吳長亮 蘭小妍 吳江山 鄒 軍 李 霞 楊艷玲 招曉俊 黃杰安

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西南寧市 530007；2 廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院脾胃肝病科，廣西南寧市 530201；3 廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西南寧市 530021；4 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西南寧市 530007)

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和冠心病均是影響人類健康的常見疾病[1-4]。NAFLD是亞臨床動脈粥樣硬化或冠心病的獨立危險因素，并與傳統(tǒng)代謝危險因素有關(guān)[5-6]。FibroTouch作為評估肝臟脂肪變性及肝纖維化的國產(chǎn)肝臟瞬時彈性成像檢查產(chǎn)品，可在影像的引導(dǎo)下，自動調(diào)整探頭以降低皮下脂肪導(dǎo)致的信號衰減。目前，有研究顯示，以MRI多回波水脂分離技術(shù)為金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)ibroTouch所測得的脂肪衰減參數(shù)(fat attenuation parameter,FAP)在脂肪肝的定性和定量診斷方面具有較高的價值[7]。另外，F(xiàn)ibroTouch對肝纖維化的診斷結(jié)果與FibroScan及肝穿病理診斷結(jié)果的一致性也較高[8]。目前，瞬時彈性成像技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于評估慢性肝病患者，但關(guān)于應(yīng)用該技術(shù)評估冠心病高危人群的肝臟脂肪變及肝纖維化的研究報告仍較少。本研究應(yīng)用FibroTouch檢測FAP與肝臟硬度測定(liver stiffness measurement,LSM)值，分析肝臟脂肪變、肝纖維化與冠狀動脈病變程度的關(guān)系，以期為冠狀動脈病變的篩查方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年11月至2019年6月期間因急性冠脈綜合征、胸痛或心電圖異常等原因在廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科首次接受冠狀動脈造影的243例患者作為研究對象，其中男性166例、女性77例，年齡51～71(62.18±7.54)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院期間同時接受FibroTouch檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)飲酒量折合乙醇量男性>140 g/周(女性>70 g/周)；(2)存在病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病、全胃腸外營養(yǎng)等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病或因素；(3)服用糖皮質(zhì)激素、他莫昔芬、甲氨蝶呤、丙戊酸鈉等可能導(dǎo)致肝損害的藥物；(4)近6個月內(nèi)因心腦血管疾病等長期服用他汀類藥物，或服用減肥藥、二甲雙胍等可能改善脂肪肝的藥物；(5)合并肝臟惡性腫瘤、肝硬化、嚴(yán)重感染、膽道疾病、嚴(yán)重肺部疾病、充血性心力衰竭、肺心病。本研究已獲得廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，且所有入組對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：(1)收集患者的人口學(xué)資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史。吸煙被定義為每天吸煙≥1支，且連續(xù)吸煙時間>6個月；參照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，高血壓被定義為收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病被定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。(2)收集患者入院時的實驗室指標(biāo)，包括ALT、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、總膽固醇、三酰甘油、LDL、HDL、空腹血糖、HbA1c、尿酸。

1.2.2 FibroTouch檢查：FibroTouch購自無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司。受檢者平臥于檢查床，雙手置于頭頂，向自身的左側(cè)臥位，盡可能展開右側(cè)肋間隙。首先使用二維凸陣探頭進(jìn)行定位，保證探頭中心線下8.5 cm范圍內(nèi)盡可能為均勻的肝臟實質(zhì)，無大血管、囊腫、結(jié)節(jié)、鈣化灶、肋骨等。選取右側(cè)腋前線與腋中線間的第7～9肋間，將探頭置于定位點，保持與皮膚表面垂直，稍施壓使探頭壓力處于合適范圍后進(jìn)行彈性測量。記錄FAP值(dB/m)和LSM值(kPa)。典型超聲圖像及測量結(jié)果見圖1。參照FibroTouch用戶手冊及既往的相關(guān)研究結(jié)果[11]，按FAP值和LSM值定義患者肝臟病變情況，其中FAP值<240 dB/m為陰性，240 dB/m≤FAP值<265 dB/m為輕度脂肪肝，265 dB/m≤FAP值<295 dB/m為中度脂肪肝，F(xiàn)AP值≥295 dB/m為重度脂肪肝(本研究中將中度脂肪肝、重度脂肪肝合并為中重度脂肪肝)，LSM值≥7.4 kPa提示存在肝纖維化。

圖1 FibroTouch檢查結(jié)果及超聲圖像

1.2.3 冠狀動脈造影檢查：采用Artis Q Ceiling數(shù)字減影血管造影機(jī)(Siemens公司)進(jìn)行檢查。于常規(guī)消毒皮膚及局部麻醉后，經(jīng)股動脈穿刺置入導(dǎo)絲，沿導(dǎo)絲插入鞘管，建立血管內(nèi)通道，沿外鞘送入6F冠狀動脈造影導(dǎo)絲、導(dǎo)管至冠狀動脈口，推注造影劑，進(jìn)行冠狀動脈造影檢查。

1.2.4 冠心病的定義：根據(jù)患者的冠狀動脈造影結(jié)果，將至少1支心外膜冠狀動脈或冠狀動脈主要分支血管狹窄程度≥50%定義為冠心病。

1.2.5 冠狀動脈病變狹窄程度的評估：使用Gensini評分及血管評分評估冠狀動脈病變的狹窄程度。(1)Gensini評分。根據(jù)冠狀動脈的造影結(jié)果，以狹窄程度最嚴(yán)重的血管進(jìn)行判斷，如狹窄程度為100%計32分，狹窄程度為91%～99%計16分，狹窄程度為76%～90%計8分，狹窄程度為51%～75%計4分，狹窄程度為26%～50%計2分，狹窄程度為1%～25% 計1分。將相應(yīng)病變血管得分乘以其對應(yīng)的權(quán)重系數(shù)，其中右冠狀動脈病變×1，左前降支的遠(yuǎn)段及左回旋支的中遠(yuǎn)段病變×1，左前降支的中段病變×1.5，左前降支及回旋支的近段病變×2.5，左主干病變×5。各病變血管得分乘以其對應(yīng)的權(quán)重系數(shù)后，全部相加得到的總分即為Gensini評分[12]。根據(jù)Gensini評分，0～30分定義為輕度病變，31～60分定義為中度病變，>60分定義為重度病變。(2)血管評分[13]。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果進(jìn)行評分。冠脈血管管腔狹窄達(dá)70%以上被認(rèn)為是顯著狹窄，根據(jù)顯著狹窄的血管支數(shù)，評為0分、1分、2分、3分，其中0分表示沒有冠脈血管管腔狹窄達(dá)70%以上，1分表示1支冠脈血管管腔狹窄達(dá)70%以上，2分表示2支冠脈血管管腔狹窄達(dá)70%以上，3分表示3支或3支以上的冠脈血管管腔狹窄達(dá)70%以上。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Kruskal-WallisH檢驗；采用多元線性回歸模型分析可能影響患者Gensini評分、血管評分的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料情況 243例患者中，174例被診斷為冠心病，其余患者僅表現(xiàn)為胸痛或存在心電圖異常，但無冠狀動脈病變。非冠心病與冠心病患者的年齡、性別、腰圍、吸煙情況、合并糖尿病和高血壓情況，空腹血糖水平、HbA1c水平、HDL水平、ALT水平、AST水平、GGT水平，以及FAP值、LSM值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 非冠心病與冠心病患者的基線資料比較

2.2 不同程度肝脂肪變患者的Gensini評分和血管評分比較 243例患者的Gensini評分為10.0～75.5(30.79±6.47)分、血管評分為0～3(1.84±0.55)分。不同程度肝脂肪變(無、輕度、中重度)患者的Gensini評分等級、血管評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(H=45.525、53.374，均P<0.001)，見表2、表3。

表2 不同程度肝脂肪變患者的Gensini評分比較[n(%)]

表3 不同程度肝脂肪變患者的血管評分比較[n(%)]

2.3 影響Gensini評分的單因素及多因素分析 以非冠心病與冠心病患者之間存在差異的指標(biāo)作為參考，將表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入進(jìn)行影響因素分析。單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、性別、腰圍、吸煙情況、合并糖尿病和高血壓情況、空腹血糖水平、HbA1c水平、HDL水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、FAP值、LSM值的患者之間，Gensini評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),見表4。將患者Gensini評分作為因變量(為連續(xù)變量)，將上述指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，賦值見表5。結(jié)果顯示，年齡、AST水平、FAP值及合并糖尿病情況可影響Gensini評分(均P<0.05)，其中年齡越大、AST水平越高、FAP值越高及合并糖尿病的患者，Gensini評分越高，見表6。

表4 不同臨床特征患者的Gensini評分情況比較(x±s，分)

表5 各指標(biāo)賦值情況

表6 Gensini評分影響因素的多元線性回歸分析結(jié)果

2.4 影響血管評分的單因素及多因素分析 以非冠心病與冠心病患者之間存在差異的指標(biāo)作為參考，將表1中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入進(jìn)行影響因素分析。單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、性別、腰圍、吸煙情況、合并糖尿病和高血壓情況、空腹血糖水平、HbA1c水平、HDL水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、FAP值、LSM值的患者之間，血管評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表7。將血管評分作為因變量(為連續(xù)變量)，將上述指標(biāo)作為自變量(賦值同2.3部分)，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、HbA1c水平、FAP值、LSM值、吸煙及合并高血壓情況均可影響血管評分(均P<0.05)，其中年齡越大、HbA1c水平越高、FAP值越高、吸煙及合并高血壓的患者，血管評分越高，見表8。

表7 不同臨床特征患者的血管評分比較(x±s，分)

表8 血管評分影響因素的多元線性回歸分析

3 討 論

越來越多的研究表明心血管疾病與NAFLD密切相關(guān)，且兩者的相關(guān)性獨立于肥胖、糖尿病等傳統(tǒng)危險因素[14]。而心血管疾病又是NAFLD患者最常見的死因[15]。因此，研究兩者之間的關(guān)系有利于為冠心病高風(fēng)險人群制訂更全面的篩查及預(yù)防策略，從而改善患者的臨床預(yù)后。

研究表明，肝臟脂肪積聚是反映肝臟代謝功能障礙非常敏感的早期指標(biāo)之一，MRI作為一種無創(chuàng)的檢查方法，常被用于脂肪含量的檢測，但由于其價格昂貴，限制了其在臨床上的廣泛使用。腹部超聲作為診斷肝脂肪變的首選方法，但當(dāng)肝脂肪浸潤<20%時，超聲檢測敏感度會降低，并且當(dāng)體質(zhì)指數(shù)>40 kg/m2時，超聲的檢測性能不佳[16]。而基于瞬時彈性成像的受控衰減參數(shù)或類似參數(shù)，診斷肝活檢組織學(xué)>5%的肝脂肪變的受試者工作特征曲線下面積為0.70[17]，且FibroTouch可同時測定肝纖維化程度，獲取肝臟脂肪變及纖維化信息較B超更方便、快捷。因此，本研究選擇FibroTouch作為評估受試者肝臟脂肪病變及纖維化的手段。Friedrich-Rust等[18]使用FibroScan檢測接受冠狀動脈造影患者的受控衰減參數(shù)值，發(fā)現(xiàn)血管病變程度越嚴(yán)重的患者受控衰減參數(shù)值越高。本研究結(jié)果顯示，冠心病患者的FAP值高于非冠心病患者(P<0.05)，這與Friedrich-Rust等[18]的研究結(jié)果相似。這表明肝臟脂肪病變與冠狀動脈病變有關(guān)。Gensini評分和血管評分均是目前廣泛用于評估冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的指標(biāo)，二者從不同角度反映了冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度，而嚴(yán)重的冠狀動脈狹窄通常提示心血管疾病預(yù)后較差。本研究同時引入這兩種冠狀動脈血管評分系統(tǒng)，以避免因評分系統(tǒng)的不同而影響研究結(jié)論。本研究的影響因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)AP值可影響Gensini評分和血管評分(均P<0.05)，即肝臟脂肪變程度越重，冠狀動脈病變程度越重。Choi等[6]分別使用血管病變數(shù)量和腹部B超評估冠心病和NAFLD的嚴(yán)重程度，結(jié)果也提示NAFLD和冠心病之間的關(guān)系具有等級相關(guān)性。但由于本研究缺乏肝活檢，無法準(zhǔn)確評估患者的肝臟炎癥情況，而肝臟炎癥可能會對FibroTouch結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，但從生化學(xué)指標(biāo)看，本研究中的患者的ALT水平均較低，這表明大多數(shù)患者沒有顯著的肝臟炎癥，減小了肝臟炎癥可能引起的誤差。冠狀動脈病變與NAFLD肝臟脂肪變性之間互相影響或作用的機(jī)制可能與胰島素抵抗、遺傳因素、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、慢性亞臨床炎癥和血脂異常有關(guān)[19-21]。

LSM值是否與冠狀動脈鈣化或冠心病存在關(guān)系目前仍不明確。例如，You等[22]認(rèn)為冠脈鈣化評分與受試者的LSM值獨立相關(guān)；而Friedrich-Rust等[18]則發(fā)現(xiàn)冠心病的嚴(yán)重程度與LSM值無關(guān)。造成這些研究結(jié)果存在差異的原因可能與納入研究的人群特點(是否患有糖尿病或其他代謝綜合征的表現(xiàn)等)、對NAFLD 的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異等有關(guān)。本研究中，多因素分析結(jié)果提示，LSM值雖不是Gensini評分的影響因素，但卻是血管評分的影響因素(P<0.05)，這提示肝纖維化與冠狀動脈病變程度也有關(guān)。LSM值對兩種評分系統(tǒng)的影響存在差異，可能與研究納入的人群特征、樣本量較小等有關(guān)。由于本研究中晚期肝纖維化的患者較少，因此未能進(jìn)一步研究晚期肝纖維化與冠狀動脈病變程度之間的關(guān)系。目前冠狀動脈病變與肝纖維化之間相關(guān)性的機(jī)制尚未明確，可能與內(nèi)皮功能障礙，促炎介質(zhì)和外膜膠原中轉(zhuǎn)化生長因子-β水平的變化有關(guān)[23-24]。

為避免長期服用他汀類降脂藥對脂肪肝的影響[25]，本研究納入的人群均為首次行冠狀動脈造影的患者，并剔除長期服用他汀類藥物的患者，如心腦血管疾病的患者；同時，二甲雙胍可改善患者的胰島素敏感性并減少肝臟脂肪累積，因此服用二甲雙胍的糖尿病或肥胖患者均被排除在外[26]。但本研究還存在一定的局限性：首先，橫斷面研究設(shè)計無法確定NAFLD與冠狀動脈病變程度之間的因果關(guān)系；其次，本研究的樣本量較小，F(xiàn)AP值及LSM值的范圍較窄。后期應(yīng)進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步探索如何利用合適的臨界FAP值及LSM值聯(lián)合其他危險因素共同評估胸痛或心電圖異常人群患冠心病的風(fēng)險，從而制訂最佳的監(jiān)測策略。

綜上所述，肝臟脂肪變、肝纖維化與冠狀動脈病變程度有關(guān)，較高的FAP值和LSM值意味著存在冠狀動脈病變甚至嚴(yán)重的冠狀動脈病變。FibroTouch能否納入冠心病的篩查策略以確定冠心病高危人群，仍需要更多的研究進(jìn)一步證實。