邢瀟瀟，郭建波，李華山

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis）是主要發(fā)生于直腸和左半結(jié)腸的炎癥性腸病，臨床表現(xiàn)為腹痛腹瀉、黏液膿血便、里急后重；其內(nèi)鏡下可見(jiàn)腸黏膜潰瘍，病理證據(jù)則顯示中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。作為患病率較高的全球性疾病之一，潰瘍性結(jié)腸炎的患者仍在持續(xù)增加［1］。腸-腦軸與心理障礙易對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者產(chǎn)生雙向影響，形成惡性循環(huán)［2］。且長(zhǎng)期患病更易引起結(jié)直腸癌的發(fā)生［3］。目前，西醫(yī)臨床治療方法主要分為藥物治療和結(jié)腸切除術(shù)［4］。諸如腸道特異性抗整合素、抗白介素-12、抗白介素-23 等藥物為潰瘍性結(jié)腸炎患者提供了治療選擇，但仍存在患者需行結(jié)腸切除術(shù)，意味著承受巨大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［5］。故亟需療效佳、副作用小及患者接受度廣的治療方法應(yīng)用于臨床。

中醫(yī)通過(guò)辨證論治方法，已不乏收效顯著的臨床證據(jù)，且中成藥作為服用方便的劑型，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。潰瘍性結(jié)腸炎的病機(jī)以脾虛不運(yùn)、虛實(shí)夾雜為主。中成藥補(bǔ)脾益腸丸具有補(bǔ)中益氣、健脾和胃和澀腸止瀉的功效。臨床已相繼報(bào)道了補(bǔ)脾益腸丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效［7-14］，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta 分析，探索補(bǔ)脾益腸丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

電子檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANGFANG）、PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間范圍為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)開(kāi)始至2020 年5 月。運(yùn)用MeSH 主題詞與自由檢索詞結(jié)合的檢索方式：（1）選取疾病檢索詞：潰瘍性結(jié)腸炎（中文檢索包括潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥性腸?。挥⑽臋z索包括inflammatory bowel disease、ulcerative colitis、ulcerative colitis type、colitis gravis）；（2）選取干預(yù)檢索詞（中文檢索包括補(bǔ)脾益腸丸、補(bǔ)脾益腸等；英文檢索包括Chinese herbal medicine、Chinese herb、Chinese medicine、TCM 等）；（3）選取研究類(lèi)型檢索詞（中文檢索包括隨機(jī)、對(duì)照、臨床、研究；英文檢索包括randomized controlled trial、controlled clinical trial、placebo、randomly 等）；（4）將以上3 項(xiàng)內(nèi)的檢索詞用“或”連接，3 項(xiàng)間的檢索詞用“和”連接。根據(jù)檢索策略對(duì)4 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略如下，其他數(shù)據(jù)庫(kù)檢索采用相同方法。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類(lèi)型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，出版狀態(tài)無(wú)限制，語(yǔ)言為中文或英文；（2）研究中納入的患者需符合潰瘍性結(jié)腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且年齡大于等于18 周歲；（3）研究的干預(yù)方式以口服補(bǔ)脾益腸丸或聯(lián)合常規(guī)治療；（4）結(jié)局指標(biāo)包括：Mayo 腸鏡分級(jí)法的結(jié)腸黏膜癥狀評(píng)分、總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率、臨床癥狀積分、復(fù)發(fā)率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）與治療潰瘍性結(jié)腸炎無(wú)關(guān)的研究；（2）重復(fù)性文獻(xiàn)（包括發(fā)表在不同期刊或會(huì)議論文中的相同文獻(xiàn)、中英文期刊發(fā)表內(nèi)容相同的文獻(xiàn)以及原始數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn)）；（3）非中文或非英文語(yǔ)言的文獻(xiàn)；（4）內(nèi)容質(zhì)量不佳的文獻(xiàn)，包括研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，觀察組合用其他口服中藥方劑等。

1.4 結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)方法

（1）根據(jù)《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017 年）》，臨床療效指數(shù)：治愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：療效指數(shù)≥30%；無(wú)效：療效指數(shù)＜30%。

（2）根據(jù)2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床療效評(píng)價(jià)：顯效：體征及病癥均消失，大便轉(zhuǎn)為軟便，通過(guò)結(jié)腸鏡查看患者原潰瘍處復(fù)原，無(wú)出血點(diǎn)；有效：體征及病癥減輕，黏液便，通過(guò)結(jié)腸鏡查看患者仍有潰瘍處，有出血點(diǎn)；無(wú)效：體征及病癥與治療前比較無(wú)變化，通過(guò)結(jié)腸鏡查看患者潰瘍處與治療前無(wú)差別。

（3）根據(jù)Mayo 腸鏡分級(jí)法，腸鏡分級(jí)評(píng)分：Ⅰ級(jí)（0 分），正?；驘o(wú)活動(dòng)性病變；Ⅱ級(jí)（3 分），紅斑、血管紋理減少、輕度易脆；Ⅲ級(jí)（6 分），明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆、糜爛；Ⅳ級(jí)（9 分），自發(fā)性出血，潰瘍形成。

（4）根據(jù)2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床癥狀積分：無(wú)癥狀（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）和重度（6 分）。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）研究者和受試者盲法；（4）研究結(jié)局盲法；（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性；（6）研究結(jié)果的選擇性報(bào)告；（7）其他偏倚來(lái)源。由兩名研究人員按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)的篩選及數(shù)據(jù)提取工作，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)由第三位研究人員確認(rèn)是否納入，最后形成判定結(jié)果。根據(jù)GRADE分級(jí)對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行等級(jí)質(zhì)量評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata16.0 軟件進(jìn)行Meta 分析：（1）由于各研究可能因藥物具體用量不同或干預(yù)治療周期不同而受影響，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型；（2）對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)果使用Q統(tǒng)計(jì)和I2進(jìn)行臨床異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＜0.1，I2＞50%，各研究間存在異質(zhì)性較大；（3）連續(xù)性變量采用Cohen′s d 和95%CI表示，二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度RR（relative risk）和95%CI表示；（4）二分類(lèi)變量通過(guò)L′Abbe 圖進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)；（5）若研究間存在明顯異質(zhì)性，則進(jìn)行敏感性分析，排除導(dǎo)致異質(zhì)性的研究再進(jìn)行Meta 分析；（6）根據(jù)部分結(jié)局指標(biāo)的項(xiàng)目分類(lèi)，對(duì)納入的研究進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)初次檢索共收錄391 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩除重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn)后獲得290 篇；繼而通過(guò)標(biāo)題或摘要篩除不符合文獻(xiàn)261 篇，剩余29 篇文獻(xiàn)；最終進(jìn)行全文篩查，共納入8 篇文獻(xiàn)；詳細(xì)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征

本研究共納入8 項(xiàng)研究，涉及中文文獻(xiàn)8 篇［7-14］，總計(jì)835 例患者，其中觀察組418 例患者，對(duì)照組417 例患者；發(fā)表年份包括2010～2019 年，研究時(shí)間最短為30 d，最長(zhǎng)為4 個(gè)月，單個(gè)樣本量范圍在56～218 例。納入研究的觀察組均在補(bǔ)脾益腸丸的基礎(chǔ)上合用常規(guī)療法。5 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)（包括不良反應(yīng)事件）均在納入的研究報(bào)道，各項(xiàng)研究的基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在納入的8 項(xiàng)研究中，2 項(xiàng)研究［8，10］隨機(jī)方法采用隨機(jī)數(shù)字表法，評(píng)價(jià)低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1 項(xiàng)研究［7］采用就診順序分組，評(píng)價(jià)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。5 項(xiàng)研究［9，11-14］對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生方法未明確描述。2 篇文獻(xiàn)［12，14］提及隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)情況，2 篇文獻(xiàn)［7，13］報(bào)道不良反應(yīng)總發(fā)生率。納入的8 篇文獻(xiàn)均未提及盲法，分配隱藏描述不清楚。風(fēng)險(xiǎn)偏倚見(jiàn)圖2。GRADE 分級(jí)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 補(bǔ)脾益腸丸與常規(guī)治療組的GRADE 分級(jí)評(píng)價(jià)Tab 2 GRADE evaluation of Bupi Yichang pills and routine treatment group

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Risk bias diagram

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 Mayo 腸鏡分級(jí)法的結(jié)腸黏膜癥狀評(píng)分 2 項(xiàng)研究［8，9］報(bào)道，結(jié)腸黏膜癥狀評(píng)分，Meta 分析結(jié)果表明，各研究間無(wú)明顯異質(zhì) 性［Q（1）=0.22，P=0.64，I2=0.00%］。森林圖見(jiàn)圖3。

圖3 Mayo 腸鏡分級(jí)法結(jié)腸黏膜癥狀評(píng)分Meta 分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of Mayo colonoscopy grading method for colonic mucosal symptom score

2.4.2 總有效率 8 項(xiàng)研究［7-14］報(bào)道了治療后的總有效率，亞組分析表明，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（補(bǔ)脾益腸丸vs.柳氮磺胺吡啶Q（2）=1.12，P=0.57，I2=0.00%；補(bǔ)脾益腸丸vs.美沙拉嗪緩釋顆粒Q（1）=0.10，P=0.75，I2=0.01%），Q（4）=3.42，P=0.49，I2=17.67%，治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。Egger 檢驗(yàn)結(jié)果表明可能不存在發(fā)表偏倚（β1=1.82，SE ofβ1=1.113，Z=1.63，P=0.102 8＞0.05）。見(jiàn)圖4。異質(zhì)性檢驗(yàn)L′Abbe 圖和漏斗圖見(jiàn)圖5。

圖4 總有效率森林圖Fig 4 Forest map of the total effective rate

圖5 總有效率L’Abbe 圖和漏斗圖Fig 5 L’Abbe diagram and funnel diagram of the total effective rate

2.4.3 臨床癥狀積分 2 項(xiàng)研究［8，9］報(bào)道了患者臨床癥狀積分，Meta 分析結(jié)果表明，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間存在明顯異質(zhì)性［Q（9）=29.73，P=0.00，I2=70.71%］，亞組分析顯示，試驗(yàn)組對(duì)于減輕乏力、膿血便、腹痛、里急后重均優(yōu)于對(duì)照組，森林圖見(jiàn)圖6。

圖6 臨床癥狀積分Meta 分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest diagram of clinical symptom score

2.4.4 不良反應(yīng) 2 項(xiàng)研究［7，13］報(bào)道不良反應(yīng)總發(fā)生率，Meta 分析結(jié)果表明，補(bǔ)脾益腸丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的不良反應(yīng)總發(fā)生率與常規(guī)療法治療比較，不良反應(yīng)事件發(fā)生率少于對(duì)照組，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性［Q（1）=0.34，P=0.56，I2=0.00%］，森林圖見(jiàn)圖7。

圖7 不良反應(yīng)總發(fā)生率的Meta 分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest diagram of the total incidence of adverse reactions

3 討論

本研究初步探索了補(bǔ)脾益腸丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效與安全性，發(fā)現(xiàn)其能夠改善潰瘍性結(jié)腸炎的臨床癥狀和結(jié)腸黏膜癥狀，具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，且安全性良好。尤其在臨床總效率的分析比較中，研究結(jié)果的質(zhì)量分級(jí)較高，體現(xiàn)補(bǔ)脾益腸丸能夠整體提高臨床患者的療效。臨床癥狀積分異質(zhì)性可能來(lái)源于兩項(xiàng)研究對(duì)患者腹瀉癥狀計(jì)分過(guò)程中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，同時(shí)在治療后的復(fù)發(fā)率方面，兩項(xiàng)研究［12，14］表明補(bǔ)脾益腸丸更容易穩(wěn)定患者病情，降低復(fù)發(fā)率，可作為臨床推薦用藥的初步依據(jù)。然而，本研究仍存在一定的局限性：納入的研究中均未提及是否實(shí)施盲法，可能造成研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；部分文獻(xiàn)結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)不夠全面，未統(tǒng)計(jì)血沉、C 反應(yīng)蛋白等客觀結(jié)局指標(biāo)，部分文獻(xiàn)未提及復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)、隨訪(fǎng)時(shí)間等；納入的研究中患者其他基礎(chǔ)病的不同，如伴有其他手術(shù)史等，可能增加異質(zhì)性。

根據(jù)相關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎的前期研究［15］，發(fā)現(xiàn)診斷潰瘍性結(jié)腸炎10 年后患大腸癌風(fēng)險(xiǎn)為2%，且30年后風(fēng)險(xiǎn)為18%，是臨床既病防變的重點(diǎn)關(guān)注方面；目前，臨床常用5-氨基水楊酸類(lèi)藥物、皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫抑制劑等治療潰瘍性結(jié)腸炎，但肝腎毒性、耐藥性或過(guò)敏反應(yīng)等問(wèn)題仍時(shí)有發(fā)生，對(duì)患者生活質(zhì)量并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性提高；同時(shí)在初期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的案例中，患者停藥或減量后不久即復(fù)發(fā)，甚至多達(dá)20%的患者發(fā)展為類(lèi)固醇依賴(lài)性潰瘍性結(jié)腸炎［16］。此外，免疫抑制劑甲氨蝶呤多用于中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者，雖可緩解潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床癥狀，但并不能改善患者內(nèi)鏡下腸黏膜炎癥，在預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)方面甚至并不優(yōu)于安慰 劑［17］，已證實(shí)約有75% 的患者停藥后5 年內(nèi)復(fù)發(fā)［18］；且甲氨蝶呤容易降低精子中的DNA 完整性，并通過(guò)氧化應(yīng)激引起生殖系統(tǒng)的損害［19］，更不適用于男性潰瘍性結(jié)腸炎患者。目前，中藥或中成藥已逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，其對(duì)于改善潰瘍性結(jié)腸炎癥狀、提高臨床療效、減少?gòu)?fù)發(fā)有顯著作用；相關(guān)研究也證實(shí)了中藥可從抗炎、調(diào)節(jié)免疫、黏膜修復(fù)等多個(gè)環(huán)節(jié)干預(yù)潰瘍性結(jié)腸炎［15，20-33］。

潰瘍性結(jié)腸炎臨床的主要病機(jī)以脾虛為本，虛實(shí)夾雜；故補(bǔ)氣健脾、清化濕滯為潰瘍性結(jié)腸炎的首要治則。補(bǔ)脾益腸丸可助先后天之本，補(bǔ)中益氣、健脾和胃、澀腸止瀉。補(bǔ)脾益腸丸的組成包含黨參、黃芪、砂仁、白芍、當(dāng)歸、炒白術(shù)、肉桂、延胡索、荔枝核、炮干姜、炙甘草、木香、補(bǔ)骨脂、赤石脂及防風(fēng)，核查其藥物使用均符合國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)［34］。方中黃芪、黨參與炒白術(shù)均為補(bǔ)氣健脾、助脾運(yùn)化的主藥，其中黃芪還有消腫排膿的功效。現(xiàn)代藥理研究表明［35］，黃芪甙（ASI）是黃芪的主要活性成分，可誘導(dǎo)T 細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)T 細(xì)胞平衡、增強(qiáng)CD45 磷酸酶活性、抑制促炎細(xì)胞因子；砂仁化濕和胃；肉桂、干姜、補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)脾腎，其中，肉桂醛（CA）作為肉桂的主要活性化合物，其具有抗菌和抗炎活性，還可減少結(jié)腸組織中促炎細(xì)胞因子和NLRP3 炎性體、miR-21 和miR-155 的含量，具有改善潰瘍性結(jié)腸炎的作用［36］。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，干姜對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎小鼠有顯著的抗炎效果，與肉桂作用相似，二者對(duì)于緩解體重減輕、疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）升高、結(jié)腸長(zhǎng)度縮短、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等均有顯著作用［37］；白芍、當(dāng)歸、延胡索調(diào)和氣血、活血止痛；荔枝核、木香行氣止痛，體現(xiàn)“理氣則后重自除，行血?jiǎng)t便膿自愈”；赤石脂可固澀下焦，對(duì)慢性潰瘍性結(jié)腸炎久瀉久痢效果顯著；防風(fēng)為“風(fēng)中潤(rùn)劑”，可治腸風(fēng)下血，對(duì)于腹痛腹瀉、膿血便療效顯著。因此，無(wú)論從傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論亦或是現(xiàn)代藥理學(xué)研究角度，補(bǔ)脾益腸丸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎均有治療作用。

本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta 分析初步證明了補(bǔ)脾益腸丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效性和安全性，且具有不良反應(yīng)少和良好遠(yuǎn)期的優(yōu)勢(shì)，但仍需要臨床大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，以進(jìn)一步提高證據(jù)的可靠性。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

邢瀟瀟：搜集、篩選數(shù)據(jù)、錄入數(shù)據(jù)、撰寫(xiě)文章，郭建波：錄入數(shù)據(jù)及核對(duì)數(shù)據(jù)，李華山：設(shè)計(jì)整個(gè)研究流程，把握文章方向，審閱文稿、指出修改意見(jiàn)，并在第一、第二作者錄入數(shù)據(jù)有異議時(shí)進(jìn)行指導(dǎo)。