賈清 黃小華 明兵 唐玲玲 胡云濤 劉琢玉

急性胰腺炎（acute pancreatitis）是多種病因?qū)е碌囊认俚臒o菌性炎癥，主要特點為典型的腹痛和脂肪酶或血清淀粉酶的升高［1］。膽道疾病是我國急性胰腺炎最常見的病因，其所致膽源性急性胰腺炎（billary acute pancreatitis，BAP）約占急性胰腺炎的30%～50%［1］。近年來有數(shù)據(jù)顯示［2］，高脂血癥逐漸超越酒精成為我國第二大病因。高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP）患者常伴有持續(xù)性多器官衰竭，死亡率也顯著增加［3-5］。膽道疾病和高脂血癥作為急性胰腺炎最常見的2種病因，臨床鑒別有一定的困難［6］。在急性胰腺炎或超重患者的麻痹性腸梗阻情況下，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)對于膽石癥的早期診斷準確率較高，但侵入性操作在成本和實用性上有一定的限制［7］。HLAP可能受遺傳、代謝、環(huán)境和患者特異性因素等潛在機制的影響，臨床診斷時需在血脂乳糜的情況下排除其他病因［8］。病因難以確定時，易延誤急性胰腺炎的早期治療，以致后期反復(fù)發(fā)作［9-10］。

紋理分析對圖像中提取的特征進行定量分析，無創(chuàng)地提供疾病信息，可以洞察肉眼無法觀察到的病變的異質(zhì)性［11］。更高程度地反映真實組織的微小變化。在病因難以明確診斷時，可使用紋理分析對急性胰腺炎進行早期鑒別。本研究對2種病因急性胰腺炎的臨床資料和影像資料進行探究，分析其對疾病的鑒別診斷效能，為急性胰腺炎的前期預(yù)防及后期診治提供參考。

方 法

1. 一般資料

回顧性收集2018年4月—2020年9月本院及德陽市人民醫(yī)院80例急性胰腺炎患者的臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、嚴重程度、實驗檢查數(shù)據(jù)結(jié)果、胰腺局部并發(fā)癥等。本研究通過川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準，審批號為2022ER035-1。

2. 納入標準和排除標準

2.1 納入標準

①參考《急性胰腺炎診斷指南（2021）》［12］，明確診斷為急性胰腺炎；②年齡＞18歲；③影像學(xué)檢查及病歷資料完整。膽道組（BAP患者）：基于以上三點，另須CT等影像檢查確定膽道系統(tǒng)結(jié)石存在；高脂血癥組（HLAP患者）：基于以上三點，另須血清甘 油 三 酯（TG）≥11.3 mmol/L或TG為5.65～11.3 mmol/L，并且血清呈乳糜狀。

2.2 排除標準

①慢性胰腺炎患者；②腹部惡性腫瘤患者；③傳染病、嚴重的腹部多系統(tǒng)疾病患者；④胰腺圖像不清的患者；⑤病歷資料不完整的患者。膽道組：排除酒精、高脂血癥、妊娠、外傷、藥物等導(dǎo)致的急性胰腺炎；高脂血癥組：排除膽道疾病、酒精、妊娠、外傷、藥物等導(dǎo)致的急性胰腺炎。

3. 研究方法

3.1 CT灌注成像掃描方法

所有患者的上腹部灌注CT掃描均在德國Siemens Somatom Force雙源CT機上進行。掃描時仰臥位，頭先進，雙臂上舉，身體置檢查床正中，水平線對齊腋中線。掃描范圍根據(jù)患者身高選擇17.6cm或22.4 cm。應(yīng)用雙筒高壓注射器經(jīng)5.0 mL/s的注射速率注射碘美普爾（400 mgI/mL）60 mL，再用相同速率注射生理鹽水（0.9%）30 mL。注射對比劑2 s后開始掃描，采用容積灌注掃描模式，高級模型迭代重建。掃描前需先對被檢者進行呼吸訓(xùn)練，掃描時盡量屏住呼吸或者淺呼吸，掃描時長約87.87 s，共24組容積數(shù)據(jù)，包括3×4.5 s、12×1.5 s、6×6.0 s、3×9.0 s。

BMI≤25.0 kg/m2的患者，管電壓為70 kV，管電流為100 mA；BMI＞25.0 kg/m2的患者，管電壓為80 kV，管電流為60 mA。

3.2 圖形分割與特征提取

將CT灌注圖像傳到后處理工作站，利用多平面重組技術(shù)（multiplanar reformation，MPR）將胰腺實質(zhì)顯示最佳的動脈期圖像進行重組，厚層及層間距均為5 mm。由兩名具有≥5年工作經(jīng)驗的影像診斷醫(yī)師使用3D Slicer4.11軟件（https：//download.slicer.org/）對感興趣區(qū)（region of interest，ROI）進行逐層手動勾畫，多層面融合形成容積感興趣區(qū)（volume of interest，VOI），盡量避開壞死區(qū)域及鄰近血管（圖1）。在特征提取前對圖像進行標準化與重采樣，減小信息的丟失與模型的泛化性。從勾畫的ROI提取1 223個紋理特征，包括一階特征、二階特征、基于形狀的特征和小波特征。一階特征即直方圖特征。二階特征又稱紋理特征，主要包括灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度游程矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度大小區(qū)域矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）、灰度相關(guān)矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）等。應(yīng)用開源軟件R（https：//www.r-project.org/）觀察兩位醫(yī)師勾畫的ROI是否具有一致性，評價標準為組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）。然后對剩余相關(guān)系數(shù)＞0.75的影像特征進行Z-score歸一化預(yù)處理，采用單因素分析、最小絕對收縮選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸進行特征降維，LASSO通過調(diào)整正則化參數(shù)λ，進行10倍交叉驗證，獲得最佳的紋理特征（圖2）。

圖1 沿胰腺邊緣勾畫感興趣區(qū)（綠色區(qū)域）

圖2 紋理分析的特征篩選

3.3 建立分類模型

在R（https：//www.r-project.org/）中，通 過logistic回歸分別建立紋理模型（包括最佳的紋理特征與臨床資料）和臨床模型。對兩種模型的ROC曲線進行DeLong檢驗，以確定鑒別BAP與HLAP效能較優(yōu)的模型。

4. 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行分析。先進行正態(tài)檢驗和方差齊性檢驗，計量資料使用t檢驗，用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的資料使用Mann-WhitneyU檢驗，用中位數(shù)［M（P25，P75）］表示；計數(shù)資料使用Pearsonχ2檢驗，用頻數(shù)（百分率）表示。對有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床特征，通過多因素logistic回歸法，篩選出鑒別BAP與HLAP的獨立影響因素。ROC曲線下面積（AUC）為分類模型診斷效能的評價標準。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 臨床資料比較

膽道組納入29例，平均年齡（48.0±15.5）歲，高脂血癥組納入51例，平均年齡（43.8±10.1）歲。兩組間脂肪酶、淀粉酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、局部并發(fā)癥和性別的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），年齡、BMI、嚴重程度、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、脂肪肝的差異沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表1。

表1 BAP與HLAP的臨床資料比較

將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床資料納入多因素邏輯回歸分析，結(jié)果（表2）顯示，局部并發(fā)癥、ALT及性別的OR值分別為5.531（1.137～26.902）、1.014（1.002～1.026）、5.696（1.496～21.694）。Hosmer-Lemeshow擬和優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示擬合效果良好。

表2 鑒別BAP與HLAP的多因素logistic分析

2. 紋理特征

2位醫(yī)師勾畫的ROI具有良好的一致性，ICC為0.812～0.888。剩余922個紋理特征對其經(jīng)過特征選擇降維后，獲得最優(yōu)的8個紋理特征：3個灰度共生矩陣glcm（joint energy、imc1、imc2），3個灰度區(qū)域大小矩陣glszm（LargeAreaLowGrayLevelEmphasis、Gray Level NonUniformity、LargeAreaEmphasis），1個一階特征（Kurtosis），1個形狀特征（LeastAxisLength）。在10倍交叉驗證的最低標準差準則下，最佳調(diào)整的正則化參數(shù)λ為0.064。

3. 模型建立及效能評估

將兩組有差異的臨床指標及紋理參數(shù)進行l(wèi)ogistic回歸分析，使用ROC曲線分析各模型的鑒別診斷效能。建立的臨床模型的AUC為0.911（95% CI 0.848～0.974），靈敏度0.655，特異度0.882。紋理模型的AUC值為0.976（95% CI 0.951～1.000），靈敏度0.931，特異度0.922。紋理模型的AUC值大于臨床模型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.011）詳見圖3和表3。

圖3 ROC曲線分析

表3 臨床模型、紋理模型的ROC曲線分析結(jié)果

討 論

不同病因?qū)е碌募毙砸认傺拙哂胁煌呐R床表現(xiàn)及診療方案。對于BAP患者，建議在初次入院時進行膽囊切除，可有效預(yù)防急性胰腺炎的復(fù)發(fā)［13］。HLAP患者的臨床病程往往較為嚴重，在治療時應(yīng)著重于進行降血脂治療，堅持低脂飲食，勤于鍛煉［14］。目前基于CT、MR圖像的紋理分析已被廣泛應(yīng)用于胰腺疾病的鑒別診斷［15］、預(yù)后預(yù)測［16-17］等，在胰腺疾病方面有很大的潛能，但鮮有針對急性胰腺炎病因的研究。

臨床資料的多因素分析結(jié)果顯示，局部并發(fā)癥、性別及ALT是鑒別膽源性和高脂血癥性急性胰腺炎的獨立危險因素。本研究中脂源性患者以男性為主，約占總?cè)藬?shù)的72.5%。Li等［18］的研究也顯示HLAP患者男性較多，BMI及高脂飲食比例也明顯高于膽道組。推測HLAP好發(fā)于男性，可能與該人群生活壓力、飲食習(xí)慣有關(guān)。此外，高脂血癥組的肝功指標ALT顯著高于膽源組。蔣鑫等［14］發(fā)現(xiàn)病因是急性肝損傷的獨立影響因素。肝膽疾?。懡Y(jié)石）是肝損傷的常見原因之一［19］。肝臟作為最主要的胰腺外受損靶器官，受到血液循環(huán)中胰腺釋放的消化酶及壞死組織液影響，進一步引發(fā)不可逆轉(zhuǎn)的繼發(fā)性肝損傷［20］。兩組間的肝功能指標AST差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量及納排標準有關(guān)。淀粉酶和脂肪酶雖然有差異，但多因素邏輯回歸的結(jié)果并不顯著，說明兩者并不能強有力地對病因進行鑒別。有研究［21］表明，初診時合并并發(fā)癥的患者更容易復(fù)發(fā)，本研究中兩組患者局部并發(fā)癥的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)差異，意味著脂源性患者后續(xù)可能更易復(fù)發(fā)。盡快明辨胰腺炎的病因和分型，對癥采取臨床治療措施，能有效預(yù)防局部并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究使用低劑量動態(tài)容積灌注成像，輻射暴露水平相當(dāng)于三期動態(tài)增強CT，且圖像質(zhì)量更優(yōu)，能獲得更全面的診斷信息［22］。CT灌注成像所使用的對比劑約為傳統(tǒng)增強掃描的50%～60%，能夠降低對比劑副作用的危害［23］。胰腺的檢查包括多個期相，考慮到胰腺為多動脈（胃十二指腸動脈、腸系膜上動脈、脾動脈等）供血臟器，實質(zhì)強化可能獲得的紋理特征較靜脈期多，本研究嘗試從第一步的動脈期著手，為后期進一步的研究進行鋪墊。

CT紋理分析是影像組學(xué)的一個新領(lǐng)域，用于提取、分析、解釋定量成像特征，評估病變與器官的異質(zhì)性，反映組織微環(huán)境的信息［24］。由于急性胰腺炎的病因不同，其病理基礎(chǔ)可能有所差異，從而導(dǎo)致BAP與HLAP紋理特征不同。BAP是膽石癥致膽道內(nèi)壓力增大，膽汁淤積，胰管梗阻，胰腺黏膜屏障損害，胰腺壞死出血等的胰腺炎性改變；HLAP發(fā)病機制較為復(fù)雜，其中哈維爾理論［8］認為是由富含TG的脂蛋白（乳糜微粒）經(jīng)過一系列病理生理反應(yīng)，所導(dǎo)致的胰腺自身消化。胰腺炎隨著病情進展，會發(fā)生不可逆的結(jié)構(gòu)或功能變化，紋理特征能夠揭示常規(guī)圖像中隱藏的信息［25］。本研究的紋理模型主要篩選了灰度共生矩陣、灰度區(qū)域大小矩陣、一階特征和形狀特征。

Glcm是通過分析體素間強度和距離、角度的關(guān)系形成的，反映了體素在灰度空間的相關(guān)特性。有研究［26］表明glcm在胰腺影像特征分析中十分重要，是鑒別胰腺管癌與正常組織最相關(guān)的5個特性之一。其中 的Imc1、Imc2用于 評 估ROI的 同 質(zhì) 性［27］，joint energy是圖像中均勻模式的度量，數(shù)值越大意味著圖像中有更多以更高頻率相鄰的強度值對。glszm可以計算圖像中相同灰度值體素的連通數(shù)量［28］。其中GrayLevelNonUniformity衡量的是圖像中灰度強度值的可變性，值越低代表同質(zhì)性越強，LargeAreaEmphasis表示大區(qū)域分度的灰度度量，值越大，表示區(qū)域越多，則圖像的紋理越粗。一階特征Kurtosis描述的灰度直方圖分布的特征。上述特征均提示HLAP患者胰腺圖像的同質(zhì)性較高。形狀特征LeastAxisLength產(chǎn)生ROI封閉橢圓的最小軸長度，并使用最大主成分計算，提示胰腺存在高異質(zhì)性，形態(tài)的變化與病因存在一定關(guān)聯(lián)，膽道疾病促使膽道內(nèi)壓力增大，膽汁淤積易造成胰腺的水腫、壞死出血［29］。紋理分析對圖像深入挖掘，更加準確與客觀地對胰腺炎的病因進行鑒別。

本研究構(gòu)建了基于臨床特征以及CT灌注圖像紋理特征的logistic回歸分類模型，紋理模型AUC為0.976，靈敏度及特異度為0.931、0.922，相較于臨床模型（AUC為0.911）具有更高的診斷效能（P=0.011），可幫助臨床及早地對疾病進行診斷，以采取對癥的治療措施，防止后續(xù)復(fù)發(fā)。

本研究具有一定的局限性：①觀察者通過手動勾畫靶區(qū)，具有一定的主觀性。但經(jīng)過一致性檢驗，減小了一定誤差；②紋理模型鑒別效果良好，但數(shù)據(jù)量較小，無法單獨剔出驗證組進行模型驗證，結(jié)果有一定偏差；③本項目為回顧性研究，構(gòu)建模型時選用了灌注動脈期圖像，未來可對病因的分類進一步細化，增加多中心、前瞻性的試驗，對動態(tài)容積CT灌注的掃描方案進行優(yōu)化，以達到更好的掃描效果，并增加多期相的模型構(gòu)建。

綜上，紋理特征聯(lián)合臨床特征的紋理模型能夠較好地對BAP和HLAP進行鑒別診斷，相較于單一的臨床模型有較優(yōu)的診斷效能。