萬文武，張瑜，丁兵，張勇，凌俊，方程，何攀，謝飛，蔣輝

（1.四川省內江市第二人民醫(yī)院肝膽外科，四川內江641000；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000；3.四川省內江市第一人民醫(yī)院肝膽外科，四川內江641000）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是世界上第6 位常見的惡性腫瘤，也是全球范圍內第三大致命的惡性腫瘤[1]，由于乙肝病毒的流行，PLC在世界范圍內的發(fā)病率一直居高不下[2]。自發(fā)性破裂是PLC 危及生命的并發(fā)癥，其發(fā)病率為5%～26%，急性期病死率高達25%～75%[3-4]。PLC 破裂出血的病理機制至今尚未完全闡明，有研究[5]認為隨著病情發(fā)展，腫瘤局部可出現(xiàn)缺血壞死及軟化，在外力或腹內壓升高的情況下發(fā)生破裂出血，另外可能與腫瘤惡性程度高、腫瘤增長過快或凝血功能異常有關。PLC 破裂出血的治療原則是及時有效控制出血，同時兼顧腫瘤的綜合治療[6]。目前，對于PLC 破裂的治療主要包括手術和非手術治療，前者包括肝切除術（liver resection，LR）和手術探查止血，后者包括介入和保守治療。臨床上，對于PLC破裂出血患者，LR 及經導管動脈栓塞化療術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療應用最為廣泛。LR 能兼顧止血及根治腫瘤的目的，但其主要適用于患者一般情況良好，肝功能良好，腫瘤存在半肝，無遠處轉移等情況。TACE 主要適用于出血急性期的治療，可避免全麻和手術的雙重打擊，可重復操作，可最大限度保護正常肝組織，可為進一步手術切除腫瘤做準備。但TACE 后腫瘤再出血風險較高，同時癌組織中血管內皮生長因子的高表達促進了微血管生成，進而增加了PLC 轉移和復發(fā)的風險。LR 和TACE 都廣泛應用于PLC 破裂出血的治療，但療效結果相關報道仍有較大差異[7-8]。一般來說，能行LR 的患者往往具有更好的實驗室及影像學指標，因此對于采取不同治療方式的患者，基線特征之間不免存在一些選擇偏倚。為此，本研究旨在通過傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM） 的方法，探討在PLC 破裂出血的患者中，包含LR 的綜合治療相比較于單純TACE 治療是否可以獲得更好的預后，并探索影響長期預后的危險因素，以期為臨床工作提供合理的治療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析了2013年6月—2018年6月期間，在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、四川省內江市第一人民醫(yī)院、四川省內江市第二人民醫(yī)院接受治療的PLC 破裂出血患者的數(shù)據(jù)。納入標準：⑴腹部增強CT/MRI 提示PLC 破裂出血或腹腔穿刺抽出不凝血；⑵腫瘤無遠處轉移。排除標準：⑴入院經抗休克治療后休克不能糾正；⑵僅行保守治療、TACE 或開腹止血手術者；⑶肝功能Child-Pugh C 級；⑷BCLC 分期為D 期。收集的資料包括：⑴一般情況：年齡，性別，常見合并癥、肝功能Child-Pugh 分級、BCLC 分期、有無失血性休克。⑵實驗室檢查：乙肝兩對半，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）、 血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、血小板（platelets，PLT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、天門冬氨酸氨基轉移 酶（aspartate aminotransferase， AST）、 白蛋白（albumin，ALB）。⑶影像學檢查：腫瘤部位、大小，是否有門脈高壓、門靜脈癌栓及腹腔積液。⑷治療情況：治療方式、手術并發(fā)癥、術后復發(fā)模式、隨訪時間和結果。實驗室檢查以入院后第1 次檢查結果為準，腫瘤標志物以治療前最近一次檢查結果為準。PLC 是根據(jù)美國肝病研究協(xié)會發(fā)布的診斷指南和中國臨床腫瘤學會編寫的《原發(fā)性肝癌診療指南》[9-10]進行診斷的。PLC 破裂出血的初步診斷依靠患者基本狀況、癥狀、體征，隨后通過動態(tài)增強CT/MRI 來證實，部分患者通過腹腔穿刺術來明確診斷。研究經四川省內江市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準（批件號20210301）。

1.2 治療

三所醫(yī)療中心關于PLC 破裂出血的總體治療原則如下：入院后首先通過靜脈補液和支持治療進行液體復蘇和保持血流動力學的穩(wěn)定，如有輸血指征則給予輸血治療。在血液動力不穩(wěn)定的患者或持續(xù)腹腔內出血的患者中，介入或保守治療是第1 次干預。如果介入或保守治療失敗，則在入院后48 h 內對可切除腫瘤并且殘余肝臟功能足夠的患者進行LR。在其他患者中，使用包括肝周圍紗布填塞、肝動脈結扎及微波消融的手段來止血。在血流動力學狀態(tài)穩(wěn)定時，患者接受了完整的臨床評估，以制定明確的治療計劃，包括血清學，Child-Pugh 分級，腹部CT，肝血管造影以及15 min時吲哚菁綠保留率的測量。根據(jù)測試結果評估LR的可行性。對于可切除的患者行LR，而對于無法進行手術的患者則采取TACE 等非手術治療，TACE 是無法進行手術的患者的首選療法。具體的治療取決于患者的肝功能狀態(tài)、全身狀況、腫瘤相關情況等，并且在實施前征求患者和家屬的知情同意。

1.2.1 TACE 采用Seldinger 方法經皮股動脈穿刺，將導管插入腫瘤供血動脈，DSA 造影后經導管注入化療藥物和栓塞劑的混懸液?；熕幬镞x用鹽酸多柔比星40 mg+洛鉑40 mg+碘化油10～30 mL（按腫瘤直徑1～2 mL/cm3計算）。栓塞后行DSA 檢查以確認栓塞效果。術后給予護肝、抑酸、止吐等對癥治療。

1.2.2 LR 采用開腹或腹腔鏡兩種方式，探查腹腔內有無局部及遠處轉移等情況。游離肝臟，采用Pringle 法阻斷入肝血流。術中B 超明確腫瘤位置，標注切肝線。使用雙極電凝及超聲刀斷肝，顯露大部分脈管結構，絲線結扎中、小血管，大血管及膽管予以結扎后縫閉，蒸餾水沖洗腹腔，肝斷面縫扎止血并覆蓋止血紗。放置硅膠引流管于肝斷面。術后行常規(guī)抗感染、止血、抗病毒、保肝等對癥處理。

1.3 隨訪

電話、門診及再住院隨訪至2021年1月。所有患者術后半年內每1 個月復查肝功能、AFP、病毒載量及胸腹部CT，以后每3 個月復查1 次。術后復發(fā)患者，根據(jù)復發(fā)模式，肝功能儲備和患者的一般情況制定治療方案。對復發(fā)患者采用多學科方法，包括再切除，局部消融治療，TACE，免疫治療或索拉非尼治療。研究終點為患者術后總生存期（overall survival，OS），OS 被定義為從治療后到任何原因死亡的時間或直到隨訪結束。術后并發(fā)癥采用了Clavien-Dindo 分類[11]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0 進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]表示，比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示，比較采用χ2檢驗，小樣本則使用Fisher's 確切檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗，術后生存率用Kaplan-Meier 法，組間生存差異用Log-rank 檢驗，使用Cox多因素分析方法探尋影響生存的獨立危險因素，P＜0.05 有統(tǒng)計學意義。用PSM 的方法來矯正兩組基線特征的差異。PSM 采用最近鄰匹配法進行1∶1匹配。

2 結 果

2.1 患者治療情況

在本研究中，共有286 例新診斷PLC 破裂出血的患者在3 個醫(yī)療中心接受治療。排除首次入院時有遠處轉移者11 例，排除30 d 內失訪或資料不齊者18 例，排除僅行保守治療者45 例，排除僅行開腹止血手術者17 例，最終有195 例納入研究。其中LR 組64 例，22 例入院后急診行LR，33 例經TACE 治療后延期行LR，9 例經保守治療后再延期行LR，TACE 組131 例。

2.2 PSM前后基線特征比較

在PSM 分析前，兩組患者入院時在有無休克、HGB、AST、TBIL、有無門靜脈侵犯、有無腹水、腫瘤數(shù)目、Child-Pugh 分級、BCLC 分期等方面差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。將患者的上述變量納入PSM 分析后，獲得了29 例LR 病例以及與之匹配的29 例TACE 病例。經過對比，匹配后的LR 組和TACE 組患者的基線特征差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1）。

2.3 PSM后生存分析

從短期病死率看，LR 組30 d 病死率為3.4%（1/29），TACE 組30 d 病死率為10.3% （3/29），兩組差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.074，P=0.611）。從總體生存（OS）來看，LR 組和TACE 組患者的1、2、3年OS 率分別 為75.9%、41.4%、12.9% 與55.5%、14.4%、0；中位生存期分別為18.5（95%CI=12.9～24.1）個月和12.5（95%CI=10.4～14.6）個月，兩組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.843，P=0.028）（圖1）。

2.4 PSM后預后的危險因素分析

單因素分析顯示，門靜脈侵犯、門脈高壓、腹水、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑＞10 cm、Child-Pugh 分級、BCLC 分期、AFP＞400 ng/mL、治療方式是影響PLC 破裂出血患者OS 的危險因素（均P＜0.05）；多因素Cox 分析顯示，腫瘤多發(fā)，Child-Pugh 分級、AFP＞400 ng/mL、治療方式是影響PLC 破裂出血患者OS 的獨立危險因素（均P＜0.05）（表2）。

表2 PSM后預后危險因素分析Table 2 Analysis of prognostic factors after PSM

3 討 論

PLC 破裂出血是一種罕見但危及生命的并發(fā)癥，患者的病死率高達6%～10%[12]。自發(fā)性破裂的機制尚未完全闡明，可能相關的因素有高血壓、腫瘤外生性生長、腫瘤較大以及血管功能障礙等[13-14]。

PLC 破裂出血的治療仍然是一個復雜的問題，止血是初始治療的主要目的。據(jù)報道[15-16]，TACE是破裂出血急性期實現(xiàn)止血的一線方法，止血成功率＞90%。此外，TACE 既能通過栓塞肝動脈控制出血，也能通過局部化療和栓塞控制腫瘤，使臨床醫(yī)師有時間完成腫瘤的術前評估，這有助于在PLC 破裂患者中選擇可手術切除病例，并提高二期手術切除率。然而，經TACE 治療后，腫瘤仍然有再次破裂出血的風險。據(jù)報道[6,17]，這些再次破裂出血的患者預后極差。LR 的優(yōu)點是可以在一次手術中實現(xiàn)止血和切除腫瘤的目標，然而，它可能與短期內高病死率有關[18]。

從近年的文獻報道來看，對于PLC 破裂出血最佳的治療方式仍有許多爭議[7-8,19-20]。遺憾的是，目前臨床常用的兩種分期方法（BCLC 分期和TNM分期）均未將PLC 破裂出血納入其中。為此，日本肝癌研究小組（LCSGJ）建立的《原發(fā)性肝癌臨床病理研究的基本規(guī)范》認為，不管腫瘤的大小、數(shù)量以及有無血管或膽管的侵犯，應直接將PLC破裂出血列為T4 期，即腫瘤晚期[21-22]。這導致許多醫(yī)療機構在選擇治療方式時傾向于非手術治療[23-24]。但在之前的一些研究中，這種分類方法受到質疑，有學者[4,25]認為PLC 破裂出血的影響不足以抵消其他所有腫瘤因素的影響，該影響僅僅將腫瘤向晚期推進了0.5～2 個級別，這表明將所有的破裂的PLC 患者都劃分到T4 期可能無法準確反映真實的預后。

Aoki 等[3]報道了一項來自日本的全國性調查，它是迄今為止關于PLC 破裂出血的最大臨床研究。在該研究中，根據(jù)主要治療方式分類的OS 分析顯示， LR 后1、 3、 5年 的OS率分別為76.0%、48.6%、33.9%，而TACE 后1、3、5年的OS 率分別為39.7%、14.1%、6.0%。這與本研究的結果相似，即包含LR 的綜合治療相比單純TACE 可以讓PLC破裂出血患者有更多的生存獲益。但與以往研究不同的是，本研究在PSM 后TACE 組患者30 d 病死率稍高，但總體并無顯著差異（10.3%vs.3.4%，P=0.611）。分析原因可能是：⑴TACE 組比LR 組患者的腫瘤分期更晚，一般情況更差，肝功能更差；⑵PSM后僅獲得29 對數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析受限于樣本量大小。

近年來，PLC 破裂出血的長期生存率較以往顯著升高[26]，但總體預后仍未令人滿意。因此，有必要分析其預后的影響因素。在一項多中心研究中，Kirikoshi 等[27]報道，最大腫瘤直徑不超過7 cm是決定長期生存的獨立危險因素。還有研究[28-29]表明，包括腫瘤相關因素（腫瘤負荷，位置，PVTT和甲胎蛋白水平）和宿主相關因素（肝功能狀態(tài)）都是PLC 破裂患者長期存活的重要預測因子。近來，LR 手術細節(jié)與患者預后的相關性越來越受到關注，如術中聯(lián)合5-FU 腹腔灌洗、TACE 后二期切除以及解剖性LR 都被認為是影響患者OS 的獨立危險因素[30]。與之前的報道相似，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤多發(fā)、Child-Pugh 分級、AFP＞400 ng/mL 和治療方式為影響OS 的獨立危險因素。腫瘤多發(fā)可能意味著腫瘤侵及不同范圍的門靜脈系統(tǒng)，與術后高復發(fā)密切相關[31]。Child-Pugh 分級較高反應了肝細胞損害程度嚴重和肝臟儲備功能較低，進而影響患者術后恢復和長期生存。AFP 是PLC 最重要的生物標志物，其與PLC 的發(fā)生、增殖、轉移密切相關[32]。AFP 的高表達會促進PLC 干細胞的活性及抑制機體的免疫應答，從而促進腫瘤的復發(fā)[33]。而治療方式的選擇尤其重要，本研究顯示LR 預示著相對良好的預后，分析其原因：⑴LR 兼具止血和切除腫瘤的優(yōu)勢；⑵避免了介入術后再次出血可能；⑶術中蒸餾水沖洗、浸泡腹腔減少了腫瘤腹腔種植轉移的幾率。

當然，本研究仍然存在不足之處。首先，本研究為回顧性病例對照研究，病例選擇不免存在一些選擇偏倚；第二，TACE 組患者沒有進行術后病理檢查，所以無法對微血管侵犯及腫瘤分化程度進行統(tǒng)計和分析；第三，PLC 破裂出血的病例極其罕見，即便綜合了三所醫(yī)療中心的數(shù)據(jù)，在PSM 后的病例數(shù)仍然不多，這限制了進一步的亞組分析；第四，本研究樣本中存在大部分復發(fā)病例，不同的后續(xù)治療可能會對OS 產生不同影響。

總之，通過PSM 后的研究結果表明，對于肝功能可耐受和腫瘤可切除的PLC 破裂出血患者，以LR 為主的綜合治療應該被視為實現(xiàn)腫瘤控制和患者長期生存的主要方法。而TACE 治療可能最適用于術前的止血治療或因手術效果不佳、其他合并癥而無法進行手術的患者。其預后與門靜脈侵犯、門脈高壓、腹水、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑＞10 cm、Child-Pugh 分 級、BCLC 分 期、AFP＞400 ng/mL、治療方式存在相關性；其中腫瘤多發(fā)，Child-Pugh 分級、AFP＞400 ng/mL 和治療方式是影響患者長期預后的獨立危險因素。不過對于LR 手術時機、不同分期患者的不同組合治療策略仍然需要進一步的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。