信文 ，汪亞男 ，李小江 ，孔凡銘 ，王熙 ，賈英杰

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年1月至2020年12月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科服用阿片類止痛藥出現(xiàn)便秘且中醫(yī)辨證符合氣虛血瘀證型的患者126例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為超聲藥透組（42例）、穴位貼敷組（43例）以及乳果糖治療組（41例）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)中對便秘的定義：必須符合以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上：1）至少25%的排便感到費(fèi)力。2）至少25%的排便為干球狀便或硬便。3）至少25%的排便有不盡感。4）至少25%的排便有肛門直腸梗阻感或阻塞感。5）至少25%的排便需要手法幫助（如用手指幫助排便、盆底支持）。6）排便次數(shù)＜3次/周。中醫(yī)證候診斷符合國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中對氣滯血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）有病理學(xué)依據(jù)確診為惡性腫瘤。2）中至重度癌性疼痛。3）口服阿片類止痛藥超過7d。4）符合便秘的診斷及氣滯血瘀證型的診斷。5）年齡18～75歲，男女不限，預(yù)計(jì)生存期大于3個月。6）未經(jīng)其他導(dǎo)瀉或通便方法治療。7）生活質(zhì)量評分（KPS）＞60分。8）經(jīng)患者本人或監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病。2）由于胃腸道器質(zhì)性病變而導(dǎo)致的腸梗阻。3）使用其他導(dǎo)致或影響便秘藥物的。4）所選取穴位有皮膚損傷、原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤。5）對外用中藥制劑過敏或?qū)θ楣腔蚱浣M分過敏。6）精神疾病患者、孕婦或哺乳期婦女。

1.5 病例退出 1）試驗(yàn)過程中自愿放棄的患者。2）在治療過程中對超聲藥透、艾灸貼敷、中藥外用制劑、乳果糖不良反應(yīng)無法耐受的患者。3）試驗(yàn)過程中死亡或因病情加重?zé)o法繼續(xù)完成試驗(yàn)的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 超聲藥透組 益氣活血湯濃縮液由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供，方劑組成為：黃芪30 g，太子參5 g，麥冬4 g，酒五味子3 g，白芍5 g，熟地黃 5 g，干石斛 30 g，當(dāng)歸 7 g，雞血藤 5 g，紅花5 g，川芎 10 g，茯苓5 g，甘草 3 g，上述方劑經(jīng)煎煮、濃縮等工序制成10 mL濃縮液供1次治療使用，制作過程中除飲用水外無其余添加劑。采用NAYA-01TD超聲電導(dǎo)儀及凝膠貼片（北京諾亞同舟醫(yī)療技術(shù)有限公司）?；颊呷⊙雠P位，外露雙側(cè)足三里穴位，首先使用益氣活血湯濃縮液各5 mL分別注入雙側(cè)凝膠貼片中，然后將貼片貼于雙側(cè)足三里，連通導(dǎo)聯(lián)，使用1.5 W輸出功率，治療30 min，治療后保留凝膠貼片于穴位原處6 h后取下，每日1次。

1.6.2 穴位貼敷組 益氣活血湯濃縮液各5 mL滴注于無菌紗布中心并貼敷于雙側(cè)足三里穴位處，溫灸盒點(diǎn)燃后置于紗布表面，治療30 min，治療結(jié)束后保留紗布于穴位原處6 h后取下，每日治療1次。

慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhino-sinusitis,CRS）是 耳鼻咽喉科常見的慢性疾病之一[1]。研究證實(shí)CRS的反復(fù)發(fā)作以及難治愈性與鼻-鼻竇黏膜表面細(xì)菌生物膜（bacterial bioform,BF）形成有關(guān)[2]。傳統(tǒng)的抗生素對形成BF的細(xì)菌沒有作用，這也是慢性感染持續(xù)存在的原因。

1.6.3 乳果糖組 口服乳果糖口服液（北京韓美藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20065730），30 mL/日，早餐時一次性服用，治療幾天后如癥狀緩解可減量至20～25 mL/日。

1.7 療效評定方法

1.7.1 臨床療效評價 療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。痊愈：大便正常，解時通暢，其他癥狀全部消失，2周內(nèi)無復(fù)發(fā)；顯效：便秘有明顯改善，排便間隔在48 h以內(nèi)，糞質(zhì)接近正?；蛏愿桑渌Y狀消失，癥狀改善時間＞2周；有效：排便間隔時間較前縮短24 h，或糞質(zhì)干結(jié)改善，其他癥狀均有好轉(zhuǎn)，癥狀改善時間＞2周；無效：便秘或其他癥狀均無改善?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總數(shù)×100%。

1.7.2 治療前后生活質(zhì)量比較 采用便秘生活質(zhì)量量表（PAC-QOL）進(jìn)行評價，包括：生理、社會心理、擔(dān)憂及滿意度4大類共28條目，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越差。

1.7.3 治療前后疼痛比較 采用疼痛數(shù)字模擬評分法（NRS）對患者治療前后疼痛情況進(jìn)行評定，輕度疼痛（1～3分）：有輕微的疼痛，能忍受；中度疼痛（4～6分）：疼痛影響睡眠，尚能忍受；重度疼痛（7～10分）：持續(xù)或強(qiáng)烈的疼痛，難以忍受，嚴(yán)重影響睡眠。

1.7.4 安全性評估 記錄和評價治療過程中常見的4種相關(guān)不良反應(yīng)，進(jìn)行安全性評估，包括：腹瀉、過敏反應(yīng)、肝功能異常以及皮損。上述評估均在治療前和治療開始后2周進(jìn)行。

1.7.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布及方差齊時，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線情況比較 4例患者中途退出（超聲藥透組1例、穴位貼敷組1例、乳果糖治療組2例）。最終，122例患者完成試驗(yàn)，其中超聲藥透組41例、穴位貼敷組42例、乳果糖組39例。各組患者使用阿片類藥物均換算成口服嗎啡劑量進(jìn)行比較。其中男性63例、女性59例，3組患者性別、年齡、治療前24 h嗎啡換算后用量、治療前NRS評分經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。

表1 基線情況比較（±s）Tab.1 Comparison of baseline conditions（±s）

表1 基線情況比較（±s）Tab.1 Comparison of baseline conditions（±s）

組別 例數(shù) 性別（例） 平均年齡（歲）治療前NRS評分（分）男 女治療前24 h嗎啡用量（mg）超聲藥透組 41 21 20 65.23±11.58 148.66±25.12 6.36±0.72穴位貼敷組 42 22 20 63.15± 9.43 151.71±20.19 6.85±0.83乳果糖組 39 20 19 63.93±10.32 149.51±26.35 6.51±0.39

2.2 便秘療效比較 超聲藥透組的總有效率為87.80%，高于穴位貼敷組的80.95%及乳果糖組的71.79%，且超聲藥透組相較于其他兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 便秘療效比較Tab.2 Comparison of the efficacy of constipation 例

2.3 治療前后PAC-QOL比較 3組患者治療前PAC-QOL各項(xiàng)得分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。治療后3組患者PAC-QOL各項(xiàng)得分均較治療前有所改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步比較，超聲藥透組患者治療后PAC-QOL各項(xiàng)得分的改善程度均優(yōu)于穴位貼敷組及乳果糖組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后便秘患者生存質(zhì)量自評量表（PAC-QOL）比較（±s）Tab.3Comparison of PAC-QOL before and after treatment（±s） 分

表3 治療前后便秘患者生存質(zhì)量自評量表（PAC-QOL）比較（±s）Tab.3Comparison of PAC-QOL before and after treatment（±s） 分

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與乳果糖組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與穴位貼敷組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點(diǎn) 生理 社會心理 擔(dān)憂 滿意度 總分超聲藥透組 41 治療前 10.51±0.47 30.68±0.33 40.10±0.62 18.62±0.39 99.81±0.43治療后 3.81±0.36**##△ 12.13±0.23**##△ 16.35±0.71**##△ 7.37±0.33**##△ 39.66±0.41**##△穴位貼敷組 42 治療前 10.32±0.21 30.13±0.51 40.19±0.59 18.33±0.75 99.57±0.56治療后 5.37±0.34*## 15.39±0.26*## 19.77±0.50*## 10.52±0.40*## 51.05±0.37*##乳果糖組 39 治療前 10.49±0.39 30.80±0.19 40.65±0.33 19.13±0.62 100.19±0.38治療后 7.39±0.62* 23.21±0.34* 22.43±0.41* 12.49±0.53* 65.52±0.49*

2.4 治療前后NRS評分比較 如表4所示，超聲藥透組治療前NRS評分（6.36±0.72）分，治療后NRS評分（3.05±1.82）分，治療前后差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；穴位貼敷組治療前NRS評分（6.85±0.83）分，治療后 NRS 評分（3.80±1.09）分，治療前后差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；乳果糖組治療前 NRS評分（6.51±0.39）分，治療后 NRS評分（6.03±0.71）分，治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步比較，超聲藥透組患者治療后NRS評分改善程度相較穴位貼敷組及乳果糖組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 治療前后疼痛數(shù)字模擬評分（NRS）比較（±s）Tab.4 Comparison of NRS before and after treatmen（t±s） 分

表4 治療前后疼痛數(shù)字模擬評分（NRS）比較（±s）Tab.4 Comparison of NRS before and after treatmen（t±s） 分

注：與治療前比較，**P＜0.01；與乳果糖組比較，##P＜0.01；與穴位貼敷組比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后超聲藥透組 41 6.36±0.72 3.05±1.82**##△穴位貼敷組 42 6.85±0.83 3.80±1.09**##乳果糖組 39 6.51±0.39 6.03±0.71*

2.5 安全性指標(biāo) 如表5所示列舉了4種常見的治療后不良反應(yīng)，腹瀉、過敏反應(yīng)、肝功能異常以及皮損。超聲藥透組及穴位貼敷組的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于乳果糖組，且前兩組均較乳果糖組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。超聲藥透組與穴位貼敷組之間的不良反應(yīng)發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 安全性指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of safety indicators 例

3 討論

按照世界衛(wèi)生組織公布的“癌痛三階梯治療方案”，阿片類是終末期癌痛患者常用的止痛藥物，其應(yīng)用廣泛，療效確切[7]。但使用阿片類藥物造成的不良反應(yīng)也不容忽視，便秘是其常見的不良反應(yīng)，對患者的生活質(zhì)量往往造成嚴(yán)重影響，也是導(dǎo)致患者無法耐受該類藥物而終止治療的常見原因之一。阿片類藥物易造成便秘的主要原因是其作用于胃腸道的阿片受體，導(dǎo)致胃腸蠕動減慢及胃腸液分泌減少所致。此外，阿片類藥物抑制神經(jīng)中樞，造成患者的排便反射減弱也是便秘發(fā)生的常見原因[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，惡性腫瘤晚期患者多有正氣虛虧、臟腑功能紊亂，正氣不足日久，運(yùn)化功能減弱，致“氣虛血瘀，脈絡(luò)阻塞”，加之阿片類藥物本身的“辛、燥”之性，進(jìn)一步耗散患者的氣血津液，擾亂氣血運(yùn)行，體虛進(jìn)一步加重，導(dǎo)致熱毒蘊(yùn)結(jié)、津液虧耗、腸失濡潤，造成頑固性便秘[8]。益氣活血、通經(jīng)活絡(luò)既可改善阿片類藥物所致便秘的不良反應(yīng)，亦可減輕癌痛癥狀，其優(yōu)勢也日益明顯[9]。

隨著中醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)外治法在臨床上已取得重大進(jìn)展。尤其對于癌癥晚期患者，由于氣血虧虛，不耐攻伐，脾胃功能虛弱，單純依靠內(nèi)服藥物治療常常無法耐受或者療效欠佳，因此，予以中醫(yī)外治法治療則更具有臨床使用優(yōu)勢[10]。近年來發(fā)展的超聲電導(dǎo)儀藥物透入法是一種新型的中醫(yī)外治方式，其通過超低頻超聲波推動藥物透入皮膚到達(dá)深層組織，相比于常規(guī)藥物貼敷能有效的提高局部穴位的藥物濃度，且方便快捷。本課題組選擇經(jīng)皮給藥的方式，分別比較了傳統(tǒng)穴位貼敷以及超聲電導(dǎo)藥透的方式對比乳果糖口服對于阿片類止痛藥所致便秘的療效。以賈英杰教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的“益氣活血湯”為藥物媒介，其中生黃芪、太子參為君藥，以益氣滋陰、扶正去邪?！夺t(yī)宗必讀》道“積之成者，正氣不足而后邪氣距之”。腫瘤晚期患者大多一片羸弱之相，大氣定虧，大氣一虧，則氣不通、血不活。《本草求真》載：“黃芪為補(bǔ)氣諸藥之長，是以有耆之稱”?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“黃芪能補(bǔ)氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷?！辟Z英杰教授認(rèn)為惡性腫瘤的基本病機(jī)為“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”，正氣虧虛是根本[11]。黃芪，可通過補(bǔ)氣以生血、生津，臨證時常以黃芪掛帥，不可缺之[12]。肺與大腸相表里，肺氣虧虛，宣肅失常則見大便排便無力，日久則便秘，故以太子參補(bǔ)肺氣肺陰，與黃芪一起補(bǔ)氣升陽，鼓舞衛(wèi)氣以暢血行。五味子既固氣津之外泄，又收斂耗散之肺氣。善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮，固配以麥冬、石斛、當(dāng)歸、白芍、熟地黃滋陰養(yǎng)血之藥，使氣血生生不息。川芎既能活血化瘀，又能行氣止痛，具有通達(dá)氣血之功效。配以紅花、雞血藤解郁行氣、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)。加茯苓健脾和胃，甘草調(diào)和諸藥。

研究結(jié)果初步表明，賈英杰教授經(jīng)驗(yàn)方“益氣活血湯”濃縮液經(jīng)超聲電導(dǎo)儀藥物透入法作用于足三里穴位治療阿片類相關(guān)性便秘療效確切，可以顯著改善患者生活質(zhì)量、有效減輕患者癌痛，不良反應(yīng)少見且輕微。相較于傳統(tǒng)的中醫(yī)外治法（艾灸穴位貼敷），超聲藥透法療效更佳，且臨床安全性相當(dāng)，值得臨床推廣。本研究不足之處是樣本量相對較少，對于超聲藥透中藥制劑的生理、生化等基礎(chǔ)研究不足，后期有望進(jìn)一步擴(kuò)大樣本并采取多中心研究，選擇客觀指標(biāo)，結(jié)合動物實(shí)驗(yàn)，以期獲得更可靠的、確切的研究成果。