林小梅 李 博 龔靜山 周克英 桑艷梅

1 病例資料

女，漢族，10歲，因“生長(zhǎng)發(fā)育停滯2年”至深圳市人民醫(yī)院(我院)門(mén)診就診。患兒近2年無(wú)明顯誘因身高增長(zhǎng)停滯，偶發(fā)頭痛，逐漸出現(xiàn)多飲、多尿、夜尿增多，視力下降。自起病以來(lái)，精神尚可，面色稍蒼白，胃納一般，大小便未訴異常。

否認(rèn)矮小、智力障礙、腫瘤家族史。父母非近親婚配，父親身高170 cm，母親身高160 cm?；純喊猩砀?58.5 cm。

體格檢查：呼吸、脈搏、血壓正常。身高131.2 cm( P3～P10)，體重33.0 kg(P50～P75)，BMI 19.2 kg·m-2(P91)。未見(jiàn)滿月臉、水牛背，頸部、腋下、腹股溝未見(jiàn)黑棘皮改變。面色、口唇稍蒼白。視力檢查右眼0.7，左眼0.05。甲狀腺未觸及腫大。雙乳房TannerⅠ期，心、肺、腹部檢查未見(jiàn)異常。外生殖器未見(jiàn)畸形，陰毛TannerⅠ期。肌張力和腱反射正常。

輔助檢查：垂體MR檢查(圖1A、B)顯示，垂體鞍內(nèi)、鞍上區(qū)見(jiàn)囊實(shí)性軟組織腫塊影，邊界較清，大小31 mm×23 mm×32 mm，信號(hào)混雜，內(nèi)見(jiàn)少許短T1信號(hào)灶，增強(qiáng)后腫塊內(nèi)部分實(shí)質(zhì)明顯強(qiáng)化，垂體柄增粗，呈結(jié)節(jié)狀，增強(qiáng)后亦明顯強(qiáng)化，視交叉受壓，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈部分受包繞，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及左側(cè)海綿竇未見(jiàn)受累。雙眼視野檢查示，左眼顳側(cè)視野缺損，右眼視野缺損。雙眼底照相(圖2)示，雙眼視神經(jīng)萎縮。血常規(guī)Hb 100.0 g·L-1。促甲狀腺素受體抗體(TRAb)陰性。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)活性正常，α、β地中海貧血基因檢測(cè)均陰性。垂體功能檢查情況見(jiàn)表1，生長(zhǎng)激素(GH)未激發(fā)值0.42(參考值：0.003～3.6)ng·mL-1，24 h尿皮質(zhì)醇123(參考值：39～348)μg。17α-羥孕酮、腎素血管緊張素、醛固酮、空腹血糖、空腹胰島素、空腹C-肽、糖化血紅蛋白均陰性。

表1 手術(shù)前后垂體功能及其他檢查

圖1 垂體MR

圖2 雙眼眼底照相

初步診斷多種垂體激素缺乏癥(MPHD)，鞍區(qū)占位性病變，繼發(fā)性視神經(jīng)萎縮？超重。擬制定個(gè)體化激素替代治療方案，擇期行垂體占位切除術(shù)。

激素替代治療方案：①糖皮質(zhì)激素：患兒尚處于青春發(fā)育前期，按照未停止生長(zhǎng)的皮質(zhì)醇替代方案指南[1]，口服醋酸氫化可的松上午10 mg、下午7.5 mg，根據(jù)上午8點(diǎn)血皮質(zhì)醇、同步促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及生長(zhǎng)速率、骨齡監(jiān)測(cè)情況調(diào)整劑量。②左旋甲狀腺素：每日 50 μg，晨起空腹頓服，根據(jù)甲狀腺功能監(jiān)測(cè)情況調(diào)整劑量。③去氨加壓素每次0.05 mg，bid，首次0.1 mg。

手術(shù)及放療：于就診后2個(gè)月時(shí)在全麻下行冠切右額開(kāi)顱腫瘤近全切除術(shù)。術(shù)前3 d糖皮質(zhì)激素改為靜脈滴注氫化可的松(50 mg·m-2·d-1)，每次32 mg，q 12 h；手術(shù)當(dāng)日劑量(100 mg·m-2·d-1)為每次64 mg；術(shù)后48 h內(nèi)減至每次32 mg；術(shù)后3 d減至上午10 mg、下午7.5 mg口服。術(shù)中見(jiàn)腫瘤大部分位于鞍隔硬膜內(nèi)，向鞍上生長(zhǎng)，漏斗部受累，雙側(cè)視神經(jīng)受壓變型；漏斗部少量腫瘤未切除，視神經(jīng)和雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈保護(hù)完好。病理為囊實(shí)性腫瘤，質(zhì)地硬韌，內(nèi)見(jiàn)脂類(lèi)物質(zhì)和毛發(fā)，腫瘤色白，病理診斷：未成熟畸胎瘤(IPIT)，含生殖細(xì)胞成分。免疫組化：人絨毛膜促性腺激素(hCG)陰性、甲胎蛋白陰性、白細(xì)胞共同抗原(LCA)陽(yáng)性。確診：MPHD；顱內(nèi)(鞍上區(qū))IPIT；繼發(fā)性視神經(jīng)萎縮(雙眼)；超重。術(shù)后予放療，瘤床照射，劑量為30～50 Gy，分25次，療程5周。術(shù)后頭痛消失，仍有多飲、多尿、視覺(jué)異常。激素替代治療方案同前。術(shù)后半年多飲多尿癥狀逐漸消失，去氨加壓素停藥。術(shù)后8個(gè)月復(fù)查MR顯示鞍區(qū)腫塊已完全切除(圖1C)。

重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療：術(shù)后2年患兒(12歲)身高134.6 cm(約-2.65 SD)，2年內(nèi)身高增長(zhǎng)僅3.4 cm，骨齡9.9歲，復(fù)查腦垂體MR顯示無(wú)腫瘤殘留或復(fù)發(fā)跡象，予rhGH 3.6 U/次(0.1 U·kg-1·d-1)，睡前皮下注射。每2～3個(gè)月監(jiān)測(cè)IGF-1、甲狀腺功能、血糖、血脂等。14歲調(diào)整至5 U/次，最大rhGH用量6.25 U/次。治療第1年身高增長(zhǎng)11.7 cm，第2年增長(zhǎng)9.2 cm，身高標(biāo)準(zhǔn)差積分由治療前-2.65 SD提高至0.75 SD，治療過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)。治療3年6個(gè)月后停用。

戊酸雌二醇替代治療：患兒14歲時(shí)乳房B1期，外陰PH1期，予戊酸雌二醇，起始劑量0.125 mg qd，后每6個(gè)月增加0.25～0.5 mg，根據(jù)血清雌二醇、黃體生成素、卵泡刺激素水平、盆腔B超觀察子宮發(fā)育情況調(diào)整劑量。治療2～3年時(shí)乳房B4～5期，外陰PH 2～3期。16歲后在婦科門(mén)診予人工周期治療。16歲4個(gè)月月經(jīng)初潮，29～30 d一次，月經(jīng)不規(guī)律，最長(zhǎng)相隔2～3個(gè)月，每次持續(xù)2～5 d，量少，紅色，無(wú)痛經(jīng)。

隨訪至22歲3個(gè)月，身高167.0 cm，體重70 kg，BMI為25.1 kg·m-2(P90～P95)，垂體MR復(fù)查未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)智力障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及第二腫瘤。雙顳側(cè)偏盲癥狀及超重均無(wú)明顯改善。

2 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤(GCTs)以組織病理學(xué)命名可分為生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞性生殖細(xì)胞腫瘤(NG-GCTs)兩大類(lèi)[2]。NG-GCTs進(jìn)一步分為卵黃囊瘤、絨毛膜癌、胚胎癌、畸胎瘤(包括IPIT、成熟畸胎瘤和伴有惡性轉(zhuǎn)化的畸胎瘤)、混合性生殖細(xì)胞瘤。IPIT多發(fā)生于6～12歲兒童[3-6]，男女比例約為2.5∶1，好發(fā)部位依次為松果體區(qū)、鞍上區(qū)和丘腦基底節(jié)[4,5]。鞍區(qū)生殖細(xì)胞腫瘤好發(fā)于年輕女性[7]，其他部位均好發(fā)于男性。鞍區(qū)IPIT罕見(jiàn)，據(jù)報(bào)道在美國(guó)占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的0.3%～0.5%[8]，在歐洲占2%[9]。

國(guó)外[4,10,11]和國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[5,6,12,13]均顯示，約95%的鞍上腫瘤有內(nèi)分泌紊亂，常合并垂體激素缺乏癥、尿崩癥、間腦綜合征；與伴神經(jīng)和/或眼科癥狀的患兒相比，以?xún)?nèi)分泌癥狀首發(fā)的患兒往往診斷時(shí)間更長(zhǎng)。鞍區(qū)腫瘤早期主要表現(xiàn)為多飲、多尿，逐漸出現(xiàn)視力視野改變、腦積水，部分患兒可有垂體功能低下、性征發(fā)育遲緩；基底節(jié)區(qū)腫瘤早期出現(xiàn)對(duì)側(cè)肢體輕偏癱，伴有動(dòng)作笨拙，隨著腫瘤增大可出現(xiàn)腦積水、視野缺失等；松果體區(qū)腫瘤主要表現(xiàn)為腦積水、Parinaud綜合征、外展神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)等；位于第三腦室的腫瘤主要表現(xiàn)為腦積水；位于第四腦室的腫瘤表現(xiàn)為梗阻性腦積

水、共濟(jì)障礙等。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中的治療重點(diǎn)均為手術(shù)輔以放療、化療，對(duì)伴有垂體功能低下患兒的內(nèi)分泌治療甚少提及。

Sawamura等[14]報(bào)道了1970至1998年111例GCTs患者的隨訪情況，中位隨訪時(shí)間8.2年，9例IPIT患者生存率為67.0%，68.2%需要醋酸氫化可的松替代治療。國(guó)內(nèi)報(bào)道[5]，30例IPIT患者的2年生存率為60.0%，平均生存時(shí)間4年5個(gè)月。胎兒和新生兒IPIT的預(yù)后亦不樂(lè)觀[15]。本例IPIT患兒經(jīng)手術(shù)、放療和內(nèi)分泌治療，隨訪10年余，鞍區(qū)MR掃描顯示無(wú)復(fù)發(fā)，患兒生存質(zhì)量良好，無(wú)智力障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，無(wú)腫瘤殘留或復(fù)發(fā)跡象，可能與顯微神經(jīng)外科技術(shù)的進(jìn)步使腫瘤切除程度提高和規(guī)范的多學(xué)科治療有關(guān)。

本例患兒術(shù)前游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)減低，促甲狀腺激素(TSH)在正常范圍，術(shù)后TSH明顯降低(0.01～0.066 μIU·mL-1)，術(shù)后9～10年TSH基本恢復(fù)正常，提示手術(shù)后的下丘腦-垂體-甲狀腺軸有逐漸恢復(fù)跡象?；純盒g(shù)前上午8時(shí)皮質(zhì)醇降低，ACTH基本正常，術(shù)后ACTH<1.00～0.90 pg·mL-1。提示術(shù)后下丘腦-垂體-腎上腺軸恢復(fù)正常的機(jī)會(huì)小，需進(jìn)行終身皮質(zhì)激素替代治療?；純河盟幒鬅o(wú)醫(yī)源性庫(kù)興綜合征，無(wú)骨齡加速。

鞍區(qū)和鞍上中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤繼發(fā)性抗利尿激素缺乏導(dǎo)致的中樞性尿崩癥(CDI)可為暫時(shí)性或永久性，取決于下丘腦神經(jīng)元受損程度。 本例患兒予去氨加壓素替代治療，術(shù)后半年多飲、多尿癥狀逐漸消退，考慮為暫時(shí)性CDI。

rhGH治療適應(yīng)證為手術(shù)與放療或化療完成1～2年后，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)；禁忌證為活動(dòng)的惡性腫瘤和顱內(nèi)高壓[16]。本例患兒符合rhGH適應(yīng)證，亦無(wú)禁忌證，治療后身高平均每年增長(zhǎng)8.4 cm，用藥3年半后身高標(biāo)準(zhǔn)差積分提高至0.75SD。治療中未見(jiàn)不良反應(yīng)，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)IGF-1、甲狀腺功能、血糖、血脂，均正常。成人終身高167.0 cm[17]。

本例患兒14歲時(shí)予戊酸雌二醇替代治療，16歲4個(gè)月時(shí)月經(jīng)來(lái)潮，目前月經(jīng)仍不規(guī)律，能否獲得生育能力仍有待進(jìn)一步觀察評(píng)估。本例患兒術(shù)前超重，隨訪至22歲3個(gè)月，BMI為25.1 kg·m-2(P90～P95)，垂體MR復(fù)查未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)智力障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及第二腫瘤。雙顳側(cè)偏盲癥狀及超重均無(wú)明顯改善。 由于下丘腦的機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用機(jī)制復(fù)雜，下丘腦性肥胖目前仍是臨床治療的難點(diǎn)，藥物治療以及減重手術(shù)的療效，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

致謝：感謝中山大學(xué)孫逸仙醫(yī)院梁立陽(yáng)教授的指導(dǎo)。