露下小膠質細胞內(nèi)iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平明顯增加，而抗炎因子Arg-1和TGF-β mRNA表達水平明顯降低。傳統(tǒng)藏藥70味珍珠丸(RNSP)通過抑制小膠質細胞內(nèi)p-IκBα的活性或調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞核內(nèi)NF-κB通路相關因子p65的表達來調(diào)控缺氧/間歇缺氧環(huán)境誘導的神經(jīng)炎癥，從而延緩低氧環(huán)境下AD的進展或預防AD的發(fā)生[43]。同時臨床研究結果顯示RNSP可通過降低外周血促炎因子TNF-α、IL-1β及IL-6水平來改善高原地區(qū)輕中度AD患者的記憶力及認知功能，初步證實高原低氧環(huán)境下慢性炎癥與記憶功能低下呈正相關[44]。

綜上所述，缺氧可誘導小膠質細胞過度激活，促進AD神經(jīng)炎癥反應和加重神經(jīng)損傷增加腦內(nèi)Aβ和tau蛋白水平，引起神經(jīng)元凋亡。缺氧使免疫系統(tǒng)功能受損，內(nèi)環(huán)境免疫功能的變化可以導致和加重AD。缺氧又會導致NOS在小膠質細胞上表達，產(chǎn)生具有毒性水平的NO，致使AD的患病風險增加并加速其發(fā)展。隨著高原醫(yī)學的發(fā)展，高原低氧暴露在神經(jīng)炎癥及AD中存在的密切關系被逐步認識。由于目前有關缺氧對認知功能的影響研究相對較少，且對相關機制尚未形成統(tǒng)一認識，因此，深入研究缺氧、神經(jīng)炎癥與 AD之間的確切關系及相關機制對AD的一級預防、早期診斷和治療具有重要意義。