李吉?jiǎng)伲钗目。?，蒙妮，周丹，劉興芝，金醒昉

昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心血管內(nèi)科，昆明 650000

高血壓是一種常見(jiàn)的慢性疾病，是心腦血管疾病發(fā)生的最重要危險(xiǎn)因素，其發(fā)病機(jī)制主要與遺傳和環(huán)境有關(guān)［1］。盡管目前國(guó)家在高血壓的防控方面做出了巨大的努力，但我國(guó)高血壓的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)。據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019概要》顯示，目前我國(guó)約有2.45億高血壓患者，2013年中國(guó)高血壓病支出占該年所有衛(wèi)生費(fèi)用的6.6%［2］。因此，高血壓的防治已經(jīng)成為了亟需解決的一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本文就腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在高血壓發(fā)生中的作用及其針對(duì)治療策略作一綜述。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在高血壓發(fā)生中的作用

1.1 腸道菌群在高血壓發(fā)生中的作用研究顯示，高血壓前期和高血壓患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)組成相似度很高，以高血壓患者為腸道菌群供應(yīng)者，將其腸道菌群移植給無(wú)菌小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受糞便移植小鼠的血壓升高，說(shuō)明宿主血壓變化與腸道菌群的改變有關(guān)［3］。健康人群和高血壓患者的腸道菌群在組成和功能上存在差別。YAN等［4］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腸道菌群在組成上以克雷伯桿菌、鏈球菌為主，在功能上以較高的膜轉(zhuǎn)運(yùn)、脂多糖生物合成和類固醇降解為主，而健康人群腸道微生物在組成上則以短鏈脂肪酸（SCFAs）生產(chǎn)菌為主，在功能上則表現(xiàn)為以氨基酸、輔助因子和維生素代謝為主。YANG等［5］比較了自發(fā)性高血壓大鼠和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）慢性灌注造模大鼠的腸道菌群，結(jié)果顯示高血壓大鼠和患者均表現(xiàn)為腸道微生物豐度、多樣性和均勻度降低，并且厚壁菌/擬桿菌增加。這些研究表明，腸道菌群失調(diào)與高血壓存在直接聯(lián)系。

1.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物在高血壓發(fā)生中的作用近年來(lái)隨著對(duì)腸道菌群研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物也與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在長(zhǎng)期的生物進(jìn)化過(guò)程中，腸道菌群與人類形成了共生的關(guān)系，宿主血壓除了與腸道菌群本身有關(guān)外，還與菌群代謝產(chǎn)物有關(guān)，這些代謝產(chǎn)物主要有SCFAs、三甲胺-N-氧化物（TMAO）、脂多糖（LPS）等。

1.2.1 SCFAs在高血壓發(fā)生中的作用SCFAs是由位于盲腸和結(jié)腸內(nèi)的菌群以膳食纖維為底物發(fā)酵生成，主要包括乙酸、丙酸及丁酸，可通過(guò)作用其對(duì)應(yīng)的受體［嗅覺(jué)受體78（olfr78）和G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）］而影響血壓。但丙酸通過(guò)作用olfr78和GPR41在血壓的調(diào)節(jié)效應(yīng)上可能是相反的：一方面，當(dāng)丙酸作用于腎小球入球小動(dòng)脈的olfr78時(shí)可引起腎素釋放，從而啟動(dòng)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，使血壓升高；其次，當(dāng)丙酸作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的GPR41時(shí)則起到降壓作用［6］。存在這種差異的原因是GPR41對(duì)丙酸的親和力高于olfr78，故當(dāng)丙酸濃度較低時(shí)可通過(guò)作用于GPR41來(lái)發(fā)揮降壓效應(yīng)，當(dāng)丙酸濃度較高時(shí)則通過(guò)olfr78來(lái)發(fā)揮升壓作用［7］。有文獻(xiàn)報(bào)道，高鹽飲食降低了腸道中SCFAs的含量，升高了循環(huán)中的TMAO水平，從而與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［8］。

1.2.2 TMAO在高血壓發(fā)生中的作用TMAO是由腸道微生物群代謝膳食中含有的膽堿類物質(zhì)產(chǎn)生的三甲胺（TMA）經(jīng)過(guò)肝臟氧化而成，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TMAO高水平人群相對(duì)于正常人群的高血壓發(fā)病率明顯升高［9］。類似的情況也發(fā)生在大鼠中，自發(fā)性高血壓大鼠血漿中TMAO濃度較高，而較高的TMAO會(huì)使血漿滲透壓升高，從而觸發(fā)TMAO/AVP/AQP-2軸來(lái)增加腎臟對(duì)水的重吸收，使循環(huán)血容量增加而升高血壓［10］。有研究對(duì)大鼠分別注入相同劑量的TMAO、AngⅡ、AngⅡ及TMAO混合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輸入TMAO不會(huì)影響大鼠的血壓，但輸入AngⅡ可升高大鼠血壓，而同時(shí)輸入AngⅡ和TMAO使大鼠血壓升高的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，證實(shí)TMAO具有延長(zhǎng)AngⅡ?qū)ρ獕旱纳咝?yīng)［11］。JIANG等［12］研究發(fā)現(xiàn)，TMAO可促進(jìn)AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠血壓升高，其機(jī)制涉及PERK/ROS/CaMKⅡ/PLCβ3軸。還有研究表明，腸道輔助性T細(xì)胞17（Th17）的分化和成熟需要腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO的誘導(dǎo)，分化成熟的Th17細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素17（IL-17）可促進(jìn)AngⅡ的升血壓效應(yīng)［13-14］。有研究顯示，給予TMA抑制劑3，3-二甲基-1丁醇（DMB）可降低循環(huán)中的TMAO濃度，最終抑制TMAO延長(zhǎng)AngⅡ的升壓效應(yīng)［15-16］。因此，TMAO可通過(guò)不同的機(jī)制影響血壓。

文獻(xiàn)報(bào)道，TMAO與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，TMAO可通過(guò)加速內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙來(lái)促進(jìn)AS的早期病理過(guò)程，這與其抑制內(nèi)皮細(xì)胞的自我修復(fù)和激活PKC/NF-κB通路來(lái)增加單核細(xì)胞黏附有關(guān)［17］。研究表明，TMAO也可通過(guò)上調(diào)琥珀酸脫氫酶復(fù)合物亞基B（SDHB）誘導(dǎo)活性氧（ROS）的生成，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、加速AS病變的進(jìn)展［18］。AS發(fā)生后血管活性物質(zhì)生成障礙，血管壁順應(yīng)性下降，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。除了DMB可減少循環(huán)中TMAO含量外，還有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TMAO生成酶抑制劑也可顯著降低血漿中的TMAO水平［19］。此外，通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)（減少食物中肉堿、膽堿及甜菜堿的攝入）也可降低循環(huán)中的TMAO水平，低水平的TMAO可以降低血小板的反應(yīng)性，由此減少血栓高風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生［20］。綜上所述，TMAO可通過(guò)相應(yīng)的升壓效應(yīng)及參與AS的發(fā)生來(lái)影響高血壓的發(fā)生發(fā)展。

1.2.3 LPS在高血壓發(fā)生中的作用LPS也稱為內(nèi)毒素，是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的組成成分。研究發(fā)現(xiàn)，LPS可通過(guò)誘發(fā)炎癥反應(yīng)來(lái)升高血壓［21］。YANG等［5］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓動(dòng)物模型和患者均存在不同程度的腸道菌群紊亂，菌群紊亂可造成腸道黏膜屏障功能受損，LPS可通過(guò)受損的黏膜屏障入血，并成為信號(hào)分子刺激宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答。研究顯示，LPS誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)與Toll樣受體（TLR）激活MTD88及NF-κB，并促進(jìn)炎癥因子的釋放有關(guān)，這些炎癥因子包括白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素27（IL-27）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），從而直接或間接地促進(jìn)血壓升高［18］。目前也有文章報(bào)道，當(dāng)厚壁桿菌、擬桿菌及雙歧桿菌的比例失調(diào)及其代謝產(chǎn)物紊亂時(shí)均可引起胰島素抵抗，胰島素抵抗可使腎臟對(duì)水鈉的重吸收增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，以及作用于細(xì)胞膜上的Na+-K+泵、Ca2+泵使細(xì)胞膜對(duì)縮血管活性物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)，也可影響NO釋放使血壓升高，而血壓升高又會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，影響血管活性物質(zhì)的生成及釋放，從而形成惡性循環(huán)，最終又加劇了高血壓的發(fā)生和發(fā)展［22］。

2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在高血壓防治中的作用

近年來(lái)隨著對(duì)腸道菌群研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)當(dāng)腸道菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物紊亂時(shí)，可通過(guò)影響SCFAs或TMAO的生成，誘導(dǎo)機(jī)體處于輕度炎癥狀態(tài)，以及作用于神經(jīng)系統(tǒng)等途徑影響機(jī)體的血壓。有研究提出，可通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、補(bǔ)充益生元、益生菌、糞菌移植（FMT）及合理使用抗生素等治療措施來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)及糾正菌群代謝產(chǎn)物紊亂，進(jìn)而控制高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2.1 調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)近年來(lái)有研究提出，通過(guò)增加膳食纖維、減少膽堿類和脂肪攝入等方式調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)可降低血壓，從而對(duì)心血管疾病的主要可變危險(xiǎn)因素進(jìn)行防控［23］。研究顯示，纖維膳食代謝產(chǎn)物SCFAs可降低低纖維膳食小鼠的血壓，糾正由高血壓所導(dǎo)致的病理性心肌重構(gòu)，并指出SCFAs降低血壓、保護(hù)心臟的機(jī)制是通過(guò)激活同源的SCFA受體GPR43/GPR109A來(lái)實(shí)現(xiàn)的［24］。另外，膳食纖維具有類似雙歧桿菌及豐富丁酸鹽生產(chǎn)菌（糞便桿菌和直腸真桿菌）的效應(yīng)，可發(fā)揮類似雙歧桿菌所具有的控制膽固醇含量及降低血壓的作用［25］；丁酸鹽則具有減少促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生及抑制AS形成的作用，從而間接影響高血壓的發(fā)生和發(fā)展［26］。循環(huán)中的TMAO主要是由食物中含有的肉堿、膽堿等物質(zhì)產(chǎn)生的三甲胺（TMA）經(jīng)肝臟氧化生成，生成的TMAO可通過(guò)增加腎臟AQP-2表達(dá)及促進(jìn)AngⅡ的升壓效應(yīng)，從而使血壓升高［9，14］。過(guò)多的脂肪攝入會(huì)使LPS進(jìn)入機(jī)體的概率增加，從而誘導(dǎo)機(jī)體處于輕度炎癥狀態(tài)，引起繼發(fā)性胰島素抵抗，最終導(dǎo)致血壓升高［22］。飲食結(jié)構(gòu)與民族、地域、宗教信仰及經(jīng)濟(jì)水平等諸多因素有關(guān)，并與高血壓的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，但具體機(jī)制尚不確切，需要開(kāi)展更多的研究來(lái)探討其與高血壓的關(guān)系。

2.2 補(bǔ)充益生元、益生菌及合理使用抗生素益生菌對(duì)于維持腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)外源性補(bǔ)充益生菌能防止圍產(chǎn)期高脂肪飲食所誘導(dǎo)的血壓升高，原因是外源性補(bǔ)充益生菌可降低厚壁桿菌與擬桿菌的比值，增加了乳桿菌屬的豐度［27］。LIU等［28］研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌株發(fā)酵物具有降血壓作用，后續(xù)研究證明該物質(zhì)是尿嘧啶和甘油（CUG）的混合物，可通過(guò)抑制腎素或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活性而減少下游AngⅡ和醛固酮的產(chǎn)生。益生元可通過(guò)誘導(dǎo)腸道微生物的生長(zhǎng)活動(dòng)而促進(jìn)宿主健康，植物多酚、菊粉及低聚麥芽糖是目前常見(jiàn)的益生元。研究表明，低益生元攝入的小鼠高血壓發(fā)病率相對(duì)較高，并且會(huì)導(dǎo)致病理性心肌重塑［29］。因此，通過(guò)使用益生元調(diào)節(jié)腸道菌群從而調(diào)控高血壓是治療高血壓的一種新策略。

目前關(guān)于使用抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群及糾正其代謝產(chǎn)物紊亂來(lái)治療高血壓的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。HSU等［30］研究顯示，抗生素暴露會(huì)使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血壓升高，原因是抗生素的使用引起了厚壁桿菌與擬桿菌的比值升高，但乳酸桿菌屬、反芻菌屬豐度降低；這說(shuō)明合理使用抗生素對(duì)宿主血壓的調(diào)節(jié)具有重要意義。研究顯示，通過(guò)抗生素抑制腸道中產(chǎn)TMAO的菌屬可以降低循環(huán)中TMAO含量，進(jìn)而控制高血壓的發(fā)生發(fā)展［31］。目前通過(guò)使用抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝物用于治療高血壓的臨床案例尚不足，還需要進(jìn)一步研究。

2.3 FMT FMT是將健康者的腸道菌群轉(zhuǎn)移到患者的腸道內(nèi)，目的是調(diào)節(jié)受者的腸道微生物群落，主要被運(yùn)用于難治或復(fù)發(fā)性（3次或以上）艱難梭菌感染［32］。YAN等［33］研究顯示，高鹽飲食所誘導(dǎo)的腸道菌群結(jié)構(gòu)改變與高血壓有關(guān)；對(duì)患者給予外源性抗生素、FMT等治療，結(jié)果顯示腸道菌群異常在高鹽所誘導(dǎo)的高血壓發(fā)病過(guò)程中具有關(guān)鍵作用，是高鹽誘導(dǎo)高血壓發(fā)生的原因之一，而不是結(jié)果和伴隨癥狀。研究顯示，接受了為期8周FMT的實(shí)驗(yàn)組大鼠相對(duì)于對(duì)照組大鼠的收縮壓降低，宏基因分析和代謝組學(xué)分析結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠腸道微生物α多態(tài)性增加、β多樣性改變，認(rèn)為實(shí)驗(yàn)組大鼠血壓下降與腸道菌群改變及有益菌增加有關(guān)［34］。目前FMT運(yùn)用于治療高血壓仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，將其運(yùn)用于人類的案例較少，同時(shí)FMT也存在有害微生物增加、加重菌群失調(diào)等風(fēng)險(xiǎn)，但FMT也為高血壓的治療提供了一種新思路。

綜上所述，腸道菌群失調(diào)及SCFAs、TMAO、LPS等菌群代謝產(chǎn)物紊亂時(shí)會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，可通過(guò)調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、補(bǔ)充益生元、益生菌、合理使用抗生素及糞菌移植等策略來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群及糾正代謝產(chǎn)物紊亂進(jìn)而控制高血壓的發(fā)生發(fā)展。但目前將調(diào)節(jié)腸道菌群及糾正其代謝產(chǎn)物運(yùn)用于高血壓的防控及治療仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段或人體實(shí)驗(yàn)例數(shù)較少，需要我們繼續(xù)開(kāi)展更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究其機(jī)制及優(yōu)缺點(diǎn)，為高血壓的預(yù)防及治療提供新的方案。