舒強(qiáng)，劉小玲，徐波

（1.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院肝膽外科，四川內(nèi)江641000；2.四川省內(nèi)江市中醫(yī)醫(yī)院院感科，四川內(nèi)江641000）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（以下簡稱肝癌）是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率分別居于惡性腫瘤的第6 位和第4 位，也是中國癌癥死亡的第二大原因[1-2]。目前的治療方法有手術(shù)切除、經(jīng)皮消融、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)、靶向治療、免疫治療等，對于有手術(shù)指征的患者來說，肝切除術(shù)仍然是最有效的治療方法[3-4]。術(shù)前肝功能完好、術(shù)中出血的控制和殘余肝功能的保留是保證肝癌患者手術(shù)健康恢復(fù)最主要的問題。術(shù)中出血不僅僅影響肝臟手術(shù)病死率以及癌癥患者長期生存率，而且與術(shù)后肝功能恢復(fù)及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也密切相關(guān)[5-6]。因此，如何有效、安全、快速地控制術(shù)中出血是肝切除術(shù)中最主要的問題，Pringle 法作為一種通過肝蒂夾持控制肝臟出血的經(jīng)典手術(shù)技術(shù)，已被廣泛接受并應(yīng)用于各種肝切除手術(shù)[7-9]。然而，在標(biāo)準(zhǔn)Pringle 法操作中，反復(fù)阻斷肝流入血管可能引起肝細(xì)胞缺血-再灌注損傷，從而導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭。在20 世紀(jì)90年代，Takasaki[10]首先描述了一種全新的肝血流阻斷方式-Glisson 蒂橫斷法，即在Glisson 蒂分支解剖基礎(chǔ)上提出了解剖性肝節(jié)段切除，此法僅阻斷了肝癌所在肝段的Glisson 蒂，保留殘余肝臟的正常血供，已被證實可有效控制肝斷面出血及殘余肝血流灌注，減少殘余肝功能損傷。

許多隨機(jī)對照試驗和回顧性臨床試驗已經(jīng)評估了Glisson 蒂橫斷法和Pringle 法兩種血流阻斷方法的可行性、安全性和有效性，但肝切除術(shù)中最佳的血流阻斷方法仍爭議不斷。因此，本研究首次通過Meta 分析比較兩種方法在肝癌肝切除術(shù)中的應(yīng)用效果，為臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢 索 英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane Library、Web of Science 及中文數(shù)據(jù)庫知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，從數(shù)據(jù)庫建立開始檢索至2021年10月。英文檢索詞包括： Liver Cancer； Hepatocellular Carcinoma； Hepatectomy； Inflow Occlusion；Glissonean Pedicle Transection；Pringle's Maneuver。中文檢索詞包括：肝癌；肝細(xì)胞癌；肝切除術(shù)；流入阻斷；Glisson 蒂橫斷式；普林格爾操作。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴病理診斷為肝癌并行肝切除術(shù)治療。⑵文獻(xiàn)研究（隨機(jī)對照研究或觀察性研究）報道Glisson 蒂橫斷法和Pringle 法在治療肝癌方面的療效比較，且每組病例數(shù)達(dá)到一定數(shù)量（不少于10 例）。⑶如文獻(xiàn)有重復(fù)研究的數(shù)據(jù)，則納入最新的或完整的研究。語言包括中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、病例報告等非對照性研究的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估

提取內(nèi)容：⑴文獻(xiàn)的研究作者、國家、發(fā)表年份、研究類型、手術(shù)分組、樣本量、年齡、性別及腫瘤大小。⑵分析指標(biāo)：術(shù)中出血量、術(shù)中輸血率、手術(shù)時間、肝功能指標(biāo)[術(shù)后第1、3、7 天的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL） 水平]、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥（包括膽汁漏、切口感染、肺部感染、胸腹腔積液、上消化道出血、術(shù)后出血、肝衰竭）。所有的文獻(xiàn)分別由2 名研究員獨立完成數(shù)據(jù)提取，當(dāng)2 名研究員出現(xiàn)分歧時，由第3 名研究員再次審閱。使用Newcastle-Ottawa 量表（NOS）對回顧性隊列研究（RCS）的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，分別從患者選擇、研究組的可比性及結(jié)局評估3 個方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評分，總分9 分，當(dāng)?shù)梅帧? 分認(rèn)為是高質(zhì)量研究[11]。使用Jadad 量表對隨機(jī)對照試驗研究（RCT） 的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，給不同臨床試驗評分，從最差的0 分到最高的5 分?！? 分者為低質(zhì)量臨床試驗，＞2 分者為高質(zhì)量臨床試驗[12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Revman 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用均數(shù)差（MD）對連續(xù)性變量進(jìn)行統(tǒng)計量，采用比值比（OR）對二分類變量進(jìn)行統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量均計算95%可信區(qū)間（CI）。I2值描述研究之間的異質(zhì)性差異，研究組間結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析，P≥0.05，I2≤50%時，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并對異質(zhì)性的來源進(jìn)行分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感度分析等方法進(jìn)行處理。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

最終納入15 篇文獻(xiàn)[13-27]，其中英文文獻(xiàn)3 篇[13-15]， 中文文獻(xiàn)12 篇[16-27]。 4 篇[14,17-18,21]為RCT，11 篇[13,15-16,19-20,22-27]為RCS。共 納 入1 349 例患者，其中684 例行Glisson 蒂橫斷法（Glisson 蒂橫斷組），665 例行Pringle 法（Pringle 組）。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估分別見表2-3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 納入RCS的質(zhì)量評估（NOS）Table 2 Quality Assessment of included RCSs(NOS)

表3 納入RCT的質(zhì)量評估（Jadad）Table 3 Quality Assessment of included RCTs(Jadad)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ALT 水平 納入文獻(xiàn)中有 9 項研究[14,16-20,24,26-27]報道了術(shù)后第1 天ALT，總病例數(shù)為822 例，9項研究[14,16-20,23,25-26]報道了術(shù)后第3 天ALT，總病例數(shù)為621 例，8 項研究[14,16,18-20,24-26]報道了術(shù)后第7 天ALT，總病例數(shù)為768 例。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第1、3、7 天ALT 水平均明顯低于Pringle 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-96.67， 95%CI=-156.69～-36.65， P=0.002；MD=-55.57，95%CI=-87.03～-24.11，P=0.000 5；MD=-41.33，95%CI=-70.92～-11.73，P=0.006）（圖1）。

2.2.2 AST 水平 納入文獻(xiàn)中有 8 項研究[14,16,18-20,24,26-27]報道了術(shù)后第1 天AST，病例數(shù)為772 例，8 項研究[14,16,18-20,23,25,27]報道了術(shù)后第3 天AST，總病例數(shù)為592 例，8 項研究[14,16,18-20,24-26]報道了術(shù)后第7 天AST，總病例數(shù)為768 例。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第1、3、7 天AST 水平均明顯低于Pringle 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-71.92，95%CI=-130.02～-13.81，P=0.02；MD=-41.45，95%CI=-60.62～-22.28，P＜0.000 1；MD=-38.89，95%CI=-71.14～-6.65，P=0.02）（圖2）。

2.2.3 ALB 水平 納入文獻(xiàn)中有5 項研究[17-20,27]報道了術(shù)后第1 天ALB，總病例數(shù)為410 例，6 項研究[17-20,23,25]報道了術(shù)后第3天ALB，總病例數(shù)為462例，4 項研究[18-20,25]報道了術(shù)后第7 天ALB，總病例數(shù)為356 例。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后第1、3、7 天ALB 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（圖3）。

2.2.4 TBIL 水平 納入文獻(xiàn)中有6 項研究[14,16,18-20,27]報道了術(shù)后第1 天TBIL 水平，總病例數(shù)為960 例，7 項研究[14,16,18-20,23,25]報道了術(shù)后第3 天TBIL 水平，總病例數(shù)為836 例，6 項研究[14,16,18-20,25]報道了術(shù)后第7 天TBIL 水平，總病例數(shù)為890 例。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第3、7 天TBIL水平低于Pringle 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-4.47，95%CI=-7.75～-1.18，P=0.002；MD=-5.09，95%CI=-10.05～-0.12，P=0.04）。兩組術(shù)后第1 天TBIL 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（圖4）。

2.2.5 手術(shù)時間 納入文獻(xiàn)中有15 項研究[13-27]報道了手術(shù)時間，共1 349 例患者，各組間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（圖5）。

2.2.6 術(shù)中出血量 納入文獻(xiàn)中 13 項研究[13-14,16-20,22-27]報道了術(shù)中出血量，共1 251 例患者。各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)中出血量少Pringle 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-98.48，95%CI=-145.53～-51.43，P＜0.0001）（圖6）。

2.2.7 術(shù)中輸血率 納入文獻(xiàn)中有4 項研究[14,20,25]報道了術(shù)中輸血率，共279 例患者，各組間不存在異質(zhì)性（P＞0.01，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)中輸血率少于Pringle組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.25，95%CI=0.13～0.46，P＜0.000 1）（圖7）。

2.2.8 術(shù)后總體并發(fā)癥 納入文獻(xiàn)中有13 項研究[13-14,16,18-27]報道了術(shù)后總體并發(fā)癥，共1 040 例患者。各組間不存在異質(zhì)性（P＞0.01，I2=8%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后總體并發(fā)癥少于Pringle 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.31，95%CI=0.22～0.43，P＜0.000 01）（圖8）。

2.2.9 住院時間 納入文獻(xiàn)中有 9 項研究[13-14,16,19-21,24-26]報道了住院時間，共796 例患者，各組間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Glisson 蒂橫斷組住院時間短于Pringle 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.94，95%CI=-4.12～-1.76，P＜0.000 01）（圖9）。

2.3 敏感度分析

對高異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感度分析，采用逐一排除納入文獻(xiàn)的方法對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感度分析，除術(shù)后第1 天AST 外，其余結(jié)局指標(biāo)合并效應(yīng)量后與之前結(jié)果相比無實質(zhì)改變。術(shù)后第1 天AST 的研究中去掉對總合并量影響較大的文獻(xiàn)[22]后，合并效應(yīng)量由-71.92（95%CI=-130.02～-13.81，P=0.02） 變 為-38.53 （95%CI=-156.69～-36.65，P=0.02）。

2.4 發(fā)表偏倚

對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖中13 個點在漏斗兩側(cè)呈對稱性分布，提示納入文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚（圖10）。

3 討 論

Kajikawa 等[28]發(fā)現(xiàn)，術(shù)中出血增多會增加肝切除術(shù)病死率和延長術(shù)后住院時間。因此，有效、安全、快速地控制術(shù)中出血成為肝切除術(shù)中的首要目標(biāo)，各種肝血管阻斷技術(shù)不斷被研發(fā)出來[29]。1908年P(guān)ringle[7]首次提出通過夾住肝十二指腸韌帶，阻斷通過肝動脈和門靜脈的血流，從而減少肝切除過程中的出血。該手術(shù)方法操作簡單，適用范圍廣泛，已被證實是一種經(jīng)典的血管流入阻斷手術(shù)技術(shù)。正常肝臟可耐受持續(xù)的缺血時間約60 min，伴有肝硬化時，肝臟可耐受的缺血時間降低至15～20 min。為避免長時間肝缺血繼發(fā)損傷，術(shù)中需反復(fù)多次間隔阻斷（阻斷15 min，間歇5 min），但潛在的肝臟缺血-再灌注損傷會增加肝功能損傷，可導(dǎo)致肝臟功能失代償[30]。此外，夾緊肝十二指腸韌帶，會引起門靜脈、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈淤積，導(dǎo)致腸道屏障破壞，增加細(xì)菌感染的風(fēng)險[31]。

為克服Pringle 法的不利影響，Takasaki 于1986年提出一種全新的肝血流阻斷方式—Glisson 蒂血流阻斷[10]。Glisson 蒂橫斷是一種解剖性切除，它將腫瘤連同相應(yīng)的門靜脈和肝區(qū)域一起切除。這種解剖切除方式防止癌細(xì)胞通過肝門系統(tǒng)擴(kuò)散，肝段切除精確，降低肝癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險，有利于患者預(yù)后生存[32-35]。但是該方法的潛在風(fēng)險是未阻斷的肝段仍有出血可能，并且此方法要求主刀醫(yī)師熟悉肝門部解剖，避免術(shù)中損傷膽管和血管，需要較高解剖技巧，因此對于初學(xué)者來說解剖分離肝內(nèi)Glisson 蒂相對比較困難。Pringle 法與Glisson 蒂橫斷法各有利弊，術(shù)中如何選擇血流阻斷方式仍是手術(shù)醫(yī)師關(guān)注的重點。

本研究結(jié)果顯示： ⑴與Pringle 組相比，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后肝損傷較輕，Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第1、3、7 天ALT 水平低于Pringle 組。Glisson蒂橫斷組術(shù)后第1、3、7 天AST 水平低于Pringle 組（P＜0.05）。Glisson 蒂橫斷組術(shù)后第3、7 天TBIL 水平低于Pringle 組（P＜0.05）。肝臟手術(shù)中的血管阻斷是增加肝損傷風(fēng)險的一個關(guān)鍵因素[36]，Glisson 蒂橫斷法實現(xiàn)了肝段精確的切除，保護(hù)了剩余肝臟的血流供應(yīng)，減輕了血管阻斷程度，減少肝臟缺血-再灌注損傷的風(fēng)險，有助于保護(hù)肝功能。⑵與Pringle 組相比，Glisson 蒂橫斷組術(shù)中出血量及輸血率減少。Glisson 蒂解剖肝切除術(shù)通過肝葉和肝段解剖學(xué)標(biāo)志可實現(xiàn)入肝血流的精確控制，不會對殘肝的血供產(chǎn)生影響，在沒有大血管的肝葉和肝段界面處完成斷肝，可減少斷肝過程中出現(xiàn)的出血狀況，降低了術(shù)中出血的風(fēng)險[37]。⑶兩組的手術(shù)時間無明顯差異，Pringle 法操作簡單，有效節(jié)省了手術(shù)時間，但Pringle 法術(shù)中需要反復(fù)阻斷及復(fù)流增加了手術(shù)時間。而Glisson 蒂橫斷法由于需要解剖Glisson 蒂導(dǎo)致時間延長，但較清晰的手術(shù)視野和術(shù)中不需要反復(fù)阻斷及復(fù)流而節(jié)約手術(shù)時間[14]，因此兩組的手術(shù)時間無明顯差異。⑷與Pringle 組相比，Glisson 蒂橫斷組患者術(shù)后總體并發(fā)癥少，有利于快速康復(fù)，減少住院時間。

以上Meta 分析結(jié)果顯示Glisson 蒂橫斷法與Pringle 法手術(shù)時間無明顯差異，但Glisson 蒂橫斷法對于控制術(shù)中出血是有效的，并且能減輕肝臟缺血-再灌注損傷程度，相對于Pringle 法，Glisson 蒂橫斷法最大限度保留了剩余肝臟的正常功能，不會對擬切除肝段之外的區(qū)域供血造成影響，保護(hù)了剩余肝功能，防止術(shù)后肝衰竭等并發(fā)癥的出現(xiàn)[38]，但手術(shù)技術(shù)上要求更高。當(dāng)腫瘤接近或浸潤肝門，肝十二指腸韌帶周圍緊密粘連使第一肝門解剖變得困難時以及存在門靜脈或肝動脈的解剖變異時，Glisson 蒂橫斷法是禁忌，如果腫瘤超出半肝范圍，最好采用Pringle 法[39-40]。

本研究也存在一些局限性：⑴患方對于手術(shù)方式有知情權(quán)，因此一些RCT 研究很難嚴(yán)格實施雙盲，可能會產(chǎn)生實施或測量偏倚。⑵本Meta 分析納入研究數(shù)量少且大部分為回顧性隊列研究，異質(zhì)性較高，這可能是由于患者基線特征（有些試驗包括正常和肝硬化肝臟）和手術(shù)方式的差異（有些研究包括半肝切除、肝葉切除、肝段切除或者肝楔形切除）造成的。⑶納入的15 項研究中，有1 項研究[22]納入了原發(fā)性肝癌與繼發(fā)性肝癌，由于不同疾病引起肝臟代償能力有所不同，可能會對結(jié)果真實性產(chǎn)生一定影響。

與Pringle 法相比，Glisson 蒂橫斷法能有效減輕肝損傷，減少術(shù)中出血、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及縮短住院時間，而手術(shù)時間與Pringle 法無差異。因此在肝切除術(shù)中選擇Glisson 蒂橫斷法是安全、有效且損傷小的，但手術(shù)醫(yī)生還是應(yīng)該根據(jù)個人經(jīng)驗、患者病情、術(shù)前影像資料及術(shù)中具體情況來選擇最佳的血管阻斷方式。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。