陳 路，陳艾琪，劉 浩，于 娟，高之振，謝宗玉

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性泌尿系統(tǒng)腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，新增PCa病人占男性癌癥新發(fā)的13.5%[1]。早期發(fā)現(xiàn)和診斷PCa有利于病人的預(yù)后。臨床中常用的直腸指檢僅能初步判定前列腺大小及表面質(zhì)地情況；前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)檢測特異性不強，其在前列腺增生、前列腺炎中也有升高[2]；經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢則不良反應(yīng)較大，多參數(shù)磁共振成像作為一種非侵襲性的方法越來越受歡迎[3]。磁共振成像的軟組織分辨力高，并且可以將形態(tài)學(xué)和功能成像結(jié)合起來從而提高PCa的診斷精確性[4]。PCa的風(fēng)險評估對指導(dǎo)治療方式具有重要意義，磁共振影像組學(xué)是借助計算機輔助診斷技術(shù)利用特征分析將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像轉(zhuǎn)化為大量可挖掘的數(shù)據(jù)特征，通過機器學(xué)習(xí)算法建立分類模型，可以無創(chuàng)評估PCa進展風(fēng)險。基于此，本研究對T2WI和ADC圖的影像組學(xué)模型能否鑒別出高危和中低危PCa進行分析?，F(xiàn)作報道。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2017年6月至2020年7月經(jīng)病理證實的PCa病人265例。納入標準：經(jīng)穿刺或手術(shù)病理證實為PCa；采用同一臺設(shè)備進行MRI檢查。排除標準：合并有其他惡性腫瘤及相關(guān)病史；由于運動偽影導(dǎo)致的圖像質(zhì)量差；既往接受過激素、放射、冷凍或手術(shù)治療病人。

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南，將臨床分期≥T3a，PSA>20 ng/mL，或gleason評分≥8分定義為高危PCa[5]。本研究參照NCCN指南進行危險劃分，其中高危PCa病人(高危組)155例，中低危PCa病人(中低危組)110例。高危組年齡53～84歲，PSA為14.3(8.6，29.5)ng/mL；中低危組年齡53～84歲，PSA為9.3(6.4，14.7)ng/mL，2組年齡和PSA水平具有可比性。

1.2 MR掃描方案 影像學(xué)設(shè)備：PHILIPS Achieva3.0T TX MR成像儀，16通道腹部相控陣線圈,Extended MR Work Space后處理工作站。(1)常規(guī)平掃：T1WI、T2WI采用TSE序列，掃描范圍包括整個前列腺及精囊腺。橫軸位T1WI：TR/TE=674 ms/20 ms；橫軸位及冠狀位壓脂T2WI：TR/TE=4 682 ms/100 ms，層厚4.0 mm，層間距0，F(xiàn)OV=260 mm×260 mm。(2)DWI：單次激發(fā)自旋平面回波序列(EPI)，b值選用0、1 000 s/mm2，TR/TE=3 000 ms/56 ms，層厚4.0 mm，層間距0，F(xiàn)OV=260 mm×260 mm，由b=800 s/mm2圖像自動重建出ADC圖。檢查前準備：注意常規(guī)MR檢查禁忌；檢查前一天無需腸道準備；檢查前適度充盈膀胱。

1.3 病灶的勾畫與特征提取 由一名三年以上工作經(jīng)驗的診斷醫(yī)師對感興趣區(qū)(ROI)進行手動分割，病灶的分割在達爾文智能科研平臺(http://www.yizhun-ai.com)進行，勾畫者事先對病人資料不了解。分別在T2WI和ADC圖上對病灶最大層面沿病灶邊緣勾畫ROI(見圖1)。病灶的提取是在勾畫完成后通過達爾文智能科研平臺自動提取，包括直方圖、熵值等一階特征，灰度共生矩陣(GLCM)、灰度游程矩陣(GLRLM)等二階紋理特征參數(shù)，通過對原始圖像進行濾波處理，得到基于指數(shù)、LOG、平方、對數(shù)、小波變換等濾波器特征，每個序列各提取出939個特征，共計2 817個特征。

1.4 圖像特征的降維 為了防止建立模型的過擬合，需要對提取出的特征進行降維。首先采取最小最大絕對值歸一化進行數(shù)據(jù)的標準化預(yù)處理，將每一維度的特征值拉伸到[0,1]之間。通過方差分析(ANOVA)的方法評價高危與中低危的線性相關(guān)性，保留排序在前100位的特征；使用LASSO-logistic回歸對剩余特征進行篩選，通過5折交叉驗證篩選出最優(yōu)的10個特征。

1.5 影像組學(xué)模型的建立和驗證 采用隨機分層抽樣方法將病例按7∶3比例分為訓(xùn)練隊列(n=182)和驗證隊列(n=83)，對訓(xùn)練隊列構(gòu)建模型后，使用測試集做內(nèi)部驗證?？紤]到2組樣本量的差異，在訓(xùn)練分類模型時予以加權(quán)處理。將加權(quán)后的訓(xùn)練集數(shù)據(jù)通過支持向量機(support-vector machine，SVM)分別建立T2WI、ADC圖及T2WI聯(lián)合ADC圖的影像組學(xué)模型，采用AUC值評價訓(xùn)練隊列與驗證隊列模型的預(yù)測效能。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、秩和檢驗和受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練隊列和驗證隊列病人一般資料比較 訓(xùn)練隊列病人182例(高危PCa 106例，中低危PCa 76例)，驗證隊列83例(高危PCa 49例，中低危PCa 34例)。訓(xùn)練隊列和驗證隊列病人年齡、PSA差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 訓(xùn)練隊列與驗證隊列病人一般資料比較[M(P25，P75)]

2.2 影像組學(xué)特征構(gòu)成 本研究提取高危和中低危PCa病人ADC圖和T2WI序列各939個特征，利用LASSO回歸模型最后得到10個影像組學(xué)特征用于構(gòu)建組學(xué)模型，其中包括6個ADC特征，4個T2WI特征(見圖2)。

2.3 影像組學(xué)的診斷效能 影像組學(xué)模型僅使用T2WI特征預(yù)測效能一般，訓(xùn)練隊列ROC曲線下面積(AUC)為0.70(95%CI0.63～0.77)，驗證隊列為0.58(95%CI0.47～0.68)。使用ADC圖像預(yù)測效能較好，訓(xùn)練隊列AUC為0.79(95%CI0.72～0.85)，驗證隊列AUC為0.78(95%CI0.68～0.86)(見圖3)。T2WI聯(lián)合ADC圖構(gòu)建的影像組學(xué)模型表現(xiàn)出最優(yōu)的預(yù)測效能，訓(xùn)練隊列AUC為0.84(95%CI0.78～0.89)，驗證隊列AUC為0.80(95%CI0.69～0.88)(見圖4)。

3 討論

近年來，PCa發(fā)病率有所增加，臨床中高危PCa病人占17%～31%，與中低危PCa相比，高危PCa病人具有顯著死亡風(fēng)險，10年生存率約為28.8%[6]。中低危PCa病人中部分疾病進展緩慢，定期的直腸指檢或PSA監(jiān)測即可。前瞻性實驗顯示，主動監(jiān)測具有較好的長期結(jié)果，且因癌癥死亡或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較小，避免了治療的不良反應(yīng)，但具有不良風(fēng)險的PCa病人需要進行積極治療[7-11]。以往臨床結(jié)果顯示，中低危PCa通過根治性手術(shù)能達到較好的預(yù)后，但高危PCa由于根治性手術(shù)并發(fā)癥較多，包括尿失禁、尿潴留、性功能損害、尿路感染和盆腔感染等[12]，術(shù)后切緣陽性率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，所以一般不主張進行PCa根治術(shù)治療，而是選擇放療或者內(nèi)分泌治療。放療聯(lián)合雄激素剝奪治療作為高危PCa的標準治療方式，是NCCN主要推薦治療方式之一，可以有效達到控制高危PCa和提高整體生存率。近些年針對高危PCa病人倡導(dǎo)以手術(shù)治療、放化療和內(nèi)分泌治療相互結(jié)合的多元治療方案。

本研究基于雙參數(shù)MRI影像組學(xué)方法對PCa病人的危險程度進行預(yù)測，研究采用LASSO回歸算法，對高通量的組學(xué)特征進行降維處理，將939個特征最終簡化為10個潛在的影響因素，將選定的組學(xué)特征組合對PCa進行危險分類。本研究中，基于T2WI的影像組學(xué)模型預(yù)測效能一般，訓(xùn)練隊列及驗證隊列均較低，這與GONG等[13]研究一致。這可能是由于T2WI主要反映前列腺的解剖結(jié)構(gòu)，對腫瘤結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性較難區(qū)分。但也有研究報道，T2WI上獲得的對比度和同質(zhì)性GLCM紋理特征，在與Gleason的相關(guān)性方面優(yōu)于ADC參數(shù)[14]。ADC圖訓(xùn)練的組學(xué)模型對高危PCa的預(yù)測效能較好，先前的研究中顯示DWI建立的組學(xué)模型具有良好的結(jié)果[13]。由于ADC圖來自DWI序列，主要反映了病變周圍水分子的流動性，受細胞密度、膜完整性和微結(jié)構(gòu)異質(zhì)性等多種因素的影響，在反映前列腺病變中更精確[15]。T2WI和ADC圖聯(lián)合構(gòu)建的組學(xué)模型診斷效能最高，訓(xùn)練組AUC為0.84，驗證組AUC為0.80，本研究中篩選的10個特征中ADC熵是排在首位的，這反映了該特征與腫瘤的風(fēng)險評估密切相關(guān)，熵值主要反映ROI區(qū)域內(nèi)不同像素強度的數(shù)量，熵值越高疾病風(fēng)險可能越高。研究中特征相關(guān)程度較高還有偏斜度，其通過測量ROI區(qū)域內(nèi)像素強度直方圖的不對稱性表示平均值周圍像素強度的對稱性。從ADC和T2WI提取的紋理特征極大提高了分類性能，可對Gleason評分進行較為準確地劃分，較高Gleason評分與相對較高的ADC熵和較低ADC能量相關(guān)[16]。有研究建立組學(xué)模型鑒別高危和非高危病人的PCa是否向外擴散，但是預(yù)測效能一般[17]，這可能與研究采用隨機森林算法相關(guān)，本研究采用SVM機器學(xué)習(xí)算法表現(xiàn)出較好的預(yù)測價值，基于SVM在Gleason分級(例如3級和4級)的優(yōu)越性已經(jīng)有報道[18]。影像組學(xué)可以通過雙參數(shù)磁共振圖像無創(chuàng)地量化腫瘤的異質(zhì)性，對腫瘤發(fā)展的不同時期進行輔助評估，指導(dǎo)臨床決策。

目前PCa的診斷是基于組織學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)的結(jié)合，磁共振圖像影像組學(xué)提供了客觀、非侵入性分層的可能性，但在前列腺成像中的效用證據(jù)有限，需要未來更大樣本量的前瞻性研究來驗證在PCa診斷和分層具有潛力的結(jié)構(gòu)特征[19]。本研究亦存在一定的局限性：(1)研究采取單中心回顧性分析，沒有采用外部數(shù)據(jù)驗證；(2)僅采用了T2WI和ADC，對于聯(lián)合其他序列的診斷價值需要進一步研究；(3)ROI手動勾畫存在差異，應(yīng)盡可能使用自動勾畫減少差異；(4)未將PI-RADS評分納入研究；(5)對DWI采用的b值為1 000 s/mm2，在未來的研究中，應(yīng)考慮更高b值的診斷價值。

綜上，本研究構(gòu)建的影像組學(xué)模型可在一定程度上對中低危及高危PCa病人進行區(qū)分，為PCa的分期提供了一種無創(chuàng)的預(yù)測方式，有助于指導(dǎo)治療方案的選擇。