張雨潔 劉靜純

腦梗死造成的神經(jīng)功能損傷可引起病人運(yùn)動、感覺、認(rèn)知以及語言等方面的缺陷，以運(yùn)動功能障礙最為常見[1]。許多未經(jīng)康復(fù)治療的腦梗死病人運(yùn)動功能存在一定程度的自發(fā)康復(fù)，可能與受損腦組織的功能重組有關(guān)[2]。近年來，大量研究探索了腦梗死后運(yùn)動功能自發(fā)康復(fù)以及干預(yù)措施后康復(fù)的神經(jīng)機(jī)制，對于指導(dǎo)精準(zhǔn)治療、制定有效的個體化康復(fù)策略意義重大[3]。

臨床常規(guī)MRI（T1WI、T2WI及擴(kuò)散加權(quán)成像等）僅能顯示梗死灶的位置及形態(tài)，而功能MRI（functional MRI,fMRI）能夠分析不同腦區(qū)之間的相互作用，或從拓?fù)鋵傩缘慕嵌缺碚鞔竽X內(nèi)部的連接模式，早期即可發(fā)現(xiàn)腦梗死病人腦功能的異常，有利于腦梗死病人早期功能康復(fù)預(yù)測以及指導(dǎo)個體化治療方案的選擇[4-5]。目前，fMRI已廣泛用于研究腦梗死后功能連接（functional connectivity,FC）的變化，F(xiàn)C可反映腦區(qū)間神經(jīng)生理活動的相關(guān)關(guān)系，不同腦區(qū)之間的FC則組成了腦功能網(wǎng)絡(luò)連接[6]。FC的分析方法能夠很好地觀察腦網(wǎng)絡(luò)的功能障礙和功能重組，為研究腦梗死后神經(jīng)功能受損引起的腦功能改變以及恢復(fù)后功能重組的模式提供有價值的信息[7]。

1 腦梗死FC的研究方法

FC的分析方法能夠反映不同腦區(qū)之間神經(jīng)元活動的相關(guān)關(guān)系。其中，基于種子點(diǎn)的FC和圖論的分析方法最為常用。

1.1 基于種子點(diǎn)的FC方法 該方法通過選擇任意腦區(qū)作為種子點(diǎn)計(jì)算FC，可以分析病灶鄰近區(qū)域甚至是遠(yuǎn)隔區(qū)域的FC變化。將變化顯著的FC與特定臨床評分進(jìn)行相關(guān)分析，可探討腦梗死FC變化與個體功能變化的關(guān)系，確定腦梗死后功能康復(fù)的生物學(xué)標(biāo)志，進(jìn)而指導(dǎo)個體化康復(fù)策略的制定。

1.2 圖論 圖論方法是將整個大腦構(gòu)建為具有節(jié)點(diǎn)和邊的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，利用基于具有穩(wěn)定性和可重復(fù)性的全局屬性和節(jié)點(diǎn)屬性來表征大腦內(nèi)部的連接模式，從多角度評估腦梗死后腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化[8-9]。通過圖論的方法建立整個大腦網(wǎng)絡(luò)或特定的功能網(wǎng)絡(luò)（例如運(yùn)動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)），可以了解腦梗死引起特定網(wǎng)絡(luò)的病理生理變化[10]。研究[11]表明腦功能網(wǎng)絡(luò)屬性的改變與功能評分顯著相關(guān)，提示網(wǎng)絡(luò)屬性值可能是腦梗死康復(fù)的預(yù)測指標(biāo)，有助于評價干預(yù)措施對腦梗死病人功能改善的影響。

2 FC在分析腦梗死影響因素中的應(yīng)用

FC能夠分析腦梗死的影響因素，探討這些影響因素有利于為個體化精準(zhǔn)干預(yù)提供指導(dǎo)[12]。其中，腦梗死病灶位置和梗死時間是最為關(guān)鍵的2個影響因素。

2.1 病灶位置 病人腦梗死灶位置（如梗死層面、病灶側(cè)別）不同，其腦功能網(wǎng)絡(luò)連接也存在差異。Lee等[13]研究表明幕上腦梗死病人大腦半球間平衡的破壞較幕下腦梗死病人嚴(yán)重，但幕上腦梗死病人表現(xiàn)出功能網(wǎng)絡(luò)連接效率的提高和標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)的降低，表明整個腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了重組。Chen等[14]將梗死病人按照病灶側(cè)別分組，比較梗死后急性期（3 d內(nèi)）基底節(jié)梗死、腦橋梗死和健康對照組之間腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的差異，僅發(fā)現(xiàn)腦橋梗死病人腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的局部效率較健康對照組增加，表明腦橋梗死病人對網(wǎng)絡(luò)的模塊化信息處理能力更強(qiáng)。綜上所述，不同腦梗死病灶位置可能導(dǎo)致功能網(wǎng)絡(luò)連接出現(xiàn)不同的損傷和重組模式，因此需要個體化的功能康復(fù)策略。

2.2 梗死時間 腦梗死后不同時期的功能網(wǎng)絡(luò)連接會發(fā)生動態(tài)變化。Wei等[15]研究將血流量存在顯著差異的腦區(qū)作為種子點(diǎn)，通過分析FC發(fā)現(xiàn)，腦橋梗死病人FC在腦梗死后急性期逐漸降低，至腦梗死后3個月時達(dá)到最小，之后又逐漸增加。Wang等[16]基于圖論的縱向研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下腦梗死病人在腦梗死后的1年內(nèi)，運(yùn)動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)隨時間而降低，且功能康復(fù)與標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)的變化相關(guān)，表明腦梗死病人運(yùn)動功能康復(fù)過程中，運(yùn)動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)逐漸向隨機(jī)化網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)變；同時，患側(cè)運(yùn)動皮質(zhì)和健側(cè)小腦的介數(shù)中心性以及與其他腦區(qū)的FC逐漸增加，表明這些腦區(qū)是網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。Lee等[17]研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后3個月內(nèi)，當(dāng)選擇一系列稀疏度閾值時，患側(cè)半球的特征路徑長度均隨發(fā)病時間的增加而顯著減小，而健側(cè)半球的特征路徑長度僅在較高閾值下隨發(fā)病時間增加而減小，但變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雙側(cè)大腦半球均可發(fā)生功能重組，且患側(cè)半球更為明顯。以上研究結(jié)果表明腦梗死后不同時期功能網(wǎng)絡(luò)連接表現(xiàn)出不同的變化模式，因此關(guān)鍵時間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，有利于病人的功能康復(fù)。

3 FC在腦梗死后功能康復(fù)評估及精準(zhǔn)干預(yù)中的應(yīng)用

人類大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接具有“小世界性”，這表明不同腦區(qū)之間存在跨區(qū)域性的信息整合，并能以最小的能耗優(yōu)化不同腦區(qū)之間的信息處理效率[18]。腦梗死引起的腦損傷會影響腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的屬性，導(dǎo)致病人運(yùn)動障礙，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠進(jìn)行代償性的功能重組[19]?；诜N子點(diǎn)的FC和圖論方法能夠評估腦梗死病人功能網(wǎng)絡(luò)連接的損傷與重組，分析腦梗死自發(fā)功能康復(fù)和功能康復(fù)的干預(yù)研究，對個體化精準(zhǔn)康復(fù)策略的制定具有重要意義。

3.1 功能康復(fù)評估 許多研究利用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，評估腦梗死病人某一時期腦網(wǎng)絡(luò)屬性的變化，探討FC以及腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓欠衽c病人功能康復(fù)相關(guān)。

臨床研究[20-[21]表明針灸治療和低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能有效促進(jìn)腦梗死后神經(jīng)功能的康復(fù)。Li等[22]發(fā)現(xiàn)腦梗死病人經(jīng)針灸結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療后，運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)內(nèi)FC接近于正常水平，神經(jīng)功能缺損顯著減少，且所有病人治療前雙側(cè)初級運(yùn)動區(qū)（M1）之間的FC與神經(jīng)功能學(xué)評分的變化率顯著相關(guān)，說明根據(jù)雙側(cè)M1之間FC的情況可以預(yù)測腦梗死病人康復(fù)治療后的效果。Guo等[23]分析了低頻和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激后腦梗死病人運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的功能重組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激后FC的變化主要集中于健側(cè)半球，而高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激后患側(cè)半球運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的FC顯著增加，且患側(cè)M1和健側(cè)運(yùn)動前區(qū)之間FC的增加與運(yùn)動功能康復(fù)相關(guān)。因此，F(xiàn)C可以有效評估腦梗死后不同治療方案的康復(fù)效果，有利于個體化康復(fù)治療方案的制定。

3.2 個體化精準(zhǔn)干預(yù) 腦梗死病灶位置和梗死時間是影響病人康復(fù)的2個關(guān)鍵因素，不同腦梗死病人的康復(fù)過程各不相同。Wang等[24]比較了不同梗死位置的病人腦功能網(wǎng)絡(luò)連接，急性期（<7 d）腦橋梗死組的健側(cè)丘腦腹前核和患側(cè)中央后回之間的FC與健康對照組相比未見明顯變化，但丘腦梗死組的健側(cè)丘腦腹前核和患側(cè)中央后回之間的FC較健康對照組降低。因此，對于急性期腦梗死，丘腦腹前核可能是丘腦梗死病人潛在的治療靶點(diǎn)。Xu等[25]研究結(jié)果表明，腦梗死病人雙側(cè)初級感覺運(yùn)動皮質(zhì)之間的FC降低，2周后達(dá)到最低水平，3個月后恢復(fù)到接近正常水平，1年后達(dá)到正常水平；健側(cè)初級感覺運(yùn)動皮質(zhì)與健側(cè)大腦半球其他腦區(qū)間的FC在腦梗死后2周時下降，隨后逐漸增加至接近或高于正常水平。腦梗死后FC的動態(tài)變化能夠幫助臨床評估腦梗死康復(fù)治療的最佳干預(yù)時間。因此，病灶位置和梗死時間可以為累及運(yùn)動通路不同梗死層面的皮質(zhì)下腦梗死病人的個體化康復(fù)策略提供重要信息，未來可根據(jù)這些影響因素制定個體化的干預(yù)治療策略。

利用生物標(biāo)志物能夠?qū)δX梗死病人進(jìn)行分層并實(shí)施個體化的治療策略，有利于功能康復(fù)效果的最大化。以往研究發(fā)現(xiàn)腦梗死病人早期的腦FC異常，通常是基于群組的分析結(jié)果而不是針對個人，因此需要更多腦FC的個體化研究，為精準(zhǔn)干預(yù)治療策略的制定提供指導(dǎo)[26]。Liu等[27]基于高精度擴(kuò)散譜成像構(gòu)建了不同皮質(zhì)起源的皮質(zhì)脊髓束精細(xì)圖譜，可以在個體水平上對每例皮質(zhì)下腦梗死病人的皮質(zhì)脊髓束纖維損傷進(jìn)行定性和定量評估，并根據(jù)損害程度將腦梗死病人分層后進(jìn)行腦功能網(wǎng)絡(luò)連接分析。這種分層分析可能有助于預(yù)測不同康復(fù)策略所帶來的臨床益處。例如，如果皮質(zhì)下腦梗死病人M1和輔助運(yùn)動區(qū)下行纖維完全中斷，那么針對病灶側(cè)運(yùn)動區(qū)的經(jīng)顱磁刺激對病人運(yùn)動功能康復(fù)幾乎無益。在這種情況下，增強(qiáng)替代運(yùn)動通路（例如皮質(zhì)紅核脊髓束）或建立新的運(yùn)動纖維（例如軸突出芽）的康復(fù)策略可能是可行的候選方案[28-29]。如果只有M1下行纖維嚴(yán)重受損，采用經(jīng)顱磁刺激的方法靶向增強(qiáng)患側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)的功能有望獲得臨床效益[30]。因此，未來應(yīng)尋找有助于腦梗死病人分層的潛在生物標(biāo)志物，向個體化精準(zhǔn)康復(fù)策略發(fā)展。

4 小結(jié)與展望

靜息態(tài)fMRI作為一種無創(chuàng)性的影像檢查技術(shù)，利用基于種子點(diǎn)的FC和圖論可以有效評估腦梗死病人自發(fā)功能康復(fù)或干預(yù)過程中腦FC的變化。腦梗死病人的病灶位置、梗死時間的差異均會導(dǎo)致FC變化模式的不同。對腦梗死病人實(shí)施不同干預(yù)措施后，F(xiàn)C和功能網(wǎng)絡(luò)連接屬性的變化可能與功能康復(fù)相關(guān)，對制定個體化精準(zhǔn)康復(fù)治療方案十分重要。

個體化精準(zhǔn)干預(yù)需要根據(jù)生物標(biāo)志物對病人進(jìn)行分層后來干預(yù)，因此生物標(biāo)志物的選擇至關(guān)重要。未來研究應(yīng)將橫向和縱向大樣本數(shù)據(jù)相結(jié)合，綜合考慮病灶位置、梗死時間和皮質(zhì)脊髓束損傷程度等因素對腦FC的影響，探討FC、網(wǎng)絡(luò)屬性這些因素能否作為生物標(biāo)志物對腦梗死病人進(jìn)行分層，進(jìn)而對病人個體化功能康復(fù)策略的選擇提供理論基礎(chǔ)。