張 俊，尹雪梅，李文菲，李曉超，李英杰，劉德豐

（1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫(yī)院病理科，秦皇島 066000）

肺癌是目前全球總?cè)丝诎l(fā)病率及死亡率均最高的惡性腫瘤[1]，對(duì)肺癌早發(fā)現(xiàn)及早診治尤為重要。近年來隨著多排螺旋CT低劑量和薄層高分辨技術(shù)在胸部疾病篩查中的普及應(yīng)用，肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule，GGN）的檢出率不斷升高[2]。目前大部分研究發(fā)現(xiàn)腫瘤性GNN多為早期肺腺癌[3]。準(zhǔn)確分析和判斷早期肺癌的浸潤(rùn)性對(duì)患者的診療方式及預(yù)后有著極其重要的指導(dǎo)作用；目前GGN浸潤(rùn)性的診斷主要基于術(shù)后病理免疫組化[4]。最新研究[5-7]表明，GGN密度的增高、腫瘤內(nèi)微血管的異常改變都提示病變浸潤(rùn)性的可能增加，本文通過對(duì)浸潤(rùn)前病變及浸潤(rùn)性病變組的平均CT值及腫瘤微血管CT成像征進(jìn)行回顧性分析，預(yù)測(cè)病變的早期病理浸潤(rùn)性，以提高對(duì)早期浸潤(rùn)性肺腺癌的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析本院2017年1月至2021年1月經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)的早期肺腺癌患者的病歷資料，CT表現(xiàn)為孤立GGN。GGN納入標(biāo)準(zhǔn)：1）最大長(zhǎng)徑<3 cm（HRCT圖像肺窗測(cè)量病變大小）；2）結(jié)節(jié)類型分為純磨玻璃密度（pure ground-glass opacity，pGGN）及混合磨玻璃密度（mixed groundglass opacity，mGGN）結(jié)節(jié)，pGGN在肺窗表現(xiàn)為肺內(nèi)局限性的淡薄磨玻璃密度增高影，不遮蔽支氣管和血管影，其內(nèi)無實(shí)性密度增高影，縱隔窗未能顯影；mGGN在肺窗表現(xiàn)為病變內(nèi)含有實(shí)性密度增高影的磨玻璃密度影。最終納入167例患者，其中男性47例，女性120例，年齡24～83歲，平均年齡（57.30±8.73）歲。病例臨床TNM分期均為T1N0M0，且術(shù)前無任何針對(duì)腫瘤治療史；依據(jù)病理類型分為浸潤(rùn)前病變組（不典型瘤樣增生-原位腺癌）65例和浸潤(rùn)性病變組（微浸潤(rùn)腺癌-浸潤(rùn)性腺癌）102例。

1.2 檢查方法

檢查設(shè)備采用GE64排螺旋CT（optima CT750）、GE Bright Speed 16排螺旋CT、Philips Brilliance 16排螺旋CT掃描機(jī)。掃描參數(shù)為:管電壓100～120 kV，管電流110～450 mAs。螺旋掃描層厚5 mm，層間距5 mm，重建層厚1.25 mm，層間距2 mm。圖像條件：肺窗，窗寬/窗位1 500 HU/-500 HU；縱隔窗，窗寬/窗位350 HU/40 HU。

1.3 CT圖像與病理分析

經(jīng)過2名具有高年資胸部CT影像診斷工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生獨(dú)立對(duì)圖像GGN進(jìn)行病變CT值的測(cè)量并取兩者的平均值，對(duì)病變內(nèi)腫瘤微血管CT成像征進(jìn)行分析，在出現(xiàn)診斷不一致的情況下，與第3位胸部影像診斷專家相互討論，協(xié)商后達(dá)成一致意見并記錄。

病變CT值的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)：選擇薄層肺窗圖像中病變最大橫截面積的層面，在此層面對(duì)病變繪制圓形感興趣區(qū)（ROI），ROI的面積應(yīng)大于病變最大橫截面積的60%，并選取ROI面積內(nèi)的CT平均值。測(cè)量時(shí)盡可能避開病變內(nèi)的血管、支氣管、空泡成分及病變邊緣區(qū)域。

腫瘤微血管CT成像征的分析、提取標(biāo)準(zhǔn)[8]：在薄層肺窗圖像利用曲面重建（CPR）、最大密度投影（MIP）等后處理技術(shù)，從多角度全方位分析病變內(nèi)微血管的改變。腫瘤微血管CT成像征分為四型：Ⅰ型，孤立GGN內(nèi)無血管穿行；Ⅱ型，血管穿行于GGN內(nèi)，無走行異常、增粗、增多等改變；Ⅲ型，單支血管穿行于GGN內(nèi)，病灶內(nèi)微血管走行僵直、扭曲、增粗（比同支近端或周邊同級(jí)血管管徑增粗）；Ⅳ型，兩支及以上血管穿行于GGN內(nèi)或單支血管于病灶內(nèi)分支增多并可形成交通，部分血管管徑不規(guī)則，可增粗、狹窄、截?cái)嗟龋粚ⅱ裥秃廷蛐筒∽儍?nèi)血管無異常改變命名為腫瘤微血管CT成像征陰性，將Ⅲ型和Ⅳ型命名為腫瘤微血管CT成像征陽性。

根據(jù)2011年新版國(guó)際多學(xué)科肺腺癌分類，對(duì)不典型腺瘤樣增生（AAH）、原位癌（AIS）、微浸潤(rùn)腺癌（MIA）和浸潤(rùn)性腺癌（IAC）進(jìn)行病理診斷和分類。通過胸腔鏡或開胸手術(shù)切除GGN，最后一次胸部CT與病理評(píng)估的間隔為0～12 d，平均間隔為6 d；標(biāo)本固定于10%甲醛溶液中，石蠟包埋。對(duì)蘇木精-伊紅染色切片進(jìn)行分析，所有組織學(xué)準(zhǔn)備和分析由2名高級(jí)職稱醫(yī)生進(jìn)行；在出現(xiàn)分歧的情況下，與第3位病理學(xué)家相互討論、協(xié)商后達(dá)成共識(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件、MedCalc15.2.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或%表示，采用χ2檢驗(yàn)比較兩組腫瘤微血管CT成像征的差異；計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的采用M（P25，P75）表示，并選用非參數(shù)兩獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組平均CT值是否存在差異，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，通過最大約登指數(shù)（YI）確定平均CT值最佳截?cái)嘀导捌骄鵆T值、腫瘤微血管CT成像征及聯(lián)合指標(biāo)對(duì)于診斷浸潤(rùn)性病變的靈敏度、特異度、YI、陽性預(yù)測(cè)值（PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（NPV）、陽性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）、曲線下面積（AUC）及95%置信區(qū)間（95%CI）。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 平均CT值及腫瘤微血管CT成像征在不同病理分組中的比較

平均CT值及腫瘤微血管CT成像征陽性在不同病理分組中比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001），見表1。

表1 浸潤(rùn)前病變組和浸潤(rùn)性病變組腫瘤微血管CT成像征及平均CT值比較

2.2 平均CT值、腫瘤微血管CT成像征及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)早期浸潤(rùn)性肺腺癌GGN的價(jià)值

結(jié)果顯示，平均CT值、腫瘤微血管兩者CT成像征單項(xiàng)分析指標(biāo)的診斷效能均較高，聯(lián)合后的特異度、YI、PLR及AUC均高于單項(xiàng)指標(biāo)；診斷早期浸潤(rùn)性肺腺癌GGN的最佳平均CT值的截?cái)嘀禐?519 HU；平均CT值、腫瘤微血管CT成像征及兩者聯(lián)合后在預(yù)測(cè)早期浸潤(rùn)性肺腺癌的最佳診斷效能中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001），見表2、圖1。

圖1 腫瘤微血管CT成像征、平均CT值及聯(lián)合指標(biāo)鑒別浸潤(rùn)前與浸潤(rùn)性病變組的ROC曲線

表2 平均CT值、腫瘤微血管CT成像征及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)早期浸潤(rùn)性肺腺癌的最佳診斷效能分析

3 討論

隨著低劑量螺旋CT薄層重建技術(shù)及人工智能肺結(jié)節(jié)軟件的臨床應(yīng)用，肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯上升[9]，同時(shí)隨著肺結(jié)節(jié)多學(xué)科聯(lián)合診治團(tuán)隊(duì)（MDT）快速發(fā)展，肺結(jié)節(jié)的診療越來越受到關(guān)注。不同病理類型肺腺癌GGN診療方式不同，對(duì)于浸潤(rùn)前腺癌GGN只需隨訪復(fù)查；對(duì)于IAC的GGN一般建議手術(shù)切除；因而早期肺腺癌GGN術(shù)前浸潤(rùn)性的評(píng)估至關(guān)重要[10]。

本研究通過對(duì)65例浸潤(rùn)前病變和102例浸潤(rùn)性病變的平均CT值和腫瘤微血管CT成像征進(jìn)行比較分析兩者的最佳綜合診斷效能，結(jié)果表明，平均CT值和腫瘤微血管CT成像征對(duì)于鑒別不同病理分類差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)對(duì)預(yù)測(cè)早期浸潤(rùn)性肺腺癌GGN均有較高的鑒別診斷效能；本研究通過病變平均CT值聯(lián)合腫瘤微血管CT成像征評(píng)估早期浸潤(rùn)性肺腺癌GGN的診斷效能，結(jié)果顯示聯(lián)合指標(biāo)可以提高早期浸潤(rùn)性肺腺癌GGN的鑒別診斷效能，優(yōu)于單獨(dú)采用平均CT值及腫瘤微血管CT成像征的診斷效能。

既往研究[11]表明，CT值能夠間接反映腫瘤性GGN的病理改變，腫瘤細(xì)胞增殖越多，腫瘤細(xì)胞填充肺泡腔的密集度越大，肺泡腔含氣體積越小，病變?cè)贑T圖像上的密度就越高。有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，CT值能定量評(píng)估肺腺癌GGN的浸潤(rùn)性；Lim等[12]研究表明，浸潤(rùn)性GGN的平均CT值［（-507.0±109.1）HU］高于浸潤(rùn)前GGN［（-626.0±84.4）HU］。代平等[13]研究表明，平均CT值在鑒別浸潤(rùn)前病變組與浸潤(rùn)性病變組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均CT值的最佳截?cái)嘀禐?557 HU，診斷浸潤(rùn)性病變的靈敏度、特異度及AUC分別為86.2%、93.7%、0.945。本研究結(jié)果顯示，浸潤(rùn)性病變組的平均CT值高于浸潤(rùn)前病變組；平均CT值在不同病理分類中比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且預(yù)測(cè)早期浸潤(rùn)性肺腺癌GGN診斷效能的靈敏度、特異度及AUC分別為81.4%、84.1%、0.898，最佳截?cái)嘀禐?519 HU，與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，12例浸潤(rùn)前病變平均CT值較臨界值增高，術(shù)后病理結(jié)果提示病變內(nèi)可能發(fā)生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡出血、肺泡間質(zhì)增生、肺泡塌陷等其他非腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的良性表現(xiàn)，引起病變內(nèi)密度增高，并不是真正的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的密度增高；19例浸潤(rùn)性病變者平均CT值較臨界值減低，可能是由于病變浸潤(rùn)區(qū)域占比較小，CT圖像密度增高并不太明顯；因此單純憑借病變CT值很難診斷上述病變的浸潤(rùn)性，需要結(jié)合其他相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步提高早期IAC的診斷效能。

Chang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，早期肺腺癌GGN內(nèi)部微血管的異常改變?cè)诒痈叻直鍯T圖像上可以有相關(guān)的影像特征。Gao等[15]研究發(fā)現(xiàn)，肺GGN內(nèi)血管扭曲、增粗等異常改變傾向惡性。楊越清等[16]研究認(rèn)為，腫瘤內(nèi)部微血管的異常改變常提示病變的早期惡性征象，隨著早期肺腺癌GGN浸潤(rùn)程度的加重，病變內(nèi)部出現(xiàn)腫瘤微血管的異常改變也會(huì)增多。腫瘤侵犯血管并促使新生血管生成或脈管系統(tǒng)重塑是一些惡性腫瘤最早發(fā)生的病理組織學(xué)改變之一[17]。對(duì)于肺惡性腫瘤組織內(nèi)微血管異常改變的病理機(jī)制，也有學(xué)者[18-21]認(rèn)為可能是由于病變內(nèi)腫瘤細(xì)胞向小葉間質(zhì)浸潤(rùn)生長(zhǎng)，刺激肺泡間質(zhì)纖維成分增生，造成肺泡間隔增厚變形，同時(shí)由于腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)需求增加，腫瘤細(xì)胞釋放血管生成因子等促進(jìn)新生異常血管生成，進(jìn)而導(dǎo)致病變內(nèi)部血管結(jié)構(gòu)的改變。本研究結(jié)果表明，早期浸潤(rùn)性病變組中有87.25%的腫瘤微血管CT成像征陽性，腫瘤微血管CT成像征在鑒別兩組不同病理分類中存在顯著差異，并且腫瘤微血管CT成像征預(yù)測(cè)早期IAC的GGN綜合診斷效能參數(shù)均較高。

本研究尚存在不足之處。首先，納入的所有研究樣本均為回顧性研究及術(shù)后病理證實(shí)的病例，在病例的納入標(biāo)準(zhǔn)中存在選擇偏倚。其次，病變CT值的測(cè)量為人工勾畫，由于勾畫的興趣區(qū)并不能完全避開病灶內(nèi)的小分支血管及支氣管等，所測(cè)結(jié)果可能包含部分正常的血管及支氣管的密度CT值，導(dǎo)致部分病變結(jié)果存在誤差。最后，由于病理切片為離體組織結(jié)構(gòu)圖像，病變間質(zhì)內(nèi)的血管在切片上顯示為無活性的斷面圖像，因此病理切片圖像未能評(píng)估病變的整體形態(tài)及生物學(xué)活性改變，同時(shí)也不能完全證實(shí)病變內(nèi)的腫瘤微血管CT成像征反映的血管異常改變，腫瘤微血管CT成像征的具體成因還需要進(jìn)一步相關(guān)研究證實(shí)。

綜上所述，本研究綜合分析了腫瘤微血管CT成像征、平均CT值及兩者的聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)早期浸潤(rùn)性肺腺癌GGN的診斷價(jià)值，平均CT值、腫瘤微血管CT成像征及兩者的聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)早期浸潤(rùn)性肺腺癌GGN均有較高的診斷價(jià)值，聯(lián)合指標(biāo)的綜合診斷效能優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)。