唐平秀

遂寧市中心醫(yī)院藥學(xué)部，四川遂寧 629000

帕博利珠單抗通過與T淋巴細(xì)胞表達(dá)的程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）受體結(jié)合，阻斷PD-1與其配體PD-L1、PD-L2相互作用，從而解除PD-1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制作用，恢復(fù)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。基于KEYNOTE-002研究結(jié)果，帕博利珠單抗于2014年9月成為首個獲FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑，并且于2018年7月在中國獲批上市，目前應(yīng)用十分廣泛。隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）的不斷應(yīng)用，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）也越來越受到關(guān)注。皮膚不良事件是細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和PD-1抑制劑最常見的不良反應(yīng)，包括皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)等［1］。在接受納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療的患者中皮疹發(fā)生率為34%～40%，CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑治療時患者皮疹發(fā)生率顯著升高［2］。研究顯示，應(yīng)用PD-1抑制劑的患者瘙癢發(fā)生率為13%～20%，嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)如Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）發(fā)生率較低，但是病死率較高。本研究通過檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集已發(fā)表的帕博利珠單抗引起SJS/TEN的相關(guān)報道，分析其發(fā)生規(guī)律、臨床特點及預(yù)后，為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源計算機(jī)檢索PubMed、Web of Sci?ence、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于帕博利珠單抗相關(guān)SJS、TEN的報道，檢索時限從2014年9月—2022年6月。中文以“帕博利珠單抗”“不良反應(yīng)”“史蒂文斯—約翰遜綜合征”“Stevens-Johnson綜合征”“中毒性表皮壞死松解癥”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，英文以“Pembrolizumab”“Drug adverse reaction”“Stevens-Johnson syndrome”“Toxic epidermal necrolysis”“SJS”“TEN”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取其他的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①語種為中文或英文的國內(nèi)外公開發(fā)表的個案報道；②文獻(xiàn)中患者性別、年齡、診斷疾病、病史、不良反應(yīng)發(fā)生時間、具體臨床表現(xiàn)、治療方案以及預(yù)后等相關(guān)信息相對完整；③明確不良反應(yīng)與帕博利珠單抗的使用相關(guān)，并符合我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述及系統(tǒng)評價中報道的病例；②重要信息不清晰、不完整的文獻(xiàn)；③重復(fù)病例；④無法進(jìn)行藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價的病例。

1.3 分析方法詳細(xì)閱讀相關(guān)個案報道，對文獻(xiàn)信息進(jìn)行匯總分析，記錄患者的性別、年齡、國籍、原發(fā)疾病、過敏史、帕博利珠單抗使用情況、合并用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評價等。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況最終納入19篇文獻(xiàn)［3-21］，中文文獻(xiàn)4篇、英文文獻(xiàn)15篇，納入患者20例。20例患者中，男12例、女8例，年齡32～81歲、中位年齡65.5歲，<50歲1例、50～60歲4例、>60～70歲8例、>70歲7例，國籍：中國7例、日本4例、美國3例、新加坡2例及愛爾蘭、澳大利亞、韓國、加拿大各1例，SJS 10例、TEN 6例、重疊型SJS-TEN 4例。

2.2 原發(fā)疾病、過敏史及帕博利珠單抗使用情況20例患者中，原發(fā)病為肺癌7例，黑色素瘤、胃食管癌各3例，尿路上皮癌2例，肝癌、胸腺瘤、鼻咽癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌各1例。所有患者沒有明確記錄的藥物過敏史。帕博利珠單抗使用情況：7例采用200 mg靜滴，每3周一次方案；3例采用100 mg靜滴，每3周一次方案；1例采用2 mg/kg靜滴，每2周一次方案，9例未詳細(xì)記錄用藥情況。見OSID碼表1。

2.3 合并用藥情況20例患者中，9例描述了聯(lián)合用藥情況，聯(lián)用藥物包括抗腫瘤藥物卡培他濱、奧沙利鉑、白蛋白紫杉醇、安羅替尼、替吉奧、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶、曲妥珠單抗、卡鉑、培美曲塞，心血管藥物培哚普利、貝那普利，抗炎鎮(zhèn)痛藥物羥考酮、萘普生、塞來昔布、芬太尼，護(hù)胃藥物艾司奧美拉唑、蘭索拉唑，其他還包括左乙拉西坦、沙丁胺醇吸入劑、倍氯米松吸入劑。合并用藥中部分藥物如非甾體抗炎藥有發(fā)生SJS/TEN不良反應(yīng)的報道，但是綜合考慮不良反應(yīng)的發(fā)生時間及用藥相關(guān)性，判斷與帕博利珠單抗用藥相關(guān)性更大。1例為帕博利珠單抗與白蛋白紫杉醇聯(lián)用，常規(guī)方法無法排除白蛋白紫杉醇的作用，認(rèn)為兩個藥物與SJS、TEN的相關(guān)性等同。見OSID碼表1。

2.4 SJS/TEN發(fā)生時間及臨床表現(xiàn)SJS/TEN的發(fā)生時間為使用帕博利珠單抗后2 d～7個月，中位發(fā)生時間為30.5 d，平均發(fā)生時間為48.5 d；用藥3周內(nèi)發(fā)生SJS/TEN 8例，用藥3～6周、6～9周、9～12周以及12周以上各發(fā)生TEN 3例?；颊叩呐R床表現(xiàn)以皮膚瘙癢、皮疹、紅斑、水泡為主要特征，伴有口腔黏膜潰瘍、糜爛，眼部充血、結(jié)膜炎、生殖器糜爛、發(fā)熱、乏力、疼痛等。隨著病程的進(jìn)展，大多數(shù)患者出現(xiàn)了水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。見OSID碼表1。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸所有患者停用帕博利珠單抗，給予糖皮質(zhì)激素治療，如靜脈滴注甲潑尼龍、氫化可的松，口服潑尼松、潑尼松龍，外用糖皮質(zhì)激素乳膏、滴眼液等；其中7例加用人免疫球蛋白，5例加用環(huán)孢素A，1例加用阿達(dá)木單抗，8例加用抗菌藥物進(jìn)行抗感染或預(yù)防感染，3例給予抗組胺治療，此外還有皮膚護(hù)理、補(bǔ)液、營養(yǎng)或?qū)ΠY支持治療。17例記錄了不良反應(yīng)持續(xù)時間（即從出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)到癥狀完全緩解或死亡的時間），為14 d～3月。治療后，好轉(zhuǎn)18例、死亡2例；2例死亡患者分別為TEN、重疊型SJS-TEN，死亡原因分別是感染誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）后多臟器衰竭和吉蘭—巴雷綜合征相關(guān)吸入性肺炎。在18例不良反應(yīng)治療好轉(zhuǎn)的患者中，迅速死于疾病進(jìn)展2例、發(fā)生多發(fā)椎體壓縮性骨折1例、免疫性肺炎1例、眼部后遺癥1例。見OSID碼表1。

2.6 關(guān)聯(lián)性評價20例患者中，關(guān)聯(lián)性評價為很可能2例、可能18例。

3 討論

3.1 ICIs引起SJS/TEN的特點SJS/TEN是一種嚴(yán)重的皮膚黏膜反應(yīng)，以廣泛皮膚松解壞死為特征，常累及多個系統(tǒng)。SJS和TEN為同一種疾病的不同表型，其中SJS為輕型，表皮松解面積<體表面積的10%，而TEN累及面積>體表面積的30%，10%～30%體表面積受累為重疊型SJS-TEN［22］。超過50%的SJS和高達(dá)95%的TEN是由藥物引起的，但感染、疫苗接種和移植物抗宿主疾病也是潛在的原因，可以引起SJS/TEN的常見藥物主要包括非甾體抗炎藥、磺胺類、抗癲癇藥物、抗感染藥物等，但是近年來越來越多的文獻(xiàn)報道ICIs也可以引起SJS/TEN［22］。

有綜述顯示，使用ICIs后發(fā)生SJS的中位時間為5.6周、平均8.9周，而TEN發(fā)生較早，中位時間為4周，平均5.38周［23］。本研究顯示，SJS發(fā)生的中位時間為49.5 d、平均為67.6 d，TEN發(fā)生的中位時間和平均時間均為39 d，重疊型SJS-TEN發(fā)生的中位時間為15.5 d、平均為15.3 d，與綜述報道較為相符。相比于其他藥物引起的不良反應(yīng)，ICIs引起的SJS/TEN發(fā)生時間更晚，可能與ICIs的藥代動力學(xué)模式與傳統(tǒng)藥物不同有關(guān)。研究顯示，伊匹單抗的平均半衰期為14.7 d，大約9周后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；帕博利珠單抗半衰期為23 d，每3周給藥時19周才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；納武利尤單抗半衰期為25 d，雙周給藥方案時12周才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，峰濃度達(dá)到時間晚可能導(dǎo)致不良反應(yīng)出現(xiàn)更遲緩［24］?；谠撍幋鷦恿W(xué)性質(zhì)，在長時間停用ICIs以后，也可能會出現(xiàn)SJS/TEN，這為ICIs引起不良反應(yīng)的識別和管理增加了難度。

本研究發(fā)生SJS/TEN的男女比例為1.5∶1；男性發(fā)生率高于女性，但是考慮到納入病例數(shù)有限，性別是否與SJS/TEN發(fā)生相關(guān)有待進(jìn)一步驗證；年齡分層中，60歲以上人群占比75%，提示老年患者在應(yīng)用ICIs時可能更容易引起SJS/TEN，這可能與老年人機(jī)體組織、器官、系統(tǒng)功能老化，免疫功能減退，基礎(chǔ)代謝降低組織修復(fù)能力下降有關(guān)，此外老年患者通常存在多種基礎(chǔ)疾病，需要聯(lián)合使用多種藥物，這都可能會導(dǎo)致SJS/TEN發(fā)生率升高；在發(fā)病類型中，SJS和重疊型SJS-TEN占比70%，TEN為30%，總體以輕型為主；ICIs引起的SJS/TEN發(fā)病時間較遲緩，SJS發(fā)生的中位時間為49.5 d、TEN為39 d、重疊型SJS-TEN為15.5 d。

3.2 ICIs引起SJS/TEN的機(jī)制ICIs引起SJS/TEN的作用機(jī)制尚不明確。研究表明，穩(wěn)態(tài)的PD-1/PDL1信號傳導(dǎo)可能對維持皮膚的外周耐受性十分重要，PD-1/PD-L1抑制劑對其進(jìn)行阻斷，可以使靶向角質(zhì)形成細(xì)胞的自身反應(yīng)性CD8+T淋巴細(xì)胞被激活并增殖［25］。而SJS/TEN的皮損組織病理顯示，藥物特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)了表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡和壞死。本文納入的部分患者在ICIs治療前后進(jìn)行了放療，在發(fā)生SJS/TEN時，患者初始的臨床表現(xiàn)是在照射區(qū)域出現(xiàn)皮疹、紅斑等癥狀，隨后蔓延到未照射區(qū)域，最后發(fā)展成片狀皮損，其中1例還并發(fā)了放射記憶性皮炎。放療可能通過影響DNA修復(fù)、損傷干細(xì)胞的上皮功能以及增加對藥物的敏感性，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)，這提示臨床醫(yī)生在聯(lián)合免疫治療和放療時應(yīng)密切監(jiān)測患者的皮膚不良反應(yīng)。

3.3 SJS/TEN的治療與預(yù)后SJS/TEN的治療主要包括支持治療和系統(tǒng)治療兩方面，支持治療主要包括超凈病房或者隔離病房的使用、皮膚護(hù)理、營養(yǎng)補(bǔ)液支持、預(yù)防感染等，而對于系統(tǒng)治療目前缺乏高級別的循證證據(jù)，臨床常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白、環(huán)孢素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑等單藥或聯(lián)合使用。目前指南也建議采用糖皮質(zhì)激素治療ICIs引發(fā)的皮膚毒性，本文患者停藥后均采用了糖皮質(zhì)激素治療，由于病程較長，1例患者在TEN好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)了多發(fā)椎體壓縮性骨折。因此，針對長時間使用糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)注意避免糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究患者的不良反應(yīng)持續(xù)時間較長，平均為33 d。除了出現(xiàn)SJS/TEN不良反應(yīng)，其中4例還同時出現(xiàn)了其他不良反應(yīng)，包括心肌炎、吉蘭—巴雷綜合征、汗孔角化癥、放射記憶性皮炎，不僅加重了患者的病情，還延長了治療時間，最終有2例患者死亡。ICIs引起的SJS/TEN可能與其他疾病并發(fā)，因為皮膚反應(yīng)作為首先出現(xiàn)的irAEs，通常是免疫狀態(tài)異常的重要指征，也是后續(xù)多器官受累的預(yù)警信號。因此，ICIs引起的SJS/TEN通常治療療程較長，對腫瘤患者的生存預(yù)后影響較大，在臨床應(yīng)用時應(yīng)該更謹(jǐn)慎，密切觀察其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

綜上所述，帕博利珠單抗引起的SJS/TEN具有發(fā)生時間晚、持續(xù)時間長、老年人發(fā)生率高、臨床癥狀嚴(yán)重、預(yù)后較差等特點。因此，在臨床用藥時應(yīng)注意密切監(jiān)測、早期識別和治療。本研究納入患者例數(shù)較少且均為回顧性報道，無法準(zhǔn)確獲得帕博利珠單抗引起SJS/TEN的發(fā)生率；此外，盡管納入病例的病史和臨床表現(xiàn)顯示帕博利珠單抗為高度可疑藥物，但是無法進(jìn)行確證；最后，本研究納入文獻(xiàn)語種只有中文和英文，可能存在發(fā)表偏倚。