趙好為 韓琪 孫小欽 王韻 陳宇

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院病理科，成都610041

Warthin瘤是良性涎腺腫瘤，幾乎都發(fā)生于腮腺[1-2]。Warthin瘤發(fā)病高峰在50～70歲之間[1]。腫瘤可發(fā)展為多中心或雙側(cè)受累，男性多于女性[1,3]。黏液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）是最常見的涎腺惡性腫瘤之一?；颊吣挲g范圍很廣，發(fā)病高峰在30～50歲之間[4-5]。男女比例無明顯差異。大唾液腺最常見的受累部位是腮腺，小唾液腺最常見的受累部位是腭腺[6]。一般MEC分為3種類型：低惡性程度的低級別腫瘤、中惡性程度和高惡性程度的高級別腫瘤[7]。一部分MEC具有t（11；19）（q21；p13）染色體易位及相關(guān)的主導(dǎo)控制樣蛋白2（mastermind-like 2，MAML2）基因重排[8]。該染色體易位最常見的結(jié)果是cAMP調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄共激活因子1（CREB regulated transcription co-activator 1，CRTC1）和MAML2基因融合，產(chǎn)生嵌合蛋白CRTC1-MAML2[9]。MEC已有多種亞型，例如嗜酸性MEC、透明細(xì)胞MEC，以及2015年Ishibashi等[10]提出的Warthin樣MEC——形態(tài)上疑似Warthin瘤，但具有t（11；19）（q21；p13）易位。最近有研究[11]顯示，部分Warthin瘤與黏液表皮樣癌具有相似的染色體易位。這提示了2種腫瘤的基因上的關(guān)聯(lián)。Warthin瘤罕見與癌共存，例如鱗狀細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌、嗜酸細(xì)胞癌、腺癌。本文報告1例Warthin樣黏液表皮樣癌，1例Warthin瘤合并黏液表皮樣癌，1例Warthin瘤伴黏液化生，并復(fù)習(xí)相關(guān)的文獻(xiàn)。

1 病例報告

1.1 病例1

患者女，50歲，2019年12月2日因“右腮腺包塊3年半，彩超示雙側(cè)腮腺腫塊1月”入院。3年半前患者發(fā)現(xiàn)右腮腺無痛性包塊，緩慢生長，未予重視及治療。檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)耳前咬肌面可觸及直徑約2.5 cm質(zhì)硬包塊，界清，活動度一般，無明顯觸壓痛。彩超結(jié)果：右側(cè)腮腺內(nèi)查見低回聲結(jié)節(jié)，邊界清楚，內(nèi)部回聲欠均勻，大小約24.8 mm×14.8 mm?；颊咴谌橄滦杏胰侔鼔K及腺體淺葉切除術(shù)+筋膜組織瓣形成術(shù)+游離皮片植入術(shù)。

大體觀：腺體及包塊一個，包塊大小約為2.5 cm×2 cm，切開呈囊實(shí)性，有包膜。病理檢查，低倍鏡下顯示一個形似Warthin瘤的邊界清楚的腫瘤。腫瘤由類似Warthin瘤的囊性結(jié)構(gòu)和含生發(fā)中心的淋巴間質(zhì)組成。囊腔內(nèi)充滿蛋白物質(zhì)。囊腫的襯里上皮缺乏Warthin瘤典型特征：嗜酸性細(xì)胞組成雙層上皮完全缺失。上皮細(xì)胞由復(fù)層或雙層表皮樣和/或中間細(xì)胞組成，排列較雜亂，胞漿嗜酸性。上皮內(nèi)可見散在的黏液細(xì)胞（圖1）。該病例首次診斷為Warthin瘤伴黏液性化生。利用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridiza‐tion，F(xiàn)ISH）技術(shù)檢測MAML2基因重排，腫瘤上皮細(xì)胞結(jié)果陽性（圖1）。結(jié)合分子檢測，該病例的最終病理診斷為Warthin樣MEC。患者術(shù)后7個月未復(fù)發(fā)。

圖1 Warthin樣黏液表皮樣癌Fig 1 Warthin-like mucoepidermoid carcinoma

1.2 病例2

患者男，82歲，2020年1月6日因“發(fā)現(xiàn)左耳下包塊4年余”入院。4年多前發(fā)現(xiàn)左耳下包塊，無明顯疼痛不適，未予以重視，后病變稍長大，患者自述1月前進(jìn)食補(bǔ)藥（具體不詳）后出現(xiàn)左耳下紅腫疼痛。檢查發(fā)現(xiàn)：患者左耳下捫及大小約3.0 cm×4.0 cm的腫塊，邊界清楚，形狀規(guī)則，表面光滑，有輕微壓痛。彩超結(jié)果：左側(cè)腮腺低回聲團(tuán)，考慮腮腺混合瘤。患者在全麻下行左腮腺包塊及腺體淺葉切除術(shù)+筋膜組織瓣形成術(shù)+左面部提升術(shù)+游離皮片植入術(shù)。

大體觀：紅褐色帶腺體的包塊一個，包塊大小約2.5 cm×1.5 cm。鏡下（圖2）發(fā)現(xiàn)：腫瘤的一部分呈Warthin瘤的特征，腫瘤呈囊腔樣，由上皮和淋巴間質(zhì)組成，形成腺管樣和乳頭樣結(jié)構(gòu)。嗜酸性上皮細(xì)胞形成經(jīng)典的雙層結(jié)構(gòu)：內(nèi)層由高柱狀細(xì)胞組成，呈柵欄狀排列。基底層細(xì)胞呈立方或多邊形。腫瘤的另一部分則顯示出黏液表皮樣癌的特征：由黏液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞以及中間細(xì)胞組成實(shí)性巢、條索狀結(jié)構(gòu)。特殊染色黏液細(xì)胞過碘酸雪夫氏染色（periodic acid schiff，PAS）、阿利辛藍(lán)染色（alcian blue，AB）、PAS消化均為陽性。免疫組織化學(xué)：CK5/6、P63表達(dá)于Warthin瘤的基底細(xì)胞。CK7主要表達(dá)于Warthin瘤的嗜酸性柱狀細(xì)胞。Ki-67在Warthin瘤部分3%～5%，MEC部分7%～10%。對該病例進(jìn)行MAML2基因重排的FISH檢測（圖2）。腫瘤的MEC部分和Warthin瘤部分都被判定為陰性。根據(jù)蘇木素-伊紅染色形態(tài)學(xué)，該病例最終診斷為Warthin瘤合并黏液表皮樣癌。隨訪半年未復(fù)發(fā)。

圖2 Warthin瘤合并黏液表皮樣癌Fig 2 MECco-exist with WT

1.3 病例3

患者男，32歲，2018年8月1日因“發(fā)現(xiàn)左耳下包塊1月余”入院。1月前發(fā)現(xiàn)左耳下包塊，無疼痛不適。檢查發(fā)現(xiàn)左耳下觸及大小約2 cm×2 cm質(zhì)中偏韌包塊，界清，可活動，無觸壓痛。增強(qiáng)CT示左側(cè)腮腺下份見大小約2.9 cm×2.3 cm稍高密度腫塊影，邊界清晰?；颊咴谌橄滦凶笕侔鼔K及腺體全葉切除術(shù)+左面神經(jīng)解剖術(shù)+左面神經(jīng)簡單修復(fù)術(shù)+游離皮片植入術(shù)+筋膜組織瓣形成術(shù)。

大體觀：帶包膜的包塊一個，大小約2.8 cm×2.5 cm×2 cm，切面灰褐色。鏡下發(fā)現(xiàn)，腫瘤主要由囊腔構(gòu)成，內(nèi)襯復(fù)層/雙層嗜酸性上皮，周圍密集淋巴間質(zhì)。襯里上皮含豐富的黏液細(xì)胞（圖3），局部可見雙層嗜酸性上皮向復(fù)層上皮的過渡區(qū)。初步病理診斷：傾向Warthin瘤伴黏液化生，但建議做分子檢測排除Warthin瘤合并黏液表皮樣癌。FISH檢測MAML2基因重排陰性。最終診斷為Warthin瘤伴黏液化生。隨訪2年未見復(fù)發(fā)。

圖3 Warthin瘤伴黏液化生 蘇木素-伊紅染色Fig 3 Warthin tumor with mucinous metaplasia hematoxylin-eosin staining

2 討論

Ishibashi等[10]在2015年提出的一個新黏液表皮樣癌亞型——Warthin樣MEC。迄今僅報道了24例[12-13]，本文新報道1例。Warthin樣MEC主要需要與Warthin瘤伴鱗狀化生和黏液化生鑒別。War‐thin瘤可伴有鱗狀化生或黏液化生灶，發(fā)生率大約7.5%?；訵arthin瘤也可以稱為梗死性Warthin瘤，因?yàn)榕紶柊橛袕V泛的壞死、纖維化和炎癥。Warthin瘤的上皮呈經(jīng)典的雙層結(jié)構(gòu)，而黏液化生則顯示為襯里上皮層次增多，含有較多黏液細(xì)胞[14]。Yorita等[15]的報道認(rèn)為，黏液化生常位于腫瘤壞死區(qū)附近，壞死區(qū)以外的腫瘤未見此類化生；因此他們認(rèn)為當(dāng)化生病變局限在Warthin瘤壞死區(qū)附近且黏液化生的細(xì)胞不形成癌巢時，更為可能是Warthin瘤而不是MEC；另外，有廣泛化生、壞死和纖維化的Warthin瘤不會顯示出真正的侵襲性。Zhang等[16]推測黏液化生可能是囊腫內(nèi)容物的局部免疫反應(yīng)有關(guān)的適應(yīng)性現(xiàn)象，更多地發(fā)生在存在時間長的腫瘤中；黏液化生在正常唾液腺導(dǎo)管中也被觀察到，進(jìn)一步說明其可能代表一種生理適應(yīng)變化。光鏡下Warthin樣MEC與伴廣泛黏液化生的Warthin瘤鑒別困難，但Warthin樣MEC完全找不到Warthin瘤經(jīng)典雙層上皮結(jié)構(gòu)，例如病例1；而伴廣泛化生的Warthin瘤仍能找到經(jīng)典的雙層嗜酸性上皮，例如病例3，局部可見雙層嗜酸性上皮向復(fù)層上皮轉(zhuǎn)化的過渡區(qū)。Ishibashi等[10]將MAML2重排陽性的化生性Warthin瘤重新定義為Warthin樣MEC。但筆者認(rèn)為此時應(yīng)盡量多部位組織取材，以蘇木素-伊紅染色鏡下結(jié)構(gòu)為診斷基礎(chǔ)，輔以分子檢測，作出最終診斷。當(dāng)然，當(dāng)Warthin瘤的雙層嗜酸性上皮大部分被表皮樣細(xì)胞及黏液細(xì)胞所取代時，不應(yīng)只想到Warthin瘤伴黏液化生，應(yīng)當(dāng)考慮到Warthin樣MEC的可能，必要時用FISH檢測輔助診斷。本報道病例1中MAML2基因重排陽性，而病例3陰性。

1975年，Gadient等[17]首次描述了Warthin瘤合并MEC。學(xué)者[18-19]的報道在鏡下也的確和病例2一樣，觀察到2種腫瘤的結(jié)構(gòu)同時存在。Warthin瘤合并MEC是一種罕見的疾病，迄今僅報告了26例[3,11,14,17-27]。Warthin瘤合并MEC患者的年齡范圍為9～82歲，平均年齡51歲，男女比例為1∶1.15。所有病例均發(fā)生在腮腺。臨床表現(xiàn)為無痛、緩慢生長的面部腫塊。26例中有19例報道了腫瘤平均大小為2.8 cm（范圍0.5～6.0 cm）。

關(guān)于Warthin瘤的起源有2種說法：一種是Warthin瘤是由腮腺周圍淋巴結(jié)內(nèi)的異位涎腺導(dǎo)管細(xì)胞發(fā)展而來，另一種是Warthin瘤為涎腺組織內(nèi)的導(dǎo)管細(xì)胞異常增殖，該細(xì)胞增殖導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤。有研究[11]認(rèn)為Warthin瘤并非真性腫瘤，其具有多中心性生長、無復(fù)發(fā)的臨床特性，并且在一些Warthin瘤中未發(fā)現(xiàn)分子改變，這些均支持非腫瘤理論。然而有報道[28]認(rèn)為，一些Warthin瘤也具有t（11；19）（q21；p13）染色體易位及其相關(guān)的CRTC1-MAML融合基因，而這正是MEC的一個特征：t（11；19）（q21；p13）染色體易位存在于超過50%的MEC中[29]。這支持了Warthin瘤具有潛在異質(zhì)性發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)，也引起關(guān)于MEC與Warthin瘤是否具有共同起源的討論。Winnes等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，MAML2重排僅在Warthin瘤的管狀結(jié)構(gòu)和囊性結(jié)構(gòu)襯里的形態(tài)良性的腫瘤細(xì)胞中檢測到，淋巴細(xì)胞中并未發(fā)現(xiàn)MAML2重排，但這些研究中均未提供蘇木素-伊紅染色的光鏡下結(jié)構(gòu)。相反，Martins等[30]并未在7例Warthin瘤中檢測到MAML2基因重排，不過文中有1例原本診斷為Warthin瘤但后續(xù)更改診斷為Warthin瘤合并黏液表皮樣癌，并且顯示出了更復(fù)雜的t（11；16；19）（q21；p13.3；p13）染色體易位。Bell等[11]在War‐thin瘤合并黏液表皮樣癌的2種組分以及Warthin瘤癌變中均檢測到了t（11；19）（q21；p13）染色體易位。病例2中腫瘤MEC以及Warthin瘤部分均并未發(fā)現(xiàn)MAML2重排。一些研究也報道了MEC不僅限于MAML2基因重排，可能還有其他一些分子異常，如MEC有細(xì)胞周期依賴激酶抑制基因（cyclin-dependent kinase inhibitor，CDKN2A）缺失[9]等分子異常，病例2是否存在其他分子異常由于條件限制沒有做進(jìn)一步檢測。

目前存在3種情況：Warthin樣MEC，Warthin瘤合并MEC以及Warthin瘤伴黏液化生。Warthin樣MEC的診斷具有挑戰(zhàn)性。伴有鱗狀和黏液化生的Warthin瘤應(yīng)該高度懷疑Warthin樣MEC，以蘇木素-伊紅染色診斷為基礎(chǔ)，必要時FISH檢測輔助綜合判定。Warthin瘤合并MEC是一種罕見的疾病，該共存現(xiàn)象究竟是由Warthin瘤逐漸轉(zhuǎn)化為MEC而導(dǎo)致，還是Warthin瘤與MEC同時發(fā)生仍未知，Warthin瘤和MEC之間的真正聯(lián)系還有待深入研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。