劉海平 廖少華 毛曉薇 王珺燕 張秀天 畢曉瑩 蔣建明

自主神經病按發(fā)病形式可分為急性/亞急性或慢性起病，急性/亞急性起病的自主神經病包括自身免疫性自主神經節(jié)病(autoimmune autonomic ganglionopathy，AAG)、副腫瘤性自主神經病、吉蘭-巴雷綜合征(GBS)、干燥綜合征伴發(fā)的自主神經病、感染或化療等導致的自主神經病，慢性起病的自主神經病最常見于糖尿病、治療誘發(fā)的糖尿病神經病、淀粉樣變、遺傳性感覺自主神經病、姿勢性心動過速綜合征等。全自主神經病又稱泛自主神經病，是指交感神經系統(tǒng)、副交感神經系統(tǒng)廣泛受累的一類疾病，急性發(fā)病的全自主神經病排除其他繼發(fā)原因后，要考慮AAG的可能。AAG是一種由免疫介導、與自身神經節(jié)乙酰膽堿受體抗體相關的自主神經纖維或神經節(jié)受累疾病，主要表現(xiàn)為直立性低血壓、無汗癥和嚴重的胃腸動力障礙三聯(lián)征[1-2]。多數(shù)AAG患者除自主神經病變表現(xiàn)外，還可同時存在認知障礙、感覺障礙、內分泌紊亂、自身免疫性疾病癥狀等?，F(xiàn)總結2008年4月至2021年8月上海長海醫(yī)院收治的3例AAG患者的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預后等特點，旨在為其臨床診斷及治療提供證據。

1 臨床資料

病例1：女，25歲。因“無汗、小便困難、腹脹、便秘、畏光50余天”于2008-5-26入院。2008-4-1受涼后出現(xiàn)頭脹、乏力、畏寒，2 d后出現(xiàn)無汗、口干、小便困難、腹脹、便秘、惡心嘔吐，體溫37.5℃，按“胃腸型病毒性感冒”治療。4月5日出現(xiàn)一過性唾液異常增多后再次口干，數(shù)天內逐漸出現(xiàn)畏光、視物模糊及嘔吐加重。4月14日腹部平片顯示腸梗阻可能。甲亢病史10余年。入院查體：患者意識清楚，語言流利。血壓120/80 mmHg(1 mmHg=1.33 kPa)，皮膚干燥、無汗，皮膚劃痕癥陰性。雙瞳孔直徑6.0 mm，對光反射遲鈍，余腦神經檢查陰性。四肢肌力5級，雙上肢及膝腱反射對稱引出(++)，跟腱反射(+)，深淺感覺正常，雙手指鼻試驗、輪替試驗、雙側跟膝脛試驗穩(wěn)準，Romberg征陰性，雙側病理征陰性，頸軟，雙側Kernig征陰性。5月28日查臥位血壓為108/60 mmHg，心率80次/min，立位血壓110/66 mmHg，心率76次/min。血常規(guī)、血液生化檢查結果未見明顯異常?？购丝贵w譜：均質型，余未見明顯異常。腦脊液(CSF)檢查：蛋白定量0.25 g/L，白細胞1×106/L，寡克隆帶陰性。電生理檢查：雙側正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經運動傳導速度、波幅及潛伏期正常范圍，雙側脛神經H反射正常，雙側正中神經、腓淺神經感覺傳導速度、波幅及潛伏期正常。臨床診斷：急性泛自主神經功能不全癥。5月28日予以靜脈滴注免疫球蛋白(20 g/d，×5 d)和阿昔洛韋(500 mg，1次/8 h，×22 d)，同時肌肉注射維生素B1(100 mg/d)及腺苷鈷胺(1.0 mg/d)。6月3日患者畏光、腹脹、尿潴留逐漸好轉。6月5日出現(xiàn)雙側鎖骨下及右側頸痛，體溫37.8℃，雙側頜下、頸后、鎖骨上、左腋下可觸及腫大淋巴結，有觸痛，給予青霉素抗感染治療。6月9日檢測血白細胞下降至1.55×109/L，中性粒細胞計數(shù)0.28×109/L，行骨穿病理學檢查顯示粒系及巨核系明顯增生，部分幼粒及幼紅細胞輕度巨變，診斷急性淋巴結炎、白細胞減少癥(免疫性可能)。6月20日應用醋酸潑尼松50 mg/d口服并逐漸減量。6月26日出院，出院時白細胞升至4.36×109/L，頸部疼痛明顯好轉，可發(fā)汗，唾液分泌較前增多，無淚液，大小便正常。2021 年 8 月隨訪，患者無唾液及淚液，出汗正常，無胃腸道癥狀及小便障礙，不影響生活。

病例2：女，35歲。因“腹脹、惡心嘔吐、無汗、口干、眼干、小便障礙1個月余”于2017-11-21入院。2017-10-15食海鮮后出現(xiàn)蕁麻疹、發(fā)熱，最高39℃。10月20日出現(xiàn)腹脹、腹痛、惡心嘔吐、雙眼視物模糊、眼干、口干、無汗，4 d后出現(xiàn)尿潴留。外院行胃鏡檢查結果顯示：糜爛性胃炎，重度膽汁反流，腸管充氣伴多發(fā)小氣液平。電生理檢查(11月10日)：運動及感覺傳導速度正常，右脛神經F波未引出，左脛神經F波出現(xiàn)率降低(40%)，雙脛神經H反射正常。CSF檢查結果：蛋白0.387 g/L，白細胞計數(shù)0。診斷“急性泛自主神經功能不全”。給予靜脈滴注免疫球蛋白(20 g/d，×5 d)及甲強龍(40 mg/d，×5 d)，患者視物模糊好轉，仍進食困難，惡心嘔吐。為求進一步治療轉入我院。既往體健。入院查體：皮膚干燥，腸鳴音減弱。意識清楚，語言流利，雙側瞳孔直徑5.0 mm，對光反射減弱，余腦神經檢查陰性，四肢肌力5級，四肢腱反射(++)，深淺感覺未見明顯異常，雙側病理征陰性。實驗室檢查：血游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)5.37 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)22.67 pmol/L，促甲狀腺激素(TSH)4.15 mIU/L，抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)406.1 IU/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)80.0 IU/mL，血常規(guī)、血生化檢查結果正常范圍?？购丝贵w譜：抗核抗體顆粒型，抗ENA抗體SS-A陽性，紅細胞沉降率79 mm/h。入院診斷：泛自主神經功能紊亂。給予靜脈滴注甲強龍(500 mg/d，×7 d；240 mg/d，×4 d；120 mg/d，×4 d；80 mg/d，×6 d)、肌肉注射維生素B1(100 mg/d)及腺苷鈷胺(1.5 mg/d)治療。11月27日排氣，12月6日可經口進食，12月7日拔除尿管、胃管。12月13日出院，出院后口服地塞米松4.5 mg/d，逐漸減量維持半年?；颊哌z留嚴重的胃腸道功能障礙、口干、眼干、無汗、小便延遲，胃腸道癥狀反復加重，影響日常生活，不能工作，環(huán)境溫度35℃以上不能耐受。2018 年6 月外院行口腔唾液腺(下唇)檢查：小唾腺增生，個別導管周圍見較多淋巴細胞浸潤(大于 50 個淋巴細胞)，因考慮免疫抑制藥物的副作用，未進行相應治療。2018年及2021年2次因腹瀉嚴重住院予以免疫球蛋白治療，自覺體力好轉，胃腸道功能及泌汗功能無好轉。2021年住院復查TGAb<10 IU/mL，TPOAb<9 IU/mL，CSF蛋白0.305 g/L，CSF白細胞1×106/L，血清抗神經節(jié)苷脂抗體譜(Sulfatide、抗GM1、GM2、GM3、GM4、GD1a、GD1b、GD2、GD3、GT1a、GT1b、GQ1b抗體IgG及IgM)陰性?？笵PPX抗體IgG、抗LGI1抗體IgG、抗CASRP2抗體IgG、抗GAD65抗體IgG陰性?？棺灾魃窠浌?jié)煙堿型乙酰膽堿受體α3亞單位(gAChRs)抗體陰性。

病例3：女，44歲。因“反復發(fā)作性意識不清、大小便障礙、無汗20 余天”于2015-3-12入院。2015-2-17出現(xiàn)全身乏力不適，發(fā)熱，最高38℃。3 d后逐漸出現(xiàn)胃部不適、食欲下降、胃痛、腹瀉、小便延遲、站立后頭暈，并發(fā)短暫性意識不清，可達6次/d。病程中伴無汗。2月24日出現(xiàn)全身白痱(考慮無汗引起)。既往體健。入院查體：頭暈不能坐位，臥位血壓90/60 mmHg，全身皮膚干燥無汗，皮膚劃痕癥陽性。意識清楚，語言流利，雙瞳孔直徑3.0 mm，對光反射靈敏，四肢肌力5-級，四肢肌張力下降，雙上肢腱反射(++)，雙側膝腱反射消失，雙側跟腱反射(+)，深淺感覺未見異常，左側Babinski及Chaddock征可疑陽性。血常規(guī)、肝腎功能檢查正常，紅細胞沉降率13 mm/h，甲胎蛋白、CA125、CA153、鱗癌相關抗原正常?？?ENA 抗體SS-A弱陽性。CSF檢查：蛋白2.99 g/L，白細胞1×106/L，CSF寡克隆帶陰性。電生理檢查：右側正中神經及尺神經、雙側腓總神經、脛神經運動傳導速度、波幅及潛伏期正常范圍，雙側脛神經H反射正常，右側正中神經及尺神經、雙側腓淺神經感覺傳導速度、波幅及潛伏期正常。皮膚交感反應(SSR)：刺激右側脛神經，右側掌心記錄皮膚交感反應未引出。3月23日行皮膚及神經活檢：右側踝處皮膚真皮層內局灶性膠原纖維變性，小汗腺等皮膚輔助器未見明顯異常；右側腓腸神經未見變性，鞘膜細胞無增生，間質中未見淋巴細胞浸潤。診斷：急性感染性神經炎，自主神經功能損害。3月12日給予靜脈滴注免疫球蛋白(20 g/d，×5 d)，3月20日予以靜脈滴注甲強龍(240 mg/d，×3 d；120 mg/d，×3 d；60 mg/d，×3 d)，后改為口服甲強龍28 mg/d，并逐漸減量維持7周，住院期間予以維生素B1(100 mg/d)及腺苷鈷胺(1.5 mg/d)肌肉注射。3月17日可坐立，臥位血壓80/58 mmHg，坐位血壓70/50 mmHg。3月18日拔除尿管。胃腸道癥狀逐漸消失，四肢肌力恢復至5級，3月29日血壓恢復至121/79 mmHg，3月30日出院。2021年8月隨訪，患者生活恢復正常，出院后逐漸出現(xiàn)前胸、后背泌汗過多，遺留長期便秘，小便正常，無眼干、口干，不影響工作及生活。

2 討論

1969年，Young等[3]報告了首例急性全自主神經功能障礙患者，此后相當長一段時間內，由于其發(fā)病形式類似GBS，常被歸為GBS變異型。我國目前亦將急性全自主神經功能障礙作為GBS的獨立亞型。隨著神經免疫學技術的進步，AAG、副腫瘤性自主神經病、GBS等急性全自主神經功能障礙的獨立病因逐漸被認識。AAG最早由Vernino等[4]于2000年提出，是gAChRs抗體介導的自身免疫性周圍神經病，約一半的單純自主神經功能障礙患者存在該抗體，主要累及背根神經節(jié)。

本文報道的3例患者均為青中年女性，急性起病，均有前驅感染及發(fā)熱病史。據文獻報道，西方國家AAG患者平均年齡為45歲，女性多見(67%)，60%有可疑前驅感染史[1]；日本AAG患者平均年齡為 33 歲，男性多見(55%)[5]。本文3例患者均有廣泛的自主神經功能障礙，累及交感神經及副交感神經，均有明顯的胃腸道癥狀、尿潴留、泌汗異常，2例瞳孔擴大，1例直立性低血壓。AAG常合并自身免疫性疾病，其中干燥綜合征最為常見[6]。本文2例患者合并自身免疫性疾病，其中1例(例1)合并甲亢，1例(例2)合并干燥綜合征。干燥綜合征多以慢性或隱匿性起病，常累及周圍神經，且自主神經受累較輕，而感覺神經受累較重。本文例2患者自主神經功能損傷癥狀突出，且為急性起病，不符合典型干燥綜合征繼發(fā)自主神經病表現(xiàn)，作者認為該例患者為罹患干燥綜合征合并了自主神經病，而非自主神經病的病因。Nakane等[7]回顧分析了80例AAG患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，高達46.25%(37/80)的患者存在感覺異常主訴和體征，但是這些患者神經傳導速度均正常。本文3例患者皆無感覺異常主訴及體征，神經科查體僅1例(例3)出現(xiàn)四肢肌力5-，雙側膝腱反射消失，該例患者感覺和運動神經傳導速度皆正常，SSR異常，神經活檢未見神經細胞損傷或炎性細胞浸潤等病理改變，肌力下降可能與嚴重的胃腸道癥狀及體力消耗有關，提示神經傳導檢查可作為鑒別GBS變異型及AAG的手段。AAG患者CSF檢查顯示蛋白多升高，少數(shù)患者白細胞升高，少數(shù)患者有寡克隆帶[8-9]。本文3例患者CSF白細胞皆無升高，1例蛋白明顯升高。1例(例2)因腹瀉反復加重就診時查血清gAChRs抗體陰性，考慮與AAG的抗體陽性率不高(41%)[4]及患者處于非急性期有關。文獻報道AAG腓腸神經活檢提示無髓纖維大量丟失，有髓纖維相對保留[10]。本文例3患者神經活檢未見神經纖維密度下降，考慮與僅累及神經節(jié)而無神經纖維的損傷或與活檢時間較晚、癥狀已明顯好轉有關。3例患者住院查腫瘤標志物正常，且經較長時間隨訪均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，基本排除副腫瘤綜合征。3例患者運動及感覺傳導速度均正常，盡管例3有輕度的四肢無力及雙側膝反射消失，但其臨床表現(xiàn)、電生理學檢查和自主神經系統(tǒng)受累特點均不符合GBS的診斷標準，故3例患者均不考慮GBS并發(fā)自主神經病。AAG的診斷主要依賴典型交感和副交感神經受累的臨床表現(xiàn)和相應的輔助檢查，在無法進行抗體檢測情況下，可綜合臨床表現(xiàn)、電生理和病理結果，排除其他引起自主神經功能損害的疾病，進行臨床診斷[11-12]。本文3例患者皆有前驅感染史、急性起病、廣泛的自主神經損害，排除其他病因后，AAG診斷明確。目前針對免疫性自主神經病的治療僅有小樣本病例報道或個案報道，均推薦甲潑尼龍沖擊治療、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換療法為一線治療方案[13]。療效欠佳者可聯(lián)合應用上述方案并加用潑尼松、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等藥物[14]。本文2例患者急性期予以免疫球蛋白及糖皮質激素治療后明顯好轉，預后良好，基本不影響生活，而另1例(例2)患者遺留較嚴重的后遺癥，嚴重影響生活。

綜上所述，AAG表現(xiàn)不盡相同，對于急性或亞急性起病的廣泛自主神經受累患者要考慮AAG的可能，通過神經科查體、自主神經功能檢查、電生理檢查、神經活檢、抗體檢查等盡早明確診斷，及時治療，大多數(shù)患者可恢復正常生活。