單愛狄 高孟惜 王麗娜 張克忠

帕金森病(Parkinson disease，PD)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，全球約2%～3%的老年人(≥65歲)患病[1]。PD臨床表現(xiàn)包括運動癥狀和非運動癥狀[2]，其中運動癥狀中的姿勢步態(tài)異常(postural instability gait disorder，PIGD)是中晚期PD的典型特征，具有病情進(jìn)展快、病殘率高的特點；而非運動癥狀中的認(rèn)知障礙，是發(fā)展為PD癡呆的風(fēng)險因素。PIGD及認(rèn)知障礙與大腦血流動力學(xué)之間的關(guān)系尚不明確。

功能近紅外光譜成像技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)，亦稱近紅外腦功能成像技術(shù)，依據(jù)近紅外光(650～950 nm)穿透生物組織以及傳播過程中的光衰減量與組織中血紅蛋白發(fā)色團濃度變化具有相關(guān)性的特性，可定量分析腦組織中氧合血紅蛋白(oxygenated hemoglo-bin，HbO2)和脫氧血紅蛋白(deoxygenated hemoglobin，HbR)的濃度變化，從而間接反映腦局部氧代謝率和腦血流的動力學(xué)改變[3]。與常見的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)如功能核磁成像(functional MRI，fMRI)、正電子發(fā)射掃描(positron emission computed tomography，PET)、腦電圖(electroencephalogram，EEG)、腦磁圖(magnetoencephalogram，MEG)相比，fNIRS兼顧安全、無創(chuàng)、使用時間地點靈活、抗運動及電磁干擾、便于長時程監(jiān)測、對運動偽影不敏感等優(yōu)點，憑借比fMRI和PET更高的時間分辨率，而在空間分辨率上強于MEG和EEG的優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)康復(fù)、精神疾病診治、兒童發(fā)育障礙、神經(jīng)退行性疾病輔助診斷等領(lǐng)域。最初fNIRS在PD中主要被用于研究大鼠模型的腦組織功能特性，近年來，因fNIRS可直觀反應(yīng)特異性運動任務(wù)下PD患者大腦皮質(zhì)激活情況，已廣泛應(yīng)用于PD患者大腦皮層相關(guān)研究。現(xiàn)就fNIRS在PD患者運動障礙和認(rèn)知評估方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為PD臨床診療提供參考。

1 fNIRS在PD運動障礙中的應(yīng)用

既往研究表明，PIGD與紋狀體、丘腦、運動區(qū)和額頂區(qū)之間的低連通性，以及前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)、初級運動皮層(primary motor cortex)和輔助運動區(qū)(supplementary motor area)等區(qū)域的皮質(zhì)萎縮密切相關(guān)[4-6]。目前研究發(fā)現(xiàn)，fNIRS可通過檢測PD患者在運動任務(wù)期間(涉及姿勢和步態(tài))PFC的氧合變化用于評估患者運動功能。

1.1 在PD患者姿勢不穩(wěn)中的應(yīng)用姿勢不穩(wěn)主要表現(xiàn)為軀干傾斜、脊柱變形和身體平衡異常，是PD致殘的一個主要原因，但其病理生理機制尚不清楚。有證據(jù)表明，PFC、初級運動皮層和輔助運動區(qū)在PD患者的姿勢控制中起關(guān)鍵作用。其中，初級運動皮層被認(rèn)為是直接姿勢通路的一部分，反映了自動姿勢控制；PFC和輔助運動區(qū)是間接通路的一部分，當(dāng)自動性降低且姿勢控制需要代償性執(zhí)行注意資源時，該路徑會被激活[7-11]。Mahoney等[9]借助fNIRS設(shè)備比較了帕金森綜合征患者與健康老年人PFC的神經(jīng)激活模式和姿勢穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕金森綜合征患者PFC氧合水平明顯升高，提示PFC在PD患者姿勢控制中起關(guān)鍵作用。在此基礎(chǔ)上，Beretta等[12]將fNIRS與經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)相結(jié)合，探究不同強度陽極電流tDCS刺激下PD患者對支撐底座后移干擾姿勢的反應(yīng)，結(jié)果顯示，與1 mA相比，單次2 mA陽極tDCS刺激初級運動皮層產(chǎn)生較少的PFC激活和更好的姿態(tài)響應(yīng)，表明陽極tDCS刺激初級運動皮層可減少間接姿勢路徑在姿勢控制中的參與。上述研究提示fNIRS可通過檢測PFC區(qū)激活情況進(jìn)行PD識別，fNIRS聯(lián)合tDCS干預(yù)相結(jié)合的模式可能為改善姿勢不穩(wěn)的治療方案提供機會。

1.2 在PD患者步態(tài)異常中的應(yīng)用凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)是PD進(jìn)入中晚期的標(biāo)志，被認(rèn)為與行走的自動性降低有關(guān)，與PFC的功能密切相關(guān)。Maidan等[13]使用fNIRS設(shè)備對PD患者和健康老年人在轉(zhuǎn)彎過程中FOG發(fā)生前和FOG發(fā)生中Brodmann area(BA)10區(qū)的額葉激活進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，在預(yù)期轉(zhuǎn)彎期間，與凍結(jié)事件發(fā)生前的基線水平相比，PD患者FOG發(fā)生前3 s內(nèi)的HbO2水平較凍結(jié)事件發(fā)生前的基線水平增加了(0.22±0.08)μmol/L(P=0.004)，在FOG發(fā)生中其水平增加了(0.19±0.13)μmol/L(P=0.072)；而在非預(yù)期轉(zhuǎn)彎期間，PD患者FOG發(fā)生前3 s內(nèi)或FOG發(fā)生中的BA 10區(qū)HbO2水平與凍結(jié)事件發(fā)生前的基線水平比較均未明顯增加；該試驗還發(fā)現(xiàn)，不論是預(yù)期轉(zhuǎn)彎，還是在意外轉(zhuǎn)彎時，健康老年人的BA 10區(qū)HbO2水平與轉(zhuǎn)彎事件前基線水平相比均無統(tǒng)計學(xué)差異。表明FOG事件和額葉HbO2變化之間存在關(guān)聯(lián)，特別是在預(yù)期轉(zhuǎn)彎期間，提示運動規(guī)劃、信息處理與FOG之間存在聯(lián)系。同樣，Belluscio等[14]和Vitorio等[15]使用fNIRS設(shè)計的FOG試驗也得出了類似的結(jié)論，結(jié)果顯示有FOG的PD患者(PD+FOG)在轉(zhuǎn)彎、單任務(wù)(single task)和雙任務(wù)(dual task)行走時具有比非凍結(jié)PD患者(PD-FOG)更高的PFC激活，表明PD+FOG患者行走的自動性降低，需要額外的PFC執(zhí)行控制功能來代償。然而，Stuart等[16]卻得出不同的結(jié)論。該團隊使用移動fNIRS來測量單任務(wù)、雙任務(wù)和開環(huán)-閉環(huán)觸覺提示時PD-FOG和PD+FOG患者的PFC激活，通過開環(huán)(節(jié)拍器振動，即連續(xù)的節(jié)律性振動)和閉環(huán)(生物反饋振動，即基于個體運動的間歇性振動刺激)振動刺激被檢者手腕部，發(fā)現(xiàn)在不同任務(wù)下，PD患者的PFC激活沒有變化，開環(huán)-閉環(huán)觸覺提示在改善步態(tài)的同時并未增加PFC的激活。導(dǎo)致研究結(jié)論不一致的原因可能是由樣本量、fNIRS所測腦區(qū)以及血管敏感性的不同有關(guān)。目前大多數(shù)臨床研究結(jié)果更傾向于凍結(jié)增加PFC激活，即凍結(jié)降低了行走的自動性，因此需要額外的PFC執(zhí)行控制功能來進(jìn)行代償，故推測通過fNIRS進(jìn)行PFC區(qū)的激活監(jiān)測在PD+FOG的識別和輔助診斷方面具有臨床指導(dǎo)意義。

目前，PD的治療包括藥物治療、腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)、跑步機訓(xùn)練(treadmill training)、tDCS等手段。研究已證實，fNIRS裝置可用于測量PD患者在復(fù)雜模式行走時PFC活性水平，且PFC激活的程度取決于任務(wù)的性質(zhì)[17-18]。因此，許多研究者將fNIRS與PD不同治療手段相結(jié)合，致力于研究不同因素干預(yù)下大腦的血流運動狀態(tài)以及步態(tài)的改變，以探索新的療法方案。

1.2.1fNIRS與藥物治療相結(jié)合：PD治療常用的藥物包括多巴胺能類和膽堿能類，此類藥物能夠改善PD患者的步態(tài)，促進(jìn)PFC在復(fù)雜行走時的HbO2募集。Orcioli-Silva等[19]研究表明，PD限制雙任務(wù)期間左側(cè)PFC的激活，而多巴胺能藥物能促進(jìn)其HbO2相對濃度的募集。隨后，該團隊進(jìn)一步研究證明，PD可損害跨越障礙物行走過程的PFC激活，而多巴胺能藥物會促進(jìn)其HbO2募集[20]。同年，該團隊的另一項隨機交叉試驗也證明，在標(biāo)準(zhǔn)多巴胺能治療中加入膽堿能藥物多奈哌齊，可導(dǎo)致DT時PFC活性顯著下降，提示PFC功能效率提高，即僅需更少的PFC執(zhí)行注意資源進(jìn)行代償便可獲得更大的行為益處[15]。然而，Dagan等[21]卻發(fā)現(xiàn)高多巴胺能狀態(tài)下，PFC激活在雙任務(wù)條件下并未增加，猜想這種差異可能是“天花板效應(yīng)”所致，即在達(dá)到可用神經(jīng)資源的容量限制后，多巴胺能藥物對PFC的HbO2募集效應(yīng)將不再增加。上述結(jié)果證實藥物治療改善運動障礙的益處，但應(yīng)充分考慮左旋多巴的“雙刃劍”，同時為fNIRS檢測PFC激活水平用于藥物療效評估提供證據(jù)。

1.2.2fNIRS與DBS相結(jié)合：DBS是改善晚期PD運動癥狀的外科手段，相關(guān)研究表明，fNIRS在評估DBS術(shù)后皮質(zhì)活動、血流動力學(xué)改變及療效評估中具有極大價值。Morishita等[22]利用多通道fNIRS設(shè)備測量單側(cè)蒼白球內(nèi)部(globus pallidus interna，GPi)DBS術(shù)后皮層活動的變化，結(jié)果顯示術(shù)后PFC活性增加，表明DBS促進(jìn)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)重塑、皮層活性改變及改善癥狀。有研究[23]使用高密度fNIRS技術(shù)繪制了PD患者DBS術(shù)后的皮質(zhì)血流動力學(xué)圖，卻發(fā)現(xiàn)fNIRS評估的DBS術(shù)后的即時皮層效應(yīng)為減少患者輔助運動區(qū)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的血流量。這種差異可能是由DBS手術(shù)定位不同、fNIRS所測腦區(qū)異質(zhì)性、檢測時間差異和血管敏感性差別所致。不可否認(rèn)，fNIRS的應(yīng)用有望為未來臨床上在不同腦區(qū)改進(jìn)DBS術(shù)提供機會，為單獨定制優(yōu)化和調(diào)整參數(shù)提供方法基礎(chǔ)。

1.2.3fNIRS與跑步訓(xùn)練相結(jié)合：跑步訓(xùn)練模式的研究是借助fNIRS測量患者PFC激活，探討當(dāng)步態(tài)由外部設(shè)定及增加認(rèn)知訓(xùn)練時PFC激活的差異。Thumm等[24]開展的平地-跑步訓(xùn)練對比試驗發(fā)現(xiàn)，跑步訓(xùn)練條件下HbO2濃度下降但步態(tài)穩(wěn)定性更強，表明當(dāng)步態(tài)由外部設(shè)定時，PD患者對認(rèn)知需求的代償減少，即PFC激活減少，提示自動化的提高可以降低步態(tài)代償?shù)男枨?。Maidan等[25]的一項虛擬現(xiàn)實跑步訓(xùn)練(跑步訓(xùn)練-VR)試驗證實，在跑步訓(xùn)練中加入認(rèn)知訓(xùn)練成分顯著降低了PFC激活程度，減少了跌倒次數(shù)，對PD患者的步態(tài)康復(fù)具有重要意義。

1.2.4fNIRS與tDCS相結(jié)合：PD患者依靠有限的PFC認(rèn)知執(zhí)行資源來控制步態(tài)，因此PFC特異性干預(yù)已被證明有助于管理PD步態(tài)。研究已證實，tDCS可用于調(diào)節(jié)PFC的興奮性，改善認(rèn)知功能和步態(tài)。Beretta等[12]試驗表明2 mA強度的陽極tDCS刺激產(chǎn)生較少的PFC激活和更好的抗干擾姿勢響應(yīng)。Conceicao等[26]利用fNIRS設(shè)計的交叉試驗，發(fā)現(xiàn)陽極tDCS刺激組的步態(tài)變異性和反應(yīng)時間較假刺激組減少。fNIRS與tDCS相結(jié)合有利于探討tDCS改善步態(tài)的機制及療效預(yù)測。

2 在PD患者認(rèn)知評估中的應(yīng)用

近年來，研究者常借助fNIRS檢測特定腦區(qū)激活情況，從而檢測PD患者的工作記憶(working memory)能力、干擾控制、反應(yīng)-抑制、思維靈活性等能力。所用的試驗范式包括：數(shù)字前向任務(wù)、序列減法、STROOP、抑制性步進(jìn)反應(yīng)時間測試(inhibitory choice stepping reaction time test，iCSRT)、數(shù)字警戒任務(wù)等。

2.1 工作記憶能力數(shù)字前向-后向試驗、序列減法、N-back等是測試工作記憶能力常用的范式，既往fNIRS在PD患者認(rèn)知評估方面的研究中，研究者多采用數(shù)字前向、序列減法試驗范式，而序列減法范式已被認(rèn)為可以增加認(rèn)知負(fù)荷，并對步態(tài)產(chǎn)生影響。Nieuwhof等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者在邊走邊做序列減法時雙側(cè)PFC的HbO2濃度顯著升高，而PFC增加的幅度和對步態(tài)的影響在數(shù)字前向任務(wù)中均較小。Ranchet等[27]研究顯示，PD患者在常規(guī)行走和序列減法行走時DLPFC活性高于對照組，而在數(shù)字前向行走時，PD患者DLPFC活性與健康對照組相似，提示患者可能具有足夠的認(rèn)知資源來執(zhí)行數(shù)字前向行走任務(wù)。因此，由數(shù)字前向和序列減法范式所致的腦區(qū)血流動力學(xué)響應(yīng)和血氧響應(yīng)可否作為鑒別PD的潛在性指標(biāo)，未來仍需大樣本量進(jìn)一步探索。

2.2 干擾控制能力數(shù)字警戒任務(wù)是評估干擾控制能力的常用范式。研究表明，PD患者的干擾控制能力弱于健康對照組，表現(xiàn)為PD患者在執(zhí)行數(shù)字警戒任務(wù)時PFC的HbO2水平升高，即需要更多的PFC認(rèn)知資源。Orcioli-Silva等[19]利用fNIRS設(shè)備研究發(fā)現(xiàn)，與單純行走相比，PD患者在數(shù)字警戒任務(wù)行走期間右側(cè)PFC的HbO2水平升高，而對照組雙側(cè)大腦半球的PFC活性均升高。該團隊還發(fā)現(xiàn)，服用多巴胺能藥物后，PD患者在數(shù)字警戒任務(wù)期間比常規(guī)行走表現(xiàn)出雙側(cè)更高的HbO2水平。上述結(jié)果表明PD限制數(shù)字警戒任務(wù)行走時左前額葉激活，多巴胺能藥物可促進(jìn)左前額葉HbO2的募集，而左側(cè)PFC已被證明在工作記憶等任務(wù)中起重要作用。

2.3 反應(yīng)-抑制能力研究反應(yīng)-抑制能力常用的試驗范式包括STROOP試驗及其變式、iCSRT等?，F(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為健康受試者的反應(yīng)抑制能力強于PD患者，表現(xiàn)為PD患者在抑制期間PFC活性下降。Pelicioni等[28]使用fNIRS來比較PD患者和健康老年人在反應(yīng)-抑制任務(wù)中的認(rèn)知和運動皮層的激活情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD組在抑制性步進(jìn)任務(wù)中，DLPFC、輔助運動區(qū)、PMC的皮質(zhì)活性均降低，提示PD患者皮質(zhì)下多路徑損傷以及后續(xù)的認(rèn)知和運動資源的缺陷。

2.4 思維靈活性針對思維靈活性方面的研究范式主要是連線測試(trail-making-test，TMT)，其研究方式為利用fNIRS探討PD患者相關(guān)腦區(qū)在TMT期間HbO2濃度的變化。Hofmann等[29]研究發(fā)現(xiàn)前驅(qū)PD患者在執(zhí)行TMT-A(按升序連接圈數(shù)，如1-2-3-4…)和TMT-B(交替和升序連接，如1-A-2-B-3-C…)任務(wù)時，右側(cè)DLPFC的神經(jīng)活動顯著降低，而行為表現(xiàn)與健康組無統(tǒng)計學(xué)差異。DLPFC已被認(rèn)為是決定執(zhí)行功能的主要腦區(qū)，由此可見，PD患者前額葉不能被有效利用，表現(xiàn)為思維靈活性下降。

上述結(jié)果表明，fNIRS通過檢測大腦皮層的血流動力學(xué)和氧合狀態(tài)變化評估PD患者認(rèn)知功能有望成為PD識別的潛在指標(biāo)，為探究PD臨床診療和神經(jīng)病理學(xué)機制提供新手段。

綜上所述，fNIRS作為一種新興手段，通過獲取腦血氧信號提取大腦皮質(zhì)激活情況，在PD運動障礙和認(rèn)知評估方面具有輔助診斷、病情程度評估、疾病早期識別及評價的潛在價值。此外，fNIRS因其便攜、抗運動干擾、使用環(huán)境靈活等優(yōu)點，可以與PD不同治療手段相結(jié)合，通過提供與治療相關(guān)的特定大腦皮質(zhì)激活情況以及大腦網(wǎng)絡(luò)連接的變化信息，從而在指導(dǎo)PD治療、評估療效方面具有臨床應(yīng)用價值，在PD等相關(guān)神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

志謝：王麗娜、張衡在本文的撰寫過程中提供了寶貴意見。