汪朋瑞，陳華茜，楊 濤，趙 黎，李 蓬

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬?lài)?guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院 a.腎臟內(nèi)科；b.超聲科，湖北 十堰 442008)

目前血液透析仍為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)患者最常用的治療方式。國(guó)家腎病質(zhì)控中心數(shù)據(jù)顯示，截至2021年12月底我國(guó)維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)人數(shù)高達(dá)74.95萬(wàn)，較2011年增長(zhǎng)了3.2倍，我國(guó)也成為全球透析患者數(shù)量最多的國(guó)家。進(jìn)行血液透析的首要條件是擁有能夠提供充分血流的血管通路。自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(autogeneous arteriovenous fistule, AVF)具有并發(fā)癥少、易于維護(hù)及使用壽命長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，始終是MHD 患者血管通路的最佳選擇[1]。因此，成熟的AVF對(duì)血液透析患者來(lái)說(shuō)極其重要。然而據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，近60%的AVF術(shù)后血流量不能達(dá)到充分血液透析的要求[2]。AVF成熟率不高導(dǎo)致選擇經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)或其他類(lèi)型血液透析通路，甚至改為腹膜透析，使患者并發(fā)癥及死亡率升高，故明確影響AVF成熟的危險(xiǎn)因素并及時(shí)給予干預(yù)至關(guān)重要。臺(tái)北萬(wàn)方醫(yī)院通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提出，甲狀旁腺激素通過(guò)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而增加AVF成熟失敗的風(fēng)險(xiǎn)[3]，但目前尚缺乏臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。本研究通過(guò)探討慢性腎衰竭(chronic renal failure, CRF)患者血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)水平對(duì)AVF成熟的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2019年1月至2022年5月于國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院并完成AVF成形術(shù)的患者108例，收集患者術(shù)前的一般資料、各項(xiàng)生化指標(biāo)、雙上肢動(dòng)靜脈彩色超聲及術(shù)后2月橈動(dòng)脈-頭靜脈瘺彩色超聲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，首次行前臂AVF成形術(shù)且手術(shù)方式為端側(cè)吻合；②慢性腎臟病4～5期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重感染、嚴(yán)重心血管事件、惡性腫瘤；②既往有腎移植病史或腹膜透析史；③服用過(guò)或正在服用降甲狀旁腺激素藥物；④術(shù)前6個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素治療；⑤患者前臂Allen試驗(yàn)陽(yáng)性；⑥患有精神疾病不能配合手術(shù)。本研究通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查(倫委批號(hào)LW-2022-001)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1觀察指標(biāo)

1.2.1.1一般資料 患者性別、年齡、導(dǎo)致CRF的原發(fā)病、是否合并糖尿病、鈣離子拮抗劑使用情況。

1.2.1.2各項(xiàng)生化指標(biāo) iPTH、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值、白蛋白(albumin，ALB)、血清鈣、血清磷、總膽固醇(total cholestero，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。血清iPTH應(yīng)用邁瑞c6000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.2.1.3血管彩色超聲 術(shù)前測(cè)量頭靜脈內(nèi)徑、肱動(dòng)脈內(nèi)徑、肱動(dòng)脈血流量、橈動(dòng)脈內(nèi)徑、橈動(dòng)脈血流量。術(shù)后2個(gè)月隨訪(fǎng)，完善橈動(dòng)脈-頭靜脈瘺彩色超聲檢查，并收集瘺口內(nèi)徑、AVF血流量及瘺管距皮膚深度。儀器設(shè)備為飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀(GE logiq7)，檢查均由超聲科介入診療室的同一名醫(yī)師實(shí)施。

1.2.2AVF成熟判定標(biāo)準(zhǔn) AVF成熟一般在術(shù)后4～8周[4]。中國(guó)血液透析用血管通路專(zhuān)家共識(shí)(第2版)建議AVF成熟判定需同時(shí)符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)：①物理檢查：吻合口震顫良好，無(wú)異常增強(qiáng)、減弱或消失；瘺體血管壁彈性良好，可觸及震顫，無(wú)搏動(dòng)增強(qiáng)或減弱、消失；②血管彩色超聲測(cè)定：AVF血流量>500 ml/min，穿刺段血管直徑≥5 mm，血管與皮膚深度<6 mm；③血液透析時(shí)評(píng)估：泵控血流量>200 ml/min[1]。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 納入患者108例，其中男性66例，女性42例，年齡20～84歲，平均年齡(59.72±13.17)歲。合并糖尿病患者47例。導(dǎo)致CRF的原發(fā)病：原發(fā)性腎小球疾病40例，糖尿病腎病37例，高血壓腎病20例，多囊腎4例，梗阻性腎病2例，不明原因5例。依據(jù)AVF成熟情況分為AVF成熟組(n=85)與AVF成熟不良組(n=23), AVF成熟率78.7%。兩組性別占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與AVF成熟不良組比較，AVF成熟組年齡較小、合并糖尿病占比較少、使用鈣離子拮抗劑占比較少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2各項(xiàng)生化指標(biāo) 兩組血紅蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值、ALB、血清鈣、血清磷、TC、TG、LDL-C差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與AVF成熟不良組比較，AVF成熟組血清iPTH、hs-CRP水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組各項(xiàng)生化指標(biāo)比較

2.3血管彩色超聲 兩組肱動(dòng)脈內(nèi)徑、肱動(dòng)脈血流量、橈動(dòng)脈內(nèi)徑、橈動(dòng)脈血流量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與AVF成熟不良組比較，AVF成熟組頭靜脈內(nèi)徑較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血管彩色超聲比較

2.4AVF成熟的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 將兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，AVF是否成熟作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、hs-CRP、頭靜脈內(nèi)徑均是AVF成熟的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 AVF成熟的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

AVF成形術(shù)是通過(guò)手術(shù)方式吻合外周動(dòng)脈和淺表靜脈，使動(dòng)脈血液流入淺表靜脈，靜脈動(dòng)脈化，從而為充分血液透析提供血流支持。AVF成熟機(jī)制是靜脈向動(dòng)脈轉(zhuǎn)化的過(guò)程，最終使AVF重塑達(dá)到血液透析所需的血流量要求，一般AVF成熟需4～8周，目前對(duì)AVF成熟不良機(jī)制的研究主要圍繞血管內(nèi)膜過(guò)度增生和外向重塑功能障礙兩個(gè)方面[5-7]。

國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為隨著年齡的增加，患者血管內(nèi)中膜厚度逐漸增加，從而易發(fā)生動(dòng)脈硬化、糖尿病等損傷血管內(nèi)膜的事件，故年齡是導(dǎo)致AVF成熟不良的危險(xiǎn)因素之一[8-9]。糖尿病患者由于機(jī)體代謝紊亂，內(nèi)環(huán)境中生物活性物質(zhì)水平異常，使內(nèi)膜發(fā)生損傷，導(dǎo)致AVF成熟率降低[10]。糖尿病腎病患者由于血液黏稠度較高，易出現(xiàn)血栓，導(dǎo)致AVF堵塞，使AVF使用壽命及成熟受到影響[11]。Roan等[12]通過(guò)構(gòu)建糖尿病大鼠AVF模型，認(rèn)為糖尿病大鼠血管通路的血管反應(yīng)性異常主要是由超氧陰離子的過(guò)度生成引起的，超氧陰離子是自由基，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、氧感應(yīng)和炎癥反應(yīng)中具有重要作用, 過(guò)量生成可致組織損傷，高血糖增加血管氧化應(yīng)激并引起內(nèi)皮功能障礙, 促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放，從而加劇瘺管血管的炎癥反應(yīng)，延長(zhǎng)AVF成熟時(shí)間，同時(shí)超氧陰離子的過(guò)度生成又中和了內(nèi)皮源性一氧化氮或其他血管舒張因子，使血管硬化，進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病對(duì)AVF成熟的不利影響。研究指出，使用鈣離子拮抗劑會(huì)促進(jìn)AVF成熟，因?yàn)殁}離子拮抗劑通過(guò)選擇性地阻滯電壓依賴(lài)性鈣通道，使流入細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，減輕血管鈣化[13]。炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致AVF成熟不良的另一危險(xiǎn)因素，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，炎癥物質(zhì)可激活MMIF、TNF-α和TGF-B1等信號(hào)通路，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和炎癥細(xì)胞聚集，與新生內(nèi)膜增生有關(guān)[14]。多項(xiàng)研究表明，頭靜脈內(nèi)徑是AVF成熟的重要因素，但作用機(jī)制仍待進(jìn)一步明確[15]。本研究與上述報(bào)道結(jié)論基本一致。

血清iPTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的一種堿性單鏈多肽類(lèi)激素，它的主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝，使血鈣水平升高，血磷水平下降。本研究顯示，AVF成熟組血清iPTH水平低于AVF成熟不良組，提示升高的血清iPTH可能對(duì)AVF成熟有負(fù)面影響。血清iPTH導(dǎo)致AVF成熟不良的機(jī)制可能為PTH促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，臺(tái)北萬(wàn)方醫(yī)院通過(guò)小鼠及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)PTH可通過(guò)磷酸化-akt通路增加平滑肌細(xì)胞表達(dá)整合素B6亞基，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，首次證明了較高水平的PTH是血管壁纖維化的潛在誘導(dǎo)因素，進(jìn)而提出較高水平的PTH增加AVF成熟失敗風(fēng)險(xiǎn)[3]。血清iPTH升高促進(jìn)成骨細(xì)胞活性及增加破骨細(xì)胞數(shù)量，促使骨鈣入血，減少動(dòng)脈擴(kuò)張性和動(dòng)靜脈血管順應(yīng)性，導(dǎo)致血管鈣化，改變血管重塑過(guò)程，使AVF吻合變困難[16-19]。既往研究提出，高甲狀旁腺激素血癥可通過(guò)促使血管鈣化相關(guān)基因的表達(dá)，增加血管內(nèi)膜厚度，使血管鈣化，是血管損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

本研究進(jìn)行多因素Logistic回歸分析后結(jié)果顯示，年齡、hs-CRP、頭靜脈內(nèi)徑是AVF成熟的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示老年、炎癥狀態(tài)、頭靜脈內(nèi)徑較小的ESRD患者建立AVF具有較高的難度。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清iPTH不是AVF成熟不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能原因?yàn)楸狙芯考{入樣本量較少，血清iPTH水平受其他因素干擾及血檢結(jié)果只能代表采血瞬間機(jī)體狀態(tài)，需要更多試驗(yàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)取平均值后進(jìn)一步評(píng)估其相關(guān)性。

另外，本研究結(jié)果顯示性別、ALB水平、血脂水平、橈動(dòng)脈內(nèi)徑、肱動(dòng)脈內(nèi)徑及肱動(dòng)脈血流量與AVF成熟無(wú)顯著相關(guān)性，該結(jié)論與既往研究結(jié)論不同。李茂強(qiáng)[13]在研究CKD患者AVF成熟的影響因素分析時(shí)指出，低蛋白血癥是導(dǎo)致AVF不成熟的重要因素，與Kordzadeh 等[21]研究一致。但也有研究結(jié)果未提示血清ALB水平與AVF成熟相關(guān)[8，22]。另外，有學(xué)者認(rèn)為性別、肥胖、橈動(dòng)脈內(nèi)徑、肱動(dòng)脈內(nèi)徑、肱動(dòng)脈血流量影響AVF成熟：術(shù)前橈動(dòng)脈內(nèi)徑≥1.5 mm患者術(shù)后AVF成熟率較高，女性患者血管較男性細(xì)小，故認(rèn)為女性AVF成熟率不及男性，此外，肥胖加速動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)和肌內(nèi)膜增生，增加AVF不成熟率[4，9，23-27]。本研究結(jié)論與上述研究結(jié)果不一致的原因可能與樣本基數(shù)、隨訪(fǎng)時(shí)間及地域人口差異有關(guān)。

AVF是MHD患者的生命線(xiàn)，其成熟對(duì)患者生活質(zhì)量的改善及生存期的延長(zhǎng)至關(guān)重要。目前預(yù)防AVF成熟失敗的措施主要有遠(yuǎn)紅外線(xiàn)照射、健瘺操鍛煉、喜遼妥軟膏外涂及球囊輔助等，前沿研究主要是關(guān)于彈性蛋白伏帕尼酶、松弛素、Toll受體4抑制劑及間質(zhì)性干細(xì)胞移植等手段[28-32]。

綜上，年齡、hs-CRP、頭靜脈內(nèi)徑均是影響AVF成熟的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。iPTH水平升高與AVF成熟不良相關(guān)。但本研究為單中心研究，病例有限，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，研究結(jié)果具有一定局限性。有必要進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，規(guī)避不同中心手術(shù)技能的差異，深入探討影響AVF成熟的因素，為臨床干預(yù)提供依據(jù)。