楊 靜， 黨小紅

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因不明的以胃腸道非特異性炎癥反應(yīng)為特征的反復(fù)發(fā)生的慢性疾病，可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s disease，CD)[1]。臨床表現(xiàn)主要有腹瀉、腹痛、血便等。小分子Janus激酶(Janus kinase,JAK)是IBD中大量細(xì)胞因子通路的下游信號分子[2-3]。托法替尼(Tofacitinib)是合成的第一代口服JAK抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療UC，治療CD的研究尚在臨床ⅡB期階段[4-6]。英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)是一種抗TNF-α的嵌合單克隆IgG1抗體，具有高親和力和特異性，可誘導(dǎo)表達(dá)抗TNF-α的細(xì)胞凋亡，從而抑制炎癥反應(yīng)，是IBD治療中使用時間最長、循證醫(yī)學(xué)信息最豐富的生物制劑之一，已被證明可有效治療IBD[7-10]。

1 資料與方法

1.1 檢索策略系統(tǒng)檢索Medline、Embase、PubMed等英文電子數(shù)據(jù)庫，檢索從成立到2020年12月31日發(fā)表的相關(guān)研究。使用醫(yī)學(xué)主題詞Tofacitinib、Infliximab、Inflammatory Bowel Disease、Ulcerative Colitis、Crohn′s disease，自由詞CP690,550、Tasocitinib、Monoclonal Antibody cA2、Inflectra、Bowel Diseases、Inflammatory、Idiopathic Proctocolitis、Colitis Gravis、Crohn′s Enteritis、Regional Enteritis等進(jìn)行了全面的檢索，文獻(xiàn)類型限定隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究，并對相關(guān)綜述及系統(tǒng)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了手動搜索。兩位作者獨立篩選題目和摘要，檢查入選文章的全文是否合格，并搜索參考文獻(xiàn)以確定其他合格的試驗。如果有分歧以協(xié)商一致意見解決。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)人群：診斷為IBD(UC或CD)的成年人。(2)研究設(shè)計：托法替尼/IFX與安慰劑的RCT研究。(3)結(jié)果：評估終點為臨床反應(yīng)、臨床緩解、內(nèi)鏡下黏膜愈合和安全性。UC臨床反應(yīng)定義為Mayo評分至少下降3分且至少下降30%，同時直腸出血評分至少下降1分或絕對直腸出血評分為0或1分；臨床緩解定義為Mayo總分<2分，單項得分≤1分；黏膜愈合定義為Mayo的內(nèi)鏡得分≤1分。CD臨床反應(yīng)定義為CDAI降低≥100分；臨床緩解定義為CDAI評分≤150分或維持試驗較誘導(dǎo)試驗基線降低≥100分。安全性結(jié)果是出現(xiàn)任何不良事件。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非人類研究，包括動物和體外研究。(2)僅以摘要或海報的形式提供，未提供具體數(shù)據(jù)的。(3)述評、系統(tǒng)綜述和Meta分析、病例報告、信函或正在進(jìn)行的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估對符合條件的研究進(jìn)行審查，提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、人口和疾病特征、隨機參與者數(shù)量、干預(yù)(藥物、劑量和時間表)以及干預(yù)組和對照組中發(fā)生事件的患者數(shù)量。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險工具評估納入的臨床試驗的方法質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析托法替尼、IFX與安慰劑的比較在Review Manager 5.4(RevMan 5.4)軟件中進(jìn)行。二分類數(shù)據(jù)計算95%CI的相對風(fēng)險(relative risk,RR)[11]。采用χ2檢驗或I2統(tǒng)計量評估納入資料的異質(zhì)性。在評估高異質(zhì)性(P<0.1或I2>50%)時，使用隨機效應(yīng)模型，其余采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析[12-13]。隨后通過逐篇剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析確定異質(zhì)性來源，評估合并結(jié)果的穩(wěn)定性[14]。托法替尼與IFX的間接比較用ITC軟件進(jìn)行分析[15]。

2 結(jié)果

2.1 篩選文獻(xiàn)結(jié)果利用上述制定的檢索策略共搜集得到2 987篇相關(guān)文獻(xiàn)，手動搜索相關(guān)綜述及系統(tǒng)綜述的參考文獻(xiàn)78篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)643篇。對余下2 422篇文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行了篩選，剔除無關(guān)文獻(xiàn)2 295篇，共閱讀了127篇文獻(xiàn)的全文，最終10篇文獻(xiàn)被納入研究，共4 053例IBD患者，其中2 675例UC患者，1 378例CD患者[5-6，9-10，16-21]。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

圖1 篩選文獻(xiàn)流程圖

2.2 質(zhì)量評估從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全結(jié)局資料、選擇性結(jié)局報告、其他偏倚來源方面進(jìn)行評價分析，評估結(jié)果如圖2所示。

圖2 納入研究的質(zhì)量評估

2.3 分析數(shù)據(jù)合并的結(jié)果

2.3.1 托法替尼治療IBD與安慰劑相比：(1)托法替尼治療UC：通過對4項研究[5，18]的臨床反應(yīng)、臨床緩解和不良反應(yīng)，3項研究[5]的黏膜愈合分析，數(shù)據(jù)合并后的總臨床反應(yīng)率(RR=2.09，95%CI：1.70～2.57，P<0.00001)、臨床緩解率(RR=3.35，95%CI：2.62～4.29，P<0.00001)，黏膜愈合率(RR=2.68，95%CI：2.16～3.32，P<0.00001)、不良反應(yīng)率(RR=0.99，95%CI：0.92～1.06，P=0.72)如圖3～6所示。托法替尼治療UC的臨床反應(yīng)、臨床緩解、黏膜愈合療效優(yōu)于安慰劑組，不良反應(yīng)與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各亞組之間比較，相對來說，5 mg組有更高的臨床反應(yīng)率(RR=2.55，95%CI：1.87～3.47)及黏膜愈合率(RR=2.85，95%CI：1.91～4.25)，15 mg組有更高的臨床緩解率(RR=3.92，95%CI：1.60～9.59)；但10 mg組療效更穩(wěn)定，臨床反應(yīng)率(RR=2.03，95%CI：1.51～2.72)、臨床緩解率(RR=3.42，95%CI：2.49～4.68)、黏膜愈合率(RR=2.62,95%CI：2.04～3.38)。(2)托法替尼治療CD：運用固定效應(yīng)模型分析3項研究[6，19]的臨床反應(yīng)、臨床緩解及不良反應(yīng)，總臨床反應(yīng)率(RR=1.30，95%CI：1.13～1.49，P=0.0002)，臨床緩解率(RR=1.19，95%CI：0.98～1.46，P=0.08)、不良反應(yīng)率(RR=1.01，95%CI：0.92～1.12，P=0.83)如圖7～9所示?？傮w來說，托法替尼治療CD的臨床反應(yīng)優(yōu)于安慰劑組，但15 mg組臨床反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.33，95%CI：0.95～1.87，P=0.10)；臨床緩解及不良反應(yīng)方面與安慰劑組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖3 托法替尼治療UC臨床反應(yīng)率的森林圖

圖4 托法替尼治療UC臨床緩解率的森林圖

圖5 托法替尼治療UC黏膜愈合率的森林圖

注：*:該研究原始記錄中有1例患者的不良事件發(fā)生數(shù)據(jù)缺失。

圖7 托法替尼治療CD臨床反應(yīng)率的森林圖

2.3.2 IFX治療IBD與安慰劑相比：(1)IFX治療UC：通過對7項研究[9，20]的臨床反應(yīng)、臨床緩解、黏膜愈合，3項研究的不良反應(yīng)進(jìn)行固定效應(yīng)模型合并分析，總臨床反應(yīng)率(RR=2.01，95%CI：1.82～2.21，P<0.00001)、臨床緩解率(RR=2.59，95%CI：2.22～3.03，P<0.00001)、黏膜愈合率(RR=1.98，95%CI：1.78～2.19，P<0.00001)、不良反應(yīng)率(RR=1.07，95%CI：1.01～1.14，P=0.02)如圖10～13所示。總體來說，IFX治療UC的臨床反應(yīng)、臨床緩解、黏膜愈合的療效優(yōu)于安慰劑組；不良事件的發(fā)生也高于安慰劑組。但各亞組間比較，5 mg/kg組不良反應(yīng)率(P=0.13)、10 mg/kg組(P=0.06)差異無統(tǒng)計學(xué)意義；5 mg/kg組與10 mg/kg組有效性相似。

(2)IFX治療CD：1項研究[10]因臨床反應(yīng)定義是CDAI降低≥70分，區(qū)別于納入標(biāo)準(zhǔn)定義的CDAI降低≥100分，故剔除該研究的臨床反應(yīng)率研究。固定效應(yīng)模型分析1項研究[21]的臨床反應(yīng)，2項研究[10，17]的臨床緩解，隨機效應(yīng)模型分析3項研究[10,16-17]的不良反應(yīng)，數(shù)據(jù)合并后總臨床反應(yīng)率(RR=3.94，95%CI：2.03～7.62，P<0.0001)、臨床緩解率(RR=1.96，95%CI：1.52～2.53，P<0.00001)、不良反應(yīng)率(RR=0.84，95%CI：0.63～1.13，P=0.25)如圖14～16所示。IFX治療CD的臨床反應(yīng)及臨床緩解優(yōu)于安慰劑組，不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3 托法替尼、IFX治療IBD療效的比較：上述研究表明，托法替尼治療UC的療效與劑量有關(guān)，而不同劑量的IFX治療UC時療效相似；托法替尼及IFX治療CD時，療效與劑量無明顯相關(guān)性。因此，分析不同藥物治療UC的療效時，IFX 5 mg/kg和10 mg/kg治療發(fā)生的合并事件數(shù)分別與5 mg、10 mg、15 mg的托法替尼比較；而比較治療CD的療效時，不需要不同劑量藥物分別分析。

圖8 托法替尼治療CD臨床緩解率的森林圖

注：研究過程中有因臨床反應(yīng)不足、不良事件、主動要求退出導(dǎo)致數(shù)據(jù)變化。*:原始研究中1例CDAI基線評分低于150的患者被排除在有效性分析之外。

圖10 IFX治療UC臨床反應(yīng)率的森林圖

圖11 IFX治療UC臨床緩解率的森林圖

(1)托法替尼、IFX治療UC療效的比較：ITC結(jié)果表明，托法替尼10 mg組黏膜愈合率(RR=1.323，95%CI：1.007～1.738)高于IFX組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.11180)。托法替尼5 mg、15 mg組與IFX治療效果比較,差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

(2)托法替尼、英夫利昔單抗治療CD的療效比較：分析ITC軟件結(jié)果，托法替尼組臨床反應(yīng)(RR=0.33，95%CI:0.168～0.648，P=0.02719)、臨床緩解(RR=0.607，95%CI：0.439～0.839，P=0.03468)效果不如IFX組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；不良事件的發(fā)生(RR=1.202，95%CI：0.883～1.636，P=0.34930)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.4 敏感性分析：針對數(shù)據(jù)合并后的高異質(zhì)性結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。托法替尼10 mg組治療UC的臨床反應(yīng)(I2=71%)、IFX 5 mg/kg(I2=57%)和10 mg/kg(I2=89%)組治療CD的不良反應(yīng)均存在高異質(zhì)性。IFX 5 mg/kg組I2<70%異質(zhì)性可接受。通過逐篇剔除文獻(xiàn)，托法替尼10 mg組RR波動于2.05～2.20；IFX 10 mg/kg組RR范圍變化為0.76～0.97，敏感性分析前后統(tǒng)計學(xué)結(jié)果一致，說明結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖12 IFX治療UC黏膜愈合率的森林圖

圖13 IFX治療UC不良反應(yīng)率的森林圖

圖14 IFX治療CD臨床反應(yīng)率的森林圖

圖15 IFX治療CD臨床緩解率的森林圖

圖16 IFX治療CD不良反應(yīng)率的森林圖

3 討論

本研究結(jié)果表明，托法替尼和IFX在治療UC的有效性方面結(jié)果類似，托法替尼與安慰劑比較的不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而IFX治療導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生明顯高于安慰劑組。托法替尼10 mg組相對于臨床患者的內(nèi)鏡下黏膜愈合率更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。托法替尼在治療CD的有效性方面明顯次于IFX。因此，托法替尼在治療UC中有更好的平衡，在CD治療中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步的研究；IFX在UC和CD治療的臨床應(yīng)用中已被證實有著很好的療效，其仍是UC治療的一線藥物[22-23]。由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，我們還需要進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量、長期的RCT來進(jìn)一步驗證上述結(jié)論。

在上述研究中未針對個別不良事件進(jìn)行分析，但在臨床做出治療決定時，需要考慮每種治療的已知風(fēng)險。1項現(xiàn)實世界托法替尼治療UC的安全性研究結(jié)果表明，托法替尼10 mg bid治療會增加帶狀皰疹感染和血栓形成風(fēng)險[24]。此外，研究指出，發(fā)生靜脈血栓栓塞事件在IBD存在臨床特異性[25]。IBD患者發(fā)生感染并發(fā)癥的風(fēng)險增加，包括流感、肺炎、帶狀皰疹、艱難梭菌等。IFX是一種有效的生物制劑，其應(yīng)用已成為近20年來IBD治療中最重要的，同時其導(dǎo)致的不良反應(yīng)也不容忽視。上述納入研究中IFX在治療UC時發(fā)生的不良事件有嚴(yán)重感染、輸液反應(yīng)、遲發(fā)性超敏反應(yīng)、視神經(jīng)炎、多灶性運動神經(jīng)病變并伴有傳導(dǎo)阻滯綜合征、狼瘡樣反應(yīng)、結(jié)核、組織胞漿菌肺炎、基底細(xì)胞癌、前列腺癌復(fù)發(fā)等；治療CD時的不良事件情況有上呼吸道感染、輸液反應(yīng)、血清病、狼瘡關(guān)節(jié)炎、上皮細(xì)胞皮膚腫瘤、自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤、基底細(xì)胞癌等；輸液反應(yīng)一般表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、注射部位刺激、臉紅、胸痛、呼吸困難和瘙癢。常見不良反應(yīng)為感染，控制不佳時可能繼發(fā)敗血癥、感染性休克甚至死亡，輸液反應(yīng)也較為常見。IFX需靜脈輸注給藥，長期維持治療機體容易產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致過敏反應(yīng)等不良事件的發(fā)生。托法替尼可口服給藥，提高患者依從性，同時也是小分子制劑，機體不易產(chǎn)生抗體，可減少過敏、耐藥性等不良反應(yīng)的發(fā)生。