王云 黃明珠 徐歡芳 姚華 武剛, 徐俊 虞曉明 許傳會 孫劍波 劉祥璐

腦震蕩指頭部受到閉合性損傷后發(fā)生的短暫的意識改變或喪失，是急診科最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。大多數(shù)腦震蕩患者癥狀在3個月內(nèi)恢復(fù)，但是約20%～40%的患者可存在持續(xù)癥狀，表現(xiàn)為持續(xù)的軀體（如頭痛、疲倦）、認(rèn)知（如記憶、注意、計劃）和精神（如焦慮、失眠、抑郁等）上的功能障礙，這一系列癥狀稱為腦震蕩后綜合征（post-concussion syndrome，PCS）［1］，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。然而由于這些癥狀缺乏特異性，且臨床上沒有可靠的評價指標(biāo)，給診斷、治療、預(yù)后判斷尤其是司法鑒定帶來較大困惑。近年來，隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，一些先進的MRI技術(shù)對腦震蕩相關(guān)研究提供了新的方向和手段，本研究旨在聯(lián)合應(yīng)用磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）及磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)探討腦震蕩患者大腦微結(jié)構(gòu)的變化，及其對腦震蕩預(yù)后的潛在影響，以識別、確立PCS影像學(xué)證據(jù)和生物標(biāo)志物。

方 法

1. 臨床資料

病例組：收集2020年1月至2021年6月因外傷至上海市青浦區(qū)朱家角人民醫(yī)院和上海市復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院急診外科就診的腦震蕩患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①1周內(nèi)有明確腦外傷史，傷后出現(xiàn)短暫意識障礙（0～30 min）和逆行性遺忘；②格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow coma scale， GCS）評分為13～15分；③年齡19～40歲；④神經(jīng)系統(tǒng)檢查無明顯陽性體征；⑤頭顱CT平掃和常規(guī)MRI檢查陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有精神病史；②既往有腦震蕩或更重腦創(chuàng)傷病史；③有心肺功能疾病不能耐受MRI檢查；④腦出血、腦梗死、腫瘤或血管性病變等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病；⑤合并需要積極救治的其他部位損傷；⑥有MRI檢查禁忌。

健康對照組：年齡和性別與病例組相匹配的健康志愿者20名，遵循相同的排除標(biāo)準(zhǔn)，既往無腦外傷史，無嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無MRI檢查禁忌證，影像檢查未見明顯異常。

所有腦震蕩患者受傷當(dāng)日進行頭顱平掃CT，然后于7 d內(nèi)（基線）進行MRI掃描，健康對照組在基線水平也進行了MRI掃描。另外，由2名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科專家采用Rivermead腦震蕩后癥狀問卷（rivermead post concussion symptoms questionnaire，RPSQ）［2］來評估6個月后（隨訪）腦震蕩患者PCS的嚴(yán)重程度，并且根據(jù)RPSQ評分將腦震蕩患者分為PCS（+）組（n=23）和PCS（-）組（n=37）。該問卷是基于患者感知到癥狀的嚴(yán)重程度，與受傷前相比的變化，包括頭痛、頭暈、惡心嘔吐等16個癥狀，采用0～4共5個等級，大于14分提示存在PCS，總分越高，提示存在的PCS癥狀越嚴(yán)重。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有操作均符合醫(yī)院倫理委員會要求，所有受試者均簽署知情同意書。

2. MRI圖像采集

所有受試者MRI檢查均在配備8通道相控陣頭線圈的同一臺3.0 T聯(lián)影uMR770磁共振設(shè)備上進行。DTI掃描參數(shù)：擴散敏感單次激發(fā)回波成像序列（single-shot echo-planar imaging sequence），TR=9 392 ms，TE=82 ms，視野=230 mm×230 mm，矩陣=128×128，b值=0、1 000 s/mm2，擴散敏感梯度方向為24，層厚=2 mm，層間距=0 mm，掃描時間約498 s。使用以下參數(shù)運行三維梯度回波SWI序列：TR/TE=30 ms/20 ms，層厚=1.5 mm，視野=190 mm×190 mm，翻轉(zhuǎn)角=15°，矩陣128×128，層厚=2 mm，掃描時間約220 s。以常規(guī)T1WI、T2WI、T2-FLAIR及DWI序列觀測受試者顱內(nèi)情況，具體序列參數(shù)略。所有受試者仰臥于檢查床，專用軟墊被用來固定線圈內(nèi)的頭部，以減少運動偽影。

3. 圖像分析

DTI圖像后處理：將所有檢受試者的原始數(shù)據(jù)從工作站導(dǎo)出，采用“dcm2niigui”工具包將導(dǎo)出的DICOM格式的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為.nii格式，使用FSL軟件（FSL：http：//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）進行預(yù)處理，主要步驟包括，使用FDT（FSL內(nèi)置工具包）的渦流校正命令對DTI圖像進行頭動和渦流校正；通過fslroi和bet提取b0圖像并進行剝離顱骨；利用DTIfit計算擴散張量模型，得到DTI圖像的相關(guān)參數(shù)，如各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）等指標(biāo)。然后對進行預(yù)處理之后的數(shù)據(jù)進行基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計（tract-based spatial statistics，TBSS）分析：首先通過FNIRT工具，使用線性和非線性算法將所有被試的FA圖像配準(zhǔn)到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間；將配準(zhǔn)后的所有受試者FA圖制作平均FA模板，計算并提取白質(zhì)纖維骨架；將所有受試的FA圖投射到白質(zhì)纖維骨架上，生成每個被試的FA骨架，進行后續(xù)的統(tǒng)計學(xué)分析。

SWI圖像由兩名有7年以上MRI診斷經(jīng)驗的高年資醫(yī)師進行評估，記錄微出血灶的部位、數(shù)量及大小，應(yīng)結(jié)合CT排除顱內(nèi)積氣、鈣化灶及靜脈等因素，同時排除T2WI顯示邊緣水腫高信號的病灶。

4. 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析，以Shapiro-Wilk test對數(shù)據(jù)正態(tài)性進行檢驗。組間比較采用兩樣本t檢驗，基于非參數(shù)的隨機置換檢驗（randomized permutation test）對FA值進行組間比較，使用無閾值簇增強（threshold-free cluster enhancement， TFCE）進行多重比較校正。使用Pearson相關(guān)分析評估組間差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、腦內(nèi)微出血灶與PCS的相關(guān)性。以雙尾P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般資料比較

腦震蕩組與健康對照組在年齡、性別、教育程度、體重指數(shù)（BMI）方面均無顯著性差異（P＞0.05）。與PCS（-）組相比，PCS（+）組表現(xiàn)為更高的RPSQ評分（P＜0.001），以及更高的女性比例（P＜0.001），而在年齡、教育程度、BMI方面無顯著性差異（P＞0.05）。詳見表1。

表1 受試者一般資料比較

2. 腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的組間比較

TBSS分析顯示：與健康對照組相比，腦震蕩患者的胼胝體、扣帶回、右側(cè)內(nèi)囊及雙側(cè)鉤狀束FA值顯著降低（P＜0.05，圖1A）。與PCS（-）組相比，PCS（+）組在胼胝體、右側(cè)內(nèi)囊、雙側(cè)放射冠區(qū)域表現(xiàn)為較低的FA值（P＜0.05，圖1B）。

圖1 腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的TBSS分析

3. 腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與PCS的關(guān)系

Pearson相關(guān)分析顯示：腦震蕩組中，胼胝體FA值與RPSQ評分呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.599，P＜0.05；圖2A），類似相關(guān)性也存在于右側(cè)內(nèi)囊（r=-0.566，P＜0.05；圖2B），但在雙側(cè)放射冠未見顯著相關(guān)性（P＞0.05）。PCS（-）組和PCS（+）組中，胼胝體、右側(cè)內(nèi)囊FA值與RPSQ評分也均呈顯著負(fù)相關(guān)，其中PCS（-）組的相關(guān)系數(shù)分別為-0.652（P＜0.05）、-0.422（P＜0.05），PCS（+）組的相關(guān)系數(shù)分別為-0.652（P＜0.05）、-0.588（P＜0.05）。詳見圖2C～F。

圖2 腦震蕩組（伴或不伴PCS）患者胼胝體和右側(cè)內(nèi)囊FA值與RPSQ評分的相關(guān)性

4. 腦內(nèi)微出血灶與PCS的關(guān)系

在腦震蕩患者中，有8例患者發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)微出血灶（圖3），并且這8例患者均在PCS（+）組中，Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明微出血灶的數(shù)量與RPSQ評分呈顯著正相關(guān)（r=0.766，P＜0.05），即微出血灶越多，RPSQ評分越高，腦震蕩患者預(yù)后越差。

圖3 典型病例（腦震蕩患者，男，40歲，GCS評分15分）影像

討 論

本研究聯(lián)合DTI和SWI技術(shù)前瞻性地探討了腦震蕩患者臨床預(yù)后的影響因素，其中DTI用于檢測是否存在軸索旋轉(zhuǎn)、拉伸變形以及各向異性參數(shù)是否變化，SWI用于檢測患者腦內(nèi)是否存在微出血灶以及微出血灶數(shù)量。研究結(jié)果表明腦細微結(jié)構(gòu)的改變與PCS密切相關(guān)，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)（胼胝體、右側(cè)內(nèi)囊）完整性的降低，腦微出血灶的數(shù)量越多，腦震蕩患者發(fā)展為PCS的可能性越大，以及PCS的癥狀越嚴(yán)重。該研究結(jié)果充分提示腦細微結(jié)構(gòu)的改變可能是腦震蕩預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)志物，進一步為腦震蕩的診斷、治療、預(yù)后判斷提供了科學(xué)的理論基礎(chǔ)。

DTI用于測量水分子彌散的數(shù)量和方向，可以定量評價腦白質(zhì)纖維的走行和完整性［3］，主要參數(shù)包括白質(zhì)的FA和MD。之前的大多數(shù)研究［4］都報道了急性期多個白質(zhì)區(qū)域的FA減少和MD增加，在我們的研究中同樣發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者與健康志愿者的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)存在顯著差異，另外與PCS（-）組相比，PCS（+）組表現(xiàn)為胼胝體、右側(cè)內(nèi)囊、雙側(cè)放射冠FA值降低。Lange等［5］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PCS患者DTI指標(biāo)存在廣泛而顯著的差異，急性期DTI指標(biāo)在預(yù)測PCS的發(fā)生中具有一定的價值。這些研究結(jié)果可能歸因于繼發(fā)于脫髓鞘或組織微觀結(jié)構(gòu)完整性被破壞［6］，F(xiàn)A值的降低可能代表腦白質(zhì)完整性改變和軸突變性［7］。另外一些研究表明，受傷后DTI參數(shù)可能會發(fā)生動態(tài)的變化，在Toth等［8］的一項研究中發(fā)現(xiàn)在急性期腦震蕩患者和對照組的DTI參數(shù)FA值降低，MD值升高，這種變化存在于幾乎所有的白質(zhì)束中，而在受傷第1個月后DTI參數(shù)的異常動態(tài)消失。在本研究中PCS（+）組和PCS（-）組的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)差異主要位于胼胝體、內(nèi)囊，盡管在相關(guān)的研究中觀察到的有差異腦區(qū)各不相同，但胼胝體最常受到影響，胼胝體參與大腦半球間運動、感覺和認(rèn)知信息的整合，其損傷可能導(dǎo)致廣泛的行為、情緒和認(rèn)知障礙［9］。我們的研究發(fā)現(xiàn)PCS的嚴(yán)重程度與白質(zhì)完整性的降低顯著相關(guān)，先前有研究報道了白質(zhì)變化與腦震蕩后癥狀嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，Smits等［10］發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者右側(cè)鉤狀突、額枕下束、雙側(cè)內(nèi)囊后肢、右側(cè)胼胝體壓部及額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)觀察到FA值隨PCS癥狀嚴(yán)重程度顯著降低。D’Souza等［11］使用彌散張量纖維束成像方法發(fā)現(xiàn)顱腦損傷患者胼胝體、右鉤狀束、雙側(cè)扣帶回、右上縱束、右下小腦腳FA值與PRSQ評分呈顯著相關(guān)，但未排除MR發(fā)現(xiàn)異常的患者。

SWI利用不同組織之間的磁敏感性差異，能敏感地檢測出血紅蛋白代謝產(chǎn)物等順磁性物質(zhì)，是檢測微出血最敏感的方式，相比于常規(guī)MRI序列，SWI能更清楚地顯示外傷引起的微小出血灶的邊界和范圍［12］。與高血壓性血管病不同，腦震蕩患者中的腦內(nèi)微出血顯示出特征性的分布區(qū)域，白質(zhì)占主導(dǎo)地位。在本研究中，腦震蕩患者微出血灶主要分布在皮質(zhì)、皮髓質(zhì)交界區(qū)，與之前的研究結(jié)果相似，可能原因為腦震蕩主要與輕微腦挫裂傷及剪切傷有關(guān)，出血灶主要位于較表淺的區(qū)域。本研究表明PCS患者腦微出血灶越多則RPSQ評分越高，這一結(jié)果也得到了前期研究報道的支持，有研究［13］發(fā)現(xiàn)腦震蕩急性期的創(chuàng)傷性微出血患者在創(chuàng)傷后不久和長期隨訪（12個月）時認(rèn)知功能表現(xiàn)較差（如速度減慢、記憶困難和注意力不集中），腦震蕩后癥狀嚴(yán)重程度較高。Park等［14］研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性出血性病變與腦震蕩后的初始神經(jīng)狀態(tài)和預(yù)后相關(guān)，微出血灶的存在和數(shù)量與創(chuàng)傷當(dāng)天的GCS和受傷后1年的臨床結(jié)局密切相關(guān)。Toth等［15］發(fā)現(xiàn)SWI顯示創(chuàng)傷性微出血灶的數(shù)量和范圍與損傷嚴(yán)重程度及臨床結(jié)果的相關(guān)性較高，且隨著病程延長，胼胝體、放射冠及皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束內(nèi)創(chuàng)傷性微出血范圍明顯擴大，可能與臨床癥狀惡化有關(guān)。

本研究采用磁共振DTI、SWI雙參數(shù)對急性腦震蕩患者進行掃描，通過對成像結(jié)果的分析早期識別有PCS風(fēng)險的患者，前瞻性探討這些指標(biāo)在腦震蕩臨床預(yù)后判斷中的應(yīng)用價值。但是本研究仍存在些許不足：研究樣本量較小；尚不明確腦內(nèi)微出血灶是否會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)破壞，從而影響DTI參數(shù)的變化，由于在常規(guī)MRI序列和DTI中檢測不到腦內(nèi)微出血灶，因此在DTI分析時未將微出血因素排除在外?；颊邇H在受傷后急性期接受SWI和DTI評估，縱向研究將有助于發(fā)現(xiàn)DTI指數(shù)隨時間的變化，并與臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)。

SWI可識別CT和常規(guī)MRI容易漏診的腦內(nèi)微出血，顱腦損傷患者進行SWI檢查可能為常規(guī)MRI中無法解釋的癥狀或體征提供線索。DTI可以量化腦震蕩患者的各項參數(shù)變化，各成像指標(biāo)與腦震蕩后癥狀的嚴(yán)重程度之間的顯著相關(guān)性可能成為長期預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，將SWI和DTI相結(jié)合可能有助于對PCS患者腦內(nèi)微觀組織結(jié)構(gòu)的異常提供進一步的影像學(xué)證據(jù)。