楊陽，張凌，劉晨，周靜媛，李濤，熊艷△

(1.四川大學 機械工程學院，成都 610065;2.四川大學華西醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，成都 610041; 3.四川大學 建筑與環(huán)境學院，成都 610065)

引言

把患者血液引出體外，并通過血液凈化裝置除去其中的某些致病物質(zhì)(毒素)，以凈化血液、治療疾病的過程,被稱為血液凈化[1]。隨著終末期腎臟病(end stage renal disease, ESRD)以及急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)等腎臟病患病率的急劇增加[2]，需要進行血液凈化治療的患者也相應增加。據(jù)研究顯示,全球每年因ESRD死亡的患者高達100多萬[3]，在全球范圍內(nèi)因無法得到有效救治導致死亡的AKI患者高達170萬，且有85%發(fā)生在發(fā)展中國家[4]。血液凈化是ESRD和AKI的主要治療手段，國內(nèi)外研究者們對血液凈化系統(tǒng)不斷優(yōu)化，以提高治療效果、減輕社會負擔、降低腎病患者死亡率。

對于血液凈化治療而言，構建理想的血管通路是治療前的首要工作，也是能夠順利達到治療效果的必要條件。研究結(jié)果顯示，在首次進行血液凈化的患者中，中心靜脈導管(central venous catheter，CVC)作為血管通路的比例最高達到76.8%[5]。采用中心靜脈導管作為血液透析的血管通路成本低、可用性高，同時創(chuàng)傷較小，血流量充分[6]。但目前中心靜脈導管在使用過程中存在一定問題，如導管在血管內(nèi)持續(xù)與血液接觸，極易凝血形成血栓，影響治療時的血流量，引起導管堵塞及嚴重的栓塞并發(fā)癥，同時還存在血流感染、靜脈損傷等并發(fā)癥的發(fā)作風險[7]，導致治療中斷，影響治療效果。國內(nèi)外的研究團隊通過對中心靜脈導管進行優(yōu)化設計，以減少導管故障、降低感染率并提高其長期效率。

1 中心靜脈導管設計

20世紀80年代早期，Vas Cath(加拿大)公司開發(fā)了首款材料為聚氨酯的雙腔導管，其由17 cm長的“動脈套管”和19 cm長的“靜脈套管”組成，該套管在尖端有六個螺旋狀的側(cè)孔，每次透析需要更換靜脈套管?；诖?，動靜脈雙腔構型成為目前血液透析導管的主要構型。Quinton Instruments(美國)公司開發(fā)的雙腔導管由分隔式雙腔設計組成，靜脈腔有一個小的端孔，用于導絲和血液流出；動脈腔無端孔[8]?？系聽?美國)醫(yī)療公司設計的PermCath雙腔導管具有雙“0”式的結(jié)構以及橢圓形的橫截面，用于短期血液透析，該設計構型后續(xù)也被諸多研究者所引用。Ash等[9]研究的Ash Split Cath導管是單腔與雙腔的組合體。導管靜脈段由兩個獨立的D形管腔組成，管腔具有多孔圓柱形錐形尖端；動脈段為14Fr的D形管腔。多側(cè)孔結(jié)構可使更多血流從側(cè)孔流出，降低總阻力，使得管腔流出段的血流停滯時間縮短，減少血栓生成，從而提高導管使用壽命。因此，該側(cè)孔設計在后續(xù)導管尖端設計中被廣泛采用，但側(cè)孔數(shù)量和尺寸可能會顯著降低主管腔的血流量，進而導致透析功能紊亂[10]。因此，仍需要進一步研究側(cè)孔設計對于導管的利弊。

目前常見的血液透析中心導管見表1，包括Baxter(美國)公司的Gampath導管，Arrow(美國)醫(yī)療器械公司的NextStep導管，Angiotech(美國)醫(yī)療器械公司Hemostream系列導管，Covidien(美國)醫(yī)療公司Tal Palindrome系列導管。它們的構型各不相同，具有不同的特點。

表1 臨床常用導管

2 導管血流動力學評估依據(jù)

影響導管性能的主要因素包括血液再循環(huán)、剪切誘導的血小板活化和血栓生成，本研究基于導管性能分析，總結(jié)評估中心靜脈導管血流動力學性能的三個方面。

2.1 再循環(huán)率

再循環(huán)指當血泵流量大于通路流量時，從靜脈流出的透析血液會與動脈通路血液相混合，重新流入透析系統(tǒng)，導致透析效率降低，甚至產(chǎn)生其他不良影響[11]。導管的高再循環(huán)水平導致血液透析不足，分析其原因可能與連接方式有關，可通過反轉(zhuǎn)管腔來彌補動脈管腔的流入不足。一些學者對于不同導管正反接的再循環(huán)率進行了對比實驗，以確定不同連接方式對再循環(huán)率的影響。Tal等[12]評估具有對稱尖端設計的新型雙向透析導管的體內(nèi)循環(huán)，并將其與目前市面上銷售的交錯和分頭導管進行了比較，認為與目前市面上銷售的裂尖式導管和交錯式導管相比，Palindrome導管顯示出最小再循環(huán)和透析線逆轉(zhuǎn)。

此外，導管的再循環(huán)率也與其結(jié)構有關。Vesely等[7]使用模擬血液透析治療的機械模型，觀察液體流動模式，測量了三種尖端結(jié)構各異的血液透析導管(Palinmore導管)的再循環(huán)率。研究發(fā)現(xiàn)，試驗導管在標準配置下連接時其再循環(huán)率都為0，即無再循環(huán)現(xiàn)象發(fā)生。而當反接時，導管尖端為對稱端、階梯端和裂尖端導管的再循環(huán)率分別為0%、15%～20%和20%～30%。以Palinmore導管為例，無論是正向還是反向配置連接，都未發(fā)生再循環(huán)，這是由于Palinmore導管動脈和靜脈段的長度相同并且在尖端附近存在側(cè)孔，當動脈血通過側(cè)槽和端孔進入導管，治療后的血液作為射流從靜脈腔端口射出，而不會流入動脈腔形成體循環(huán)。因此，尖端結(jié)構為對稱式的導管在再循環(huán)率上要優(yōu)于其他導管。

2.2 導管的剪切力

透析導管的流速為350 mL/min以上時，可實現(xiàn)充分的血液透析，因此，導管通常被設計在可能的最高流速下工作[13]。例如Baxter公司的Gampath導管，其最高流量可達到450 mL/min。然而，流速的增加可導致導管剪切速率的升高[14]，從而導致血小板活化和機械性溶血。由于維持性血液透析的目標，不是縮短治療時間，而是盡可能提高導管的使用壽命和透析時間。因此，研究者通過計算市面上常用導管的平均剪切應力評估不同導管的血流動力學性能，以對比導管的使用性能。Clark等[10]采用計算流體力學(computational fluid dynamics，CFD)得到了在相同條件下VectorFlow導管的平均剪切應力為13.6 Pa，而Palinmore導管為16.6 Pa，高于VectorFlow導管18%，因此，研究認為VectorFlow導管在預防血栓生成、延長透析時間上相比Palinmore更具優(yōu)勢。對于如何降低導管的高剪切應力，從而提高導管的血流動力學性能，各研究團隊陸續(xù)提出了不同方案。韓國的研究團隊[15]將導管尖端設計成噴嘴式，與原有方案對比，尖端流量從232.4 mL/min減少到127.4 mL/min，側(cè)孔流量從167.6 mL/min增加到272.6 mL/min。尖端流量的降低使得當應用噴嘴遠離尖端時，高剪切應力區(qū)域從1.28%降至1.26%。Elkhoury 等[16]利用FLUENT(計算流體動力學軟件)比較了三種廣泛使用的血液透析導管(Niagara雙腔導管, Flexxicon I 雙腔導管和BARD接入系統(tǒng)的Hemosplit長效導管)性能。在300 mL/min的固定血流量下運行這三個模型，發(fā)現(xiàn)Niagara導管顯示出最低的剪切速率，但易引起血小板聚集，誘發(fā)血栓形成。Owen等[17]提出側(cè)孔結(jié)構可增加流速、減少再循環(huán)，但與凝血/感染率增加有關。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對稱尖端導管上的側(cè)孔可通過增加流速和降低剪切應力提高整體性能，但側(cè)孔的尺寸/形狀需要進一步分析。在相同條件下，橢圓形側(cè)孔的平均剪切應力要小于圓形側(cè)孔(3.3 Pa<3.42 Pa),且隨著側(cè)孔面積增大，平均剪切應力越小，該研究也為后續(xù)導管開發(fā)側(cè)孔設計提供了數(shù)據(jù)支持。

2.3 血小板溶解系數(shù)PLI

在透析過程中，不斷產(chǎn)生的高剪切應力易導致血小板機械性受損，生成血栓，是血液透析導管失效的重要原因。而單獨從剪切應力的大小來定量評估導管的血流動力學性能較為片面。目前，普遍采用血小板溶解系數(shù)(platelet lysis index，PLI)對導管性能進行定量評估(見式1)，其中A是3.31×10-6的常數(shù)，tp是血小板的停留時間，τp是作用在血小板上的剪切應力。

PLI=Atp0.77τp3.075

(1)

PLI由導管裝置內(nèi)血小板在經(jīng)歷長時間低剪應力和短時間高剪應力加權得出。該公式最初以體外測量溶解血小板中乳酸脫氫酶(LDH)的釋放量來定量評估血小板活化狀況，首次由Giersiepen[18]應用于機械心臟瓣膜。

Clark等[19]基于計算流體動力學(CFD)比較了三種對稱導管的流動特性，通過仿真軟件Fluent模擬在透析期間流入導管中每個血小板的停滯時間及剪切應力，得到不同導管的血小板溶解系數(shù)。經(jīng)對比得到，尖端設計不同，導管的PLI也各不相同。其中，尖端為階梯式最低(PLI=0.005)；尖端為同心圓式最高(PLI=0.126)。透析導管腔內(nèi)的流動是三維的，導管管腔直段內(nèi)的流動為層流，而導管入口和出口處的流動更為復雜，且受導管尖端設計的影響較大，因此，作為備用血流出入口的側(cè)孔會使得導管的PLI有較大區(qū)別，英國的研究團隊[17]對導管進行了不同的側(cè)孔設計，包括側(cè)孔數(shù)量、分布范圍、形狀大小等四個方面，并得到不同設計下導管的PLI值，最終發(fā)現(xiàn)，側(cè)孔數(shù)量單一面積為9.42 mm2時，橢圓形(PLI=1.794)的側(cè)孔要比圓形側(cè)孔(PLI=1.942)更合理。

3 血液透析中心導管的優(yōu)化設計

理想的血液透析導管對于降低導管感染風險、減輕腎病患者的經(jīng)濟和身體負擔是不可或缺的。目前導管的優(yōu)化設計主要在表面涂層處理和導管結(jié)構設計兩個方面，國內(nèi)外研究團隊通過臨床實驗、體外實驗以及數(shù)值模擬對中心靜脈導管進行了對比，以期望得到最優(yōu)的導管設計。

3.1 涂層處理

用于透析導管的生物材料應具有生物相容性、生物穩(wěn)定性、靈活性、耐受性、化學中性，不受所施用藥物影響、可變形和耐消毒[20]。傳統(tǒng)生物材料包括聚氨酯和硅膠，隨著材料技術進步，現(xiàn)已發(fā)展到使用聚氨酯或碳乙烷(聚氨酯/聚碳酸酯共聚物)，這類材料有更好的導管強度和柔軟度，同時可保持較大的內(nèi)徑。除材料更新外，一些研究還增加了抗菌涂層或抗血栓表面涂層的使用，以降低感染率和防止血栓形成。研究證明，在導管表面進行涂層處理會降低導管感染幾率，減少因透析引起的并發(fā)癥。

理想的涂層導管應具有低成本、廣譜、長效或永久抗菌性能及安全性[21]。目前使用肝素、抗生素和銀離子等涂覆導管，在出口部位使用抗生素軟膏和/或抗菌鎖定，盡量減少血栓形成和感染。限制導管形成血栓和引起感染的方法是將溶栓劑(如肝素或類似劑)與導管表面結(jié)合。肝素是一種強抗凝劑，可減少凝血酶激活因子和平滑肌細胞增殖[22]。肝素涂層導管可減少生物膜和纖維蛋白鞘的形成，降低感染和形成血栓的風險。血液透析導管在置入人體24 h內(nèi)即有細菌定植，病原菌可通過皮膚穿刺處移行至導管尖端，也可經(jīng)導管連接處至導管腔內(nèi)，引起導管細菌定植和感染，細菌定植是導管血栓生成的主要危險因素之一。為預防感染，常使用氯己定和磺胺嘧啶銀或米諾環(huán)素涂層和利福平浸漬的導管，其中，銀或銀納米顆粒因其良好的抗菌作用和低毒性而被廣泛應用[23]。對于預期長期使用導管的患者，抗生素涂層導管已顯示出顯著的抗菌性能。近年來，Chen等[24]采用薈萃分析，檢驗了鍍銀中心靜脈導管預防導管細菌定植和導管相關血流感染的有效性，研究共納入2 854名患者，1 440名接收標準CVC，1 414名接收浸銀CVC。銀浸漬和標準CVC之間的導管細菌定植率及導管相關血流感染率無顯著差異。Lai等[25]討論導管涂層和感染的相關性，證實了抗菌導管在降低感染率和定植率方面的有效性。梁性昂等[26]評價和比較抗生素涂層與普通中心靜脈導管對深靜脈血栓的影響，采用回顧分析，提出抗生素涂層中心靜脈導管組和普通中心靜脈導管組的相關深靜脈血栓發(fā)生率和血栓程度的差異，無統(tǒng)計學意義。

由此可見，對導管進行涂層處理是降低血栓形成和并發(fā)癥風險的一種方法，但需要考慮涂層的壽命和抗生素耐藥性。研究表明，涂層為銀或肝素的導管感染細菌的數(shù)量相比原導管會明顯減少，并且與其他涂層相比，肝素涂層導管在成本效益方面優(yōu)勢顯著。對導管進行肝素涂層也是目前國內(nèi)外最常用的表面處理方法。

3.2 導管結(jié)構優(yōu)化設計

透析導管在管腔內(nèi)部的流動為層流，因此，其結(jié)構的優(yōu)化設計，主要集中在管腔直徑、尖端以及側(cè)孔上[27]。為改善導管相關問題，已有不同的尖端設計(階梯式、分裂式和對稱式)，見圖1。尖端設計主要是為了最大限度地減少透析期間的血液再循環(huán)，對于過交錯尖端或分離式導管可通過將近端和遠端導管開口分離至少2 cm來實現(xiàn)，而對稱尖端導管的動脈和靜脈管腔的長度相同，其流入通過側(cè)槽和端孔的最近端部分進行，而流出則以噴射的方式從導管尖端流出，避免了再循環(huán)。Vesely等[7]使用模擬血液透析治療的機械模型，測量了裂尖式、階梯式以及對稱式尖端設計透析導管的再循環(huán)率，并提出新型導管設計時應避免采用裂尖式結(jié)構。Cho等[15]從降低尖端流速和減少再循環(huán)角度出發(fā)，設計了一種側(cè)孔面積較大、尖端為噴嘴形狀的新型導管，并與現(xiàn)有的兩種商用導管(Palindrome、Glidepath)進行對比，發(fā)現(xiàn)新型導管無論是再循環(huán)率還是血液損傷系數(shù)(blood damage index, BDI)皆低于現(xiàn)有導管，但此優(yōu)化設計僅進行了仿真模擬的數(shù)值計算，還需進一步的動物實驗以驗證其合理性。Ling等[6]采用薈萃分析，對接受HD的患者使用階梯式、分裂式和對稱尖端導管的臨床和流變學結(jié)果進行比較研究。結(jié)果顯示，所有導管類型均未顯示出可增強其適用性的獨特特征，可通過考慮成本、操作的簡易性、臨床醫(yī)生的專業(yè)知識及患者的偏好等因素來選擇導管。

圖1 導管尖端設計

4 總結(jié)與展望

中心靜脈導管是腎臟病患者血液透析的主要血管通路，在一定程度上可緩解患者病情。國內(nèi)外學者在涂層處理和優(yōu)化結(jié)構設計兩方面的研究，為后期新型導管設計積累了豐富經(jīng)驗，但目前的導管設計仍不夠完善，因?qū)Ч茉O計而引發(fā)的并發(fā)癥依舊未得到有效解決。在后續(xù)研究中，要從結(jié)構、表面處理等方面著手以降低透析導管的感染風險。同時要繼續(xù)完善血流動力學計算對導管的透析效果的性能評估，為導管優(yōu)化設計提供更為準確的反饋。