胡美潔，孫銅林，劉華

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

口咽黏膜炎（oropharyngeal mucositis，OM）是抗腫瘤治療的劑量限制性毒性之一，也是抗腫瘤治療最常見的并發(fā)癥之一，其特征是黏膜紅斑、潰瘍和口咽部疼痛[1]。研究顯示幾乎所有頭頸部放療的腫瘤患者都會(huì)出現(xiàn)一定程度的OM[2]，接受常規(guī)劑量化療的患者的發(fā)生率達(dá)20%～40%，靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療也因藥物的不同而存在不同程度的OM發(fā)生率[3]。WHO將OM分為0～4級(jí)，其中0級(jí)為正常，1～2級(jí)存在疼痛及黏膜改變但不影響進(jìn)食，3級(jí)只能進(jìn)食流質(zhì)飲食，4級(jí)無法進(jìn)食[4]。嚴(yán)重的OM會(huì)降低患者對(duì)抗腫瘤治療的耐受性和依從性，以致延遲或停止治療，嚴(yán)重影響抗腫瘤療效和患者的生活質(zhì)量[1]。目前西醫(yī)多以補(bǔ)充維生素，黏膜保護(hù)劑，鎮(zhèn)痛劑，激素等方法治療，但是療效欠佳，副作用大，亟需尋求更有效的治療手段。中醫(yī)將其歸于“口瘡”范疇，在治療上遣方用藥靈活，療效顯著，不良反應(yīng)少，可顯著提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后，具有獨(dú)特優(yōu)勢。

劉華教授系湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，專注腫瘤臨床及科研工作30余年，擅長肺、胃腸、肝、胰腺、前列腺等常見惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合防治，尤其對(duì)惡性腫瘤并發(fā)癥、放化療及靶向免疫治療毒副反應(yīng)的治療及晚期腫瘤的最佳支持治療有獨(dú)到見解，在國家級(jí)、省級(jí)刊物上公開發(fā)表論文30余篇。劉教授認(rèn)為與抗腫瘤治療相關(guān)的口咽黏膜炎可統(tǒng)稱為“抗腫瘤相關(guān)性口咽黏膜炎”，且由于其成因的特殊性，臨床上往往以肺脾腎虧虛，邪毒內(nèi)侵證更為多見，提出了補(bǔ)肺健脾益腎，清熱解毒抗瘤之法，以期為臨床治療提供新的思路，同時(shí)結(jié)合自身豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，基于此法創(chuàng)立了“三才解毒湯”，臨床上收效頗豐。

抗腫瘤相關(guān)性O(shè)M的現(xiàn)狀與西醫(yī)治療瓶頸

放化療與靶向、免疫治療是惡性腫瘤的常用治療手段，在治療過程中， OM是常見的劑量限制性毒性，嚴(yán)重影響預(yù)后。放化療引起OM的表現(xiàn)以局部充血、紅斑、水腫、糜爛、潰瘍以及疼痛為主，可能伴有進(jìn)食困難，口干及味覺障礙[5-6]。研究顯示，接受經(jīng)口腔放療的頭頸部腫瘤患者3級(jí)或4級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率高達(dá)85%[4]，常規(guī)劑量化療患者OM的發(fā)生率在30%左右[7]。在靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中，OM的發(fā)生率與藥物種類密切相關(guān)，例如目前認(rèn)為二代EGFR-TKI阿法替尼OM的發(fā)生率比第一代和第三代EGFR-TKI要高[8]，其≥3級(jí)OM的發(fā)生率3%～8.7%[3]。與放化療引起的OM 的表現(xiàn)稍有不同，靶向和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療所致的OM病變彌散，范圍大，邊界不清，且覆有假膜，易合并真菌感染[8]，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量與預(yù)后。

目前，西醫(yī)對(duì)抗腫瘤相關(guān)的OM治療效果有限，主要集中在對(duì)癥支持治療，如黏膜保護(hù)劑、鎮(zhèn)痛劑、糖皮質(zhì)激素、口腔護(hù)理液等，以及相關(guān)的抗感染治療[5]，療效欠佳，癥狀易反復(fù)，難以解決根本問題，中醫(yī)在其中的治療作用值得挖掘。

抗腫瘤相關(guān)性O(shè)M的中醫(yī)病機(jī)

1 口瘡的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

“口瘡”病名首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其發(fā)生與外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食勞倦等相關(guān)。后世醫(yī)家認(rèn)為其有虛實(shí)之分，如《圣濟(jì)總錄》有云[9]：“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發(fā)口舌，故作瘡也，又有胃氣弱，谷氣少，虛陽上發(fā)而為口瘡者，不可執(zhí)一而論，當(dāng)求所受之本也?！睏钏厍褰淌谡J(rèn)為[10]口瘡發(fā)病根于火邪，兼以濕、 熱、毒、瘀，與心脾腎關(guān)系密切，治療上將治火貫穿始終，重視脾胃治療，注重理氣調(diào)血，配伍收斂生肌的口瘡專藥，如白及、蒲黃、五倍子等，以達(dá)標(biāo)本兼顧的目的。

2 抗腫瘤治療的特殊性

劉華教授認(rèn)為，對(duì)于抗腫瘤相關(guān)性口咽黏膜炎，因其成因的特殊性，病機(jī)也與普通的口瘡不盡相同。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤本為外邪侵犯、飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷、臟腑功能失調(diào)等多種病因綜合作用使機(jī)體陰陽失調(diào)，經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行障礙，氣滯血瘀、痰凝、毒蘊(yùn)、濕聚等相互交結(jié)而成[11]，其發(fā)生發(fā)展離不開正氣的虧損，而放療、化療、靶向、免疫治療等抗腫瘤治療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷人體正常細(xì)胞，引起機(jī)體一系列毒副反應(yīng)，中醫(yī)認(rèn)為屬“以毒攻毒”之法[12]，即用其他毒邪之物抑制腫瘤之毒，使得人體正氣被進(jìn)一步損傷。分而言之，放療之射線中醫(yī)認(rèn)為屬火熱邪毒[13-15]，首先易傷肺胃之津液，而腫瘤患者本虛，邪毒漸傳中焦及下焦肝腎，耗傷肝腎陰精，致陰不斂陽，邪熱熏灼口腔發(fā)為口瘡[16]。其他治療藥物的中醫(yī)屬性則各不相同，尚無統(tǒng)一的定論，主要根據(jù)不同藥物所治腫瘤的部位與性質(zhì)，達(dá)到的療效及產(chǎn)生的副反應(yīng)來估測藥物的寒熱燥濕之性，如有學(xué)者認(rèn)為紫杉醇屬寒性[17]，氟尿嘧啶類藥物屬苦、辛， 大熱， 有毒之品[18]等。雖然不同藥物的中醫(yī)寒熱燥濕屬性不同，但劉華教授認(rèn)為，臨床上發(fā)為口咽炎者，以肺脾腎虧虛，邪毒內(nèi)侵者多見。咽喉本屬肺系，脾開竅于口，且“脾足太陰之脈……上膈，挾咽，連舌本，散舌下”，腎主全身之陰陽，且“腎足少陰之脈……入肺中，循喉嚨，挾舌本”，故口咽部的炎癥與肺脾腎三臟密切相關(guān)，癥見：口腔或咽部疼痛，或伴潰瘍、糜爛，舌淡紅或偏紅，苔少或微黃，口干咽干等。正邪相爭之時(shí)，當(dāng)扶正祛邪并行，宜補(bǔ)肺健脾益腎，清熱解毒抗瘤。肺脾腎之氣陰充足，則口咽部得以濡養(yǎng)，正氣抗邪有力，同時(shí)配伍清熱解毒抗瘤之品進(jìn)一步針對(duì)腫瘤及相關(guān)治療的“毒邪”，標(biāo)本同治，能獲得很好的療效?；诖朔ǎ瑒⑷A教授結(jié)合中醫(yī)經(jīng)典與自身的臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立了肺脾腎同治，扶正抗瘤祛邪的“三才解毒湯”。

三才解毒湯

“三才解毒湯”由三才湯合桔梗湯加味而成，組成有：天門冬、干地黃、人參、桔梗、甘草、玉竹、石斛、南沙參、女貞子、黃芪、仙鶴草、白及、冬凌草、蛇舌草、靈芝、蚤休。功主益氣養(yǎng)陰，清熱解毒。

三才湯由天門冬、干地黃、人參組成，最早出自張子和《儒門事親》之咳嗽痰涎篇，原名為三才丸，為治嗽而設(shè)。后吳鞠通將其治療暑熱久踞，氣陰兩傷證，原文謂：“暑邪久熱，寢不安，食不甘，神識(shí)不清，陰液元?dú)鈨蓚?，三才湯主之?！彼J(rèn)為，三才湯為陰陽并補(bǔ)而偏于救陰之方，當(dāng)熱邪病久入下焦，消爍真陰，必以復(fù)陰為主。其或元?dú)庖鄠?，又必兼護(hù)其陽。方中天冬以補(bǔ)肺生水，人參以補(bǔ)脾益氣，熟地以補(bǔ)腎滋陰。藥有天地人之名，補(bǔ)亦在上中下之分，天地位育，參贊居中，故曰“三才”。本方適用于暑溫致病邪氣已退，而氣陰兩傷未復(fù)之證。臨床可見倦怠乏力、納差、唇干口燥、夜寐不安、舌稍紅、少苔、脈細(xì)弱等。三才湯雖為暑溫病而設(shè)， 但在臨床上對(duì)于邪氣漸退、氣陰兩傷者均可使用[19]。腫瘤患者經(jīng)過抗腫瘤治療后，邪氣漸退，而正氣受損，故病機(jī)相符可用之?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示，人參中的人參皂苷Rh2對(duì)大鼠口腔白斑癌變有一定的抑制效果[20]，且楊令云等[21]以人參多糖針聯(lián)合西帕依固齦液含漱治療為觀察組，西帕依固齦液含漱治療作為對(duì)照組進(jìn)行療效觀察，顯示人參多糖針聯(lián)合西帕依固齦液可有效降低放射性口腔黏膜損傷及疼痛程度。生地和天冬均具有抗炎和保護(hù)胃腸黏膜的作用[22-24]，另外天門冬的乙醇提取物可以有效抑制誘導(dǎo)的炎癥因子的產(chǎn)生，改善血管通透性，消除組織浮腫，且明顯增加黏膜防御因子的分泌[24]，干地黃提取物A液可明顯減少無水乙醇所致的胃黏膜損傷指數(shù)和損傷深度[25]，因此二者既可緩解炎性損傷又可“先安未受邪之地”，使損傷不波及胃腸。

桔梗湯出自《傷寒雜病論》，《傷寒論》311條：“少陰病二三日，咽痛者，可與甘草湯，不差者，與桔梗湯”?！督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病》曰：“咳而胸滿，振寒脈數(shù)，咽干不渴，時(shí)出濁唾腥臭，久久吐膿如米粥者，為肺癰，桔梗湯主之?！贝朔綖橹委熒訇幯释醇胺伟b的經(jīng)典方劑，后世又稱甘桔湯，臨床應(yīng)用廣泛?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂桔梗：味辛，微溫，主胸脅痛如刀刺，腹?jié)M，腸鳴，幽幽驚恐悸氣。黃元御[26]謂桔梗“散結(jié)滯而消硬腫，化凝郁而排膿血，善下沖逆，最開壅塞”，《中藥學(xué)》將其列為開提肺氣之圣藥，祛痰排膿之要藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[27]，桔梗中含有大量的三萜皂苷、黃酮類及酚類化合物，具有祛痰、鎮(zhèn)咳、抗炎、抗腫瘤、提高人體免疫力等廣泛的藥理活性。而甘草除扶正益氣、清熱解毒之外，研究顯示，其中的甘草酸和黃酮類物質(zhì)對(duì)口腔黏膜、胃黏膜及腸黏膜等均有一定的保護(hù)作用[28-31]。

同時(shí)此方還有黃芪、南沙參、玉竹、石斛、女貞子分別針對(duì)肺、胃、腎三臟，加強(qiáng)益氣滋陰；仙鶴草解毒補(bǔ)虛，白及消腫生肌，同時(shí)二者能收斂止血，因OM可能會(huì)伴有出血[3]；冬凌草、蛇舌草、靈芝、蚤休則可解毒抗瘤，其中冬凌草除了具有良好解毒抗瘤作用的同時(shí)還能活血止痛，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也提示冬凌草素[32]通過提高凋亡相關(guān)蛋白BAX表達(dá)以及降低凋亡抑制蛋白BCL-2的表達(dá)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡，而且能夠提高肺癌細(xì)胞的放療敏感性，從而降低放療耐受的發(fā)生率[33]。

值得注意的是，臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，在治療此類消化道黏膜損傷時(shí)，甘草的劑量應(yīng)適當(dāng)加大，可至15g及以上，因其中甘草酸可顯著抑制抗原提呈細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的過度激活作用，減少細(xì)胞免疫，使Th1/Th2保持平衡，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[34]。亦有研究證明甘草是通過刺激下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸發(fā)揮其皮質(zhì)激素樣作用[35]，因此重用甘草可能取得更好的療效。

病案舉隅

患者，男，71歲，2021年12月15日初診，因“肺癌靶向治療后1月，口腔潰瘍伴疼痛出血5d”就診，診斷為右肺腺癌，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）突變型。患者1月前開始服用阿法替尼治療，5天前無明顯誘因出現(xiàn)口腔潰瘍伴疼痛，予康復(fù)新液含漱，但療效欠佳，疼痛不減。刻下：患者舌邊可見數(shù)個(gè)黃豆大小的潰瘍，融成一片，色微黃，邊有紅暈，時(shí)有滲血，只能進(jìn)流質(zhì)飲食，伴神疲乏力、口干口苦，舌稍紅，苔微黃，脈細(xì)稍沉。

劉華教授認(rèn)為該患者中醫(yī)辨為口瘡，屬肺脾腎虧虛，邪毒內(nèi)侵證，治當(dāng)補(bǔ)肺健脾益腎，清熱解毒抗瘤，處以三才解毒湯加減7劑，處方：天冬10g，干地黃 10g，人參 10g，桔梗 10g，甘草 15g，玉竹 10g，石斛15g，南沙參 10g，女貞子 10g，黃芪 15g，仙鶴草 30g，白及 10g，冬凌草 15g，蛇舌草 30g，靈芝 20g，蚤休 10g。1劑/d，水煎取250ml，分 2次服用。囑患者每次先含30mL湯劑于口中，停留3～5min及漱口后，再服用剩余湯劑。7劑后潰瘍減少，疼痛明顯減輕，服藥期間暫未滲血，前方去白及、仙鶴草，再服 7 劑后口腔潰瘍基本痊愈。

按：患者服用阿法替尼后出現(xiàn)口腔潰瘍，目前認(rèn)為阿法替尼導(dǎo)致的口腔潰瘍創(chuàng)面大而深，難以愈合，治療上較為困難，癥狀嚴(yán)重者需調(diào)整藥物劑量甚至停用。該患者口瘡疼痛并潰瘍出血已影響進(jìn)食，OM分級(jí)為3級(jí)，伴神疲乏力、口干口苦，舌稍紅，苔微黃，脈細(xì)稍沉，中醫(yī)認(rèn)為屬肺脾腎虧虛，邪毒內(nèi)侵，予補(bǔ)肺健脾益腎，清熱解毒抗瘤之三才解毒湯，方中“三才”及黃芪、南沙參、玉竹、石斛、女貞子益氣養(yǎng)陰以扶正，桔梗湯利咽解毒，仙鶴草解毒補(bǔ)虛，白及消腫生肌，收斂止血，冬凌草、蛇舌草、靈芝、蚤休解毒抗瘤以祛邪，全方病證癥同治，療效顯著。

結(jié) 論

抗腫瘤相關(guān)性口咽炎是在臨床中十分常見的癥狀，也是令臨床醫(yī)生較為棘手的問題，目前尚缺乏足夠的研究以及規(guī)范、有效的治療方案，中醫(yī)在該方面的作用和優(yōu)勢應(yīng)當(dāng)被重視和挖掘。本篇文章探討了劉華教授的臨床經(jīng)驗(yàn)，希望能夠?yàn)榕R床治療帶來一定的啟發(fā)，臨床的實(shí)際診療情況復(fù)雜，期待更多的研究與分享。