吳勝男，孫為豪

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年消化科，江蘇 南京 210029

自身免疫性胃炎（autoimmune gastritis，AIG）是一種由CD4+T 細胞介導(dǎo)的免疫性疾病，以胃底胃體黏膜萎縮以及血清存在壁細胞抗體和內(nèi)因子抗體為特點，后期可引起維生素B12缺乏和惡性貧血。近年來AIG 的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，我國的1 項回顧性研究表明AIG 每年的檢出率為0.9%［1］，中歐的1項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)1 123例接受胃活檢的患者中，2.3%被診斷為AIG［2］，這可能與人們對本病的認識和自身抗體檢測水平提高有關(guān)。但AIG 的病因和發(fā)病機制至今未明，可能與遺傳易感性、幽門螺桿菌（Helicobactor pylori，Hp）感染及免疫紊亂相關(guān)，文章對近年來AIG 發(fā)病機制的新進展進行簡要綜述。

1 遺傳易感性

AIG 可能是具有一定遺傳易感性的個體在感染、環(huán)境等多種因素的作用下，機體免疫功能失調(diào)而導(dǎo)致的疾病。目前關(guān)于AIG的遺傳易感性的研究主要集中在基因多態(tài)性研究上，基因多態(tài)性是指兩種或兩種以上的基因型同時存在于某一人群中。遺傳易感性與人類6號染色體上的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）基因有關(guān)，人類MHC基因可表達3種MHC-Ⅱ蛋白：人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、HLA-DQ 和HLA-DP。在HLA-DQ 和HLA-DP 的α鏈中存在一定程度的多態(tài)性，可與MHC結(jié)合協(xié)助抗原提呈細胞提呈自身抗原并被CD4+T細胞識別［3］。AIG可能與HLA-DQB1*03、HLA-DRB1*04 等相關(guān)，芬蘭的1 項研究發(fā)現(xiàn)，AIG 患者攜帶HLA-DRB1*04（58%）和HLA-DQB1*03（83%）的頻率明顯高于一般人群（分別為28%和51%），但沒有1例攜帶HLA-B8、HLA-DRB1*03 等常見的自身免疫標(biāo)志物，因此，HLA-DRB1*04 和HLA-DQB1*03 可能是AIG 的 易感基因，且AIG 的遺傳特征或許不同于許多經(jīng)典的自身免疫疾?。?］，但是意大利的1項研究卻顯示AIG患者 的HLA -DRB1*03（28.1%）和HLA -DRB1*04（25.8%）的患病率均高于對照組近2 倍（15.9%和14.4%）［5］，此外，英國1 項研究發(fā)現(xiàn)，抗質(zhì)子泵腺苷三磷酸酶（H+-K+-ATPase）自身抗體與DR3-DQ2、DRB1*0404（男性）和DR3-DQ2/DR4-DQ8（女性）相關(guān)［6］?？梢?，HLA 分子尤其是HLA-DR 基因位點的多態(tài)性在AIG遺傳背景中起主要作用。以上各項研究結(jié)果間有差異，原因可能為研究樣本人群來源于不同地域和種族，以及樣本量不同等，隨著研究的深入，這些基因的作用會逐漸被闡明，為AIG發(fā)病機制的研究提供更多證據(jù)。

2 免疫分子機制

2.1 自身抗體誘導(dǎo)AIG的發(fā)生

AIG 的顯著特征是位于壁細胞上的H+-K+-ATP酶作為自身抗原被CD4+T 細胞識別，血清中產(chǎn)生壁細胞抗體和內(nèi)因子抗體，胃底及胃體出現(xiàn)病理性炎癥損傷及黏膜萎縮。已有研究表明外源蛋白與自身抗原之間可通過分子模擬機制產(chǎn)生免疫交叉反應(yīng)，最終生成病理性抗體參與AIG的發(fā)?。?］，自身抗體通過抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用改變靶細胞功能從而損傷胃黏膜，胃黏膜受損后產(chǎn)生初始化生應(yīng)答，壁細胞受損后，黏液細胞合成分泌的解痙多肽產(chǎn)生化生，即解痙多肽表達化生（spasmolytic polypeptide expressing metaplasia，SPEM）。TxA23 小鼠是一種特異性AIG的小鼠模型，可模擬人類萎縮性胃炎中壁細胞抗體以及壁細胞萎縮等［8］，在TxA23小鼠中胃蛋白酶3（gastrokine 3，GKN3）高水平表達，而GKN3 mRNA是小鼠胃體SPEM的特異性標(biāo)志物，表明壁細胞缺失后SPEM 可誘導(dǎo)化生，參與免疫應(yīng)答［9］。研究發(fā)現(xiàn)，B細胞缺乏的新生小鼠在胸腺切除后對AIG具有抵抗力，但在注射自身抗體后，可誘導(dǎo)小鼠發(fā)生AIG，這進一步表明，被CD4+T細胞破壞的壁細胞可能提供自身抗原，被抗原提呈細胞識別，誘導(dǎo)T細胞和記憶細胞的產(chǎn)生來增強免疫反應(yīng)［10］。

2.2 輔助性T 細胞1 型（helper T cell 1，Th1）/2 型（helper T cell 2，Th2）細胞失衡

眾所周知，大量免疫細胞相互作用共同維持體內(nèi)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，AIG 患者體內(nèi)的免疫平衡遭到破壞，免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)被打亂，CD4+T 細胞分為Th1、Th2 和調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cell，Treg）等。成熟的Th1 細胞分泌干擾素（interferon，IFN）-γ、白介素（interleukin，IL）-2 等細胞因子介導(dǎo)細胞免疫，起到免疫監(jiān)視的作用。研究使用TxA23模型小鼠觀察IFN-γ受體在胃上皮細胞中的表達，發(fā)現(xiàn)IFN-γ缺陷的TxA23 小鼠細胞僅表現(xiàn)為輕度萎縮和化生，證明IFN-γ是壁細胞萎縮和化生的關(guān)鍵促進劑，還可直接誘導(dǎo)胃上皮細胞凋亡［8］。成熟的Th2細胞通過分泌IL-4、IL-10等細胞因子，激活B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白E等抗體介導(dǎo)體液免疫，抵御病原微生物感染，起到抗炎作用。Th1和Th2兩類細胞的動態(tài)平衡維持細胞和體液免疫呈穩(wěn)定狀態(tài)［11-12］。二者失衡時，促炎的Th1導(dǎo)致組織破壞，促進AIG的發(fā)生（圖1）。

2.3 Fas/Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）表達水平的上調(diào)

Th1可通過兩條不同的途徑直接誘導(dǎo)靶細胞死亡，釋放細胞毒介質(zhì)如顆粒酶B/穿孔素，以及Fas/FasL［13］。FasL 也被稱為“死亡受體”，是一種I 型跨膜蛋白，其胞漿區(qū)域含有一個死亡結(jié)構(gòu)域向細胞傳遞自殺信號，F(xiàn)as和FasL結(jié)合，誘導(dǎo)細胞凋亡。在免疫反應(yīng)中，抗原刺激使得效應(yīng)T細胞被激活，產(chǎn)生各種炎癥因子，之后Fas被激活誘導(dǎo)T細胞凋亡從而抑制過強的免疫，維持正常免疫平衡［14］。當(dāng)Fas/FasL水平上調(diào)時，這一平衡便被打破。巨噬細胞可上調(diào)可溶性FasL的表達，導(dǎo)致CD4+T細胞的增殖，壁細胞進一步被破壞，很大程度上促進了AIG的發(fā)展［14］，同時，IFN-γ和IL-17 也可上調(diào)不同類型細胞的Fas 表達水平，并抑制Fas 介導(dǎo)的凋亡［12］（圖1）。

圖1 自身免疫性胃炎的發(fā)病機制Figure 1 Pathogenesis of autoimmune gastritis

2.4 Th17/Treg細胞失衡

Th17 和Treg 細胞均由幼稚的CD4+T 細胞分化而來，兩者功能相反，Th17 細胞促進自身免疫，而Treg 細胞抑制自身免疫［15］。在早期階段，轉(zhuǎn)化生長因子-β同時誘導(dǎo)Th17 和Treg 細胞，Th17 細胞產(chǎn)生IL-17、IL-6 和IL-23 等促炎細胞因子，將中性粒細胞招募到感染部位，介導(dǎo)細胞外細菌和真菌的免疫反應(yīng)［16-17］。Treg 細胞，亦稱CD4+CD25+T 細胞，是由胸腺產(chǎn)生的功能成熟的CD4+T 細胞亞群，分為天然性Treg 細胞（natural Treg，nTreg）和誘導(dǎo)性Treg 細胞（induced Treg，iTreg），nTreg既可通過抑制免疫性受體與靶細胞直接接觸阻礙T 細胞的分化，也可通過分泌抑制性細胞因子維持機體免疫穩(wěn)定，而iTreg僅靠后者調(diào)節(jié)免疫［18-19］，Treg 數(shù)量及功能的失衡是AIG患者免疫紊亂的關(guān)鍵因素，當(dāng)Treg 細胞數(shù)量下降，而Th17 細胞及其相關(guān)細胞因子如IL-17 升高，兩者之間失去動態(tài)平衡會導(dǎo)致CD4+T 細胞依賴的AIG，介導(dǎo)胃黏膜損傷［11］。Harakal 等［11］研究發(fā)現(xiàn)使用白喉毒素清除小鼠的Treg 細胞，成年小鼠可出現(xiàn)AIG，3～4 周時，胃炎嚴(yán)重程度明顯增加，出現(xiàn)壁細胞缺失，5～6 周時，82%的Treg 細胞耗盡，在小鼠體內(nèi)檢測到胃H+-K+-ATP 酶自身抗體，Treg 細胞完全耗盡后，嚴(yán)重的AIG 至少持續(xù)了16 周，證實了Treg 細胞耗竭可導(dǎo)致嚴(yán)重的CD4+T 細胞依賴性AIG。

2.5 細胞因子的調(diào)節(jié)作用

細胞因子是慢性炎癥過程中免疫和上皮細胞功能的重要調(diào)節(jié)因子，近年來研究發(fā)現(xiàn)，一些細胞因子不僅在維持Th17 和Treg 細胞平衡中起到了重要作用，如IL-10和IL-6等［20］，而且能直接作用于胃壁細胞，如IL-17A 可直接誘導(dǎo)壁細胞凋亡［21］。IL-6由多種細胞分泌并引起反應(yīng)。它不僅通過影響中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的產(chǎn)生、募集、分泌和轉(zhuǎn)化來調(diào)節(jié)免疫，而且能夠激活NF-κB，促進FasL與Fas結(jié)合，介導(dǎo)上皮細胞凋亡，觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并且下調(diào)Treg 的表達［22-23］，IL-6 可作為信號分子激活NF-κB信號通路導(dǎo)致胃腺體萎縮，進而導(dǎo)致胃酸分泌減少［24］。Foxp3 是Treg 細胞的主要調(diào)節(jié)因子，IL-2 影響Foxp3 的DNA 結(jié)合能力，從而影響Treg 功能［25］。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病表現(xiàn)為Treg功能不全，IL-2 可用在自身免疫性疾病患者體內(nèi)擴增Treg細胞，低劑量的IL-2治療耐受性良好［26-28］。IL-27由巨噬細胞和樹突狀細胞分泌，TxA23 小鼠模型使用單細胞RNA 測序顯示，IL-27 幾乎只作用于胃浸潤的CD4+T細胞，IL-27基因缺陷的小鼠出現(xiàn)更嚴(yán)重的萎縮性胃炎，補充IL-27可逆轉(zhuǎn)萎縮和化生，促進細胞再生［29］。

3 Hp感染

日本最近的一份研究報告發(fā)現(xiàn)，在43例AIG患者中，40例有治療Hp 2次以上失敗史。對胃黏膜標(biāo)本進行培養(yǎng)試驗，35 例接受培養(yǎng)檢測的AIG 患者中，有33例被鑒定出尿素酶陽性細菌，13C尿素呼氣試驗陽性并且至少根除Hp 失敗2 次的患者中，約1/5 患有AIG。AIG 患者常常被誤診為難以根除Hp的患者，可能是因為胃酸水平受到強烈抑制，允許除Hp 外來自腸道和口腔的細菌在胃內(nèi)定植，比如肺炎克雷伯桿菌和α-鏈球菌，從而導(dǎo)致呼氣試驗的假陽性［30］。2019年的1項多中心的回顧性研究也提出這一結(jié)論，約15%的患者因13C尿素呼氣試驗假陽性而反復(fù)錯誤治療Hp［31］。

然而大量研究發(fā)現(xiàn)，Hp或許確實促進了AIG的發(fā)生。Hp相當(dāng)于“扳機點”，通過一種分子擬態(tài)觸發(fā)自身免疫機制，這涉及H+-K+-ATP酶的表位，進而觸發(fā)AIG［7，32］。分子擬態(tài)是感染體為適應(yīng)宿主，避開其免疫應(yīng)答機制而采取的一種常用機制。Hp 與宿主細胞具有同源序列成分，免疫細胞長期暴露于該成分下，誘發(fā)自身抗體形成，介導(dǎo)免疫反應(yīng)，推動組織破壞和發(fā)展成病理性炎癥［33］。Hp 感染可能會誘導(dǎo)CD4+T 細胞的增殖，觸發(fā)細胞凋亡［34］。1 項研究發(fā)現(xiàn)，AIG 患者體內(nèi)存在可識別H+-K+-ATP 酶和9 種Hp蛋白的交叉反應(yīng)表位［35］。根除Hp感染也許可以阻止或逆轉(zhuǎn)AIG的早期階段［36］。

同時，Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）對Hp的識別也至關(guān)重要，TLR是一種模式識別受體，不僅識別病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），也識別從壞死細胞中釋放的內(nèi)源性危險相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），并在巨噬細胞和樹突狀細胞中產(chǎn)生炎性細胞因子及趨化因子，一旦檢測到PAMP或DAMP，TLR會觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生促炎細胞因子激活先天免疫［37-38］。70%的Hp 菌株擁有特異性的CAG 致病島（cytotoxin-associated gene pathogenicity island，CAG-PAI），該致病島所編碼的Ⅳ型分泌系統(tǒng)（type Ⅳsecretion system，T4SS），即CAG T4SS可激活TLR9，并能誘導(dǎo)其產(chǎn)生下游靶點，與宿主細胞結(jié)合［39］。同時，CAG 可以作為TLR5 激活劑來調(diào)節(jié)對Hp的免疫應(yīng)答，TLR5受體特異性結(jié)合Hp鞭毛蛋白，其特有的D0結(jié)構(gòu)域與TLR5的C-末端區(qū)域相互作用，并在下游信號通路中激活NF-κB，引起免疫應(yīng)答，導(dǎo)致壁細胞受損，促進AIG 的發(fā)生［40］，壁細胞的損傷同時也有利于Hp的定植［41］，我國的1項研究也證實了TLR5基因多態(tài)性與Hp感染有關(guān)［42］。

4 維生素D（vitamin D，VitD）缺乏

眾所周知，AIG 可導(dǎo)致維生素B12的缺乏，然而近年來研究發(fā)現(xiàn)，在AIG人群中最常見的是VitD的缺乏。VitD 缺乏是因是果并不清楚。VitD 可調(diào)節(jié)先天免疫，激活單核細胞和巨噬細胞，并增強其趨化和吞噬能力，也可調(diào)節(jié)獲得性免疫，直接調(diào)節(jié)B和T淋巴細胞的功能，抑制B細胞增殖、漿細胞分化和免疫球蛋白分泌，以及誘導(dǎo)B細胞凋亡，抑制樹突狀細胞的分化和成熟，激發(fā)免疫耐受機制［43］，VitD 缺乏會損害巨噬細胞的成熟能力以及抑制其抗菌能力，此外，VitD 可下調(diào)CD4+T 細胞分化為Th1 和Th17亞群的多種信號和代謝途徑，其保護作用涉及表觀遺傳機制如DNA甲基化，這可能為細胞記憶提供分子基礎(chǔ)，介導(dǎo)長期效應(yīng)，補充VitD 最顯著的效果是CD4+T細胞的增殖減少［44］。

VitD 在腎臟內(nèi)被轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D3，與VitD受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合，VDR 多態(tài)性與自身免疫性疾病的發(fā)病率增加有關(guān)，1，25（OH）2D3與VDR 相互作用，抑制樹突狀細胞分化和成熟，增強耐受性，減少促炎細胞因子如IL-6 的產(chǎn)生，增加抗炎細胞因子如IL-10 的產(chǎn)生，使Th1/Th2 平衡向Th2 反應(yīng)傾斜，抑制促炎的Th17 細胞同時增強Treg細胞的功能，還可直接作用于T淋巴細胞，抑制IL-2、IFN-γ、IL-17 和IL-21 等促炎細胞因子的產(chǎn)生［45-46］，促進從促炎免疫狀態(tài)向耐受性免疫狀態(tài)的轉(zhuǎn)變［46-48］。VDR 可上調(diào)和活化單核細胞和巨噬細胞的TLR，1，25（OH）2D3可抑制TLR 對PAMP 免疫應(yīng)答的過度表達［47，49］。1 項獨立研究發(fā)現(xiàn)，VDR 基因甲基化和VDR 多態(tài)性改變了VDR 介導(dǎo)的單核細胞TLR1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［50］，Massironi等［51］最近的1項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，87 例AIG 患者的1，25（OH）2D3水平顯著降低，此外，他們還發(fā)現(xiàn)胃炎的嚴(yán)重程度與1，25（OH）2D3水平呈負相關(guān)。1 項對122 例診斷為AIG 患者進行11 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，62%的患者存在VitD 缺乏，嚴(yán)重缺乏（低于10 ng/mL）占14%［43］。但這些研究存在一定局限性，如研究干擾因素眾多，樣本量較少，以及缺乏特異性模型等，并不能證明VitD 水平和AIG之間的直接聯(lián)系。

5 小結(jié)和展望

綜上所述，AIG 可能為多因素、多基因致病，遺傳易感性的發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)機制的改變，Hp 感染及VitD 缺乏機制為闡明AIG 的發(fā)病機制帶來新的曙光。針對Fas/FasL 通路的靶向性治療，操縱TLR 信號，開發(fā)針對細胞因子的新療法有望抑制炎癥性疾病，根除HP 及積極補充VitD 都能抑制AIG 的發(fā)生發(fā)展。然而，未來依然存在諸多亟待解決的問題：①免疫紊亂的具體調(diào)節(jié)機制；②對AIG 發(fā)病過程的動態(tài)觀察，明確各因素間有無因果聯(lián)系；③對各獨立因素進行對照實驗，以明確各因素在發(fā)病中的作用比例。總之，AIG的發(fā)病機制尚未完全闡明，今后仍需進一步研究探索，為降低其發(fā)病率、促進診斷及治療提供新的思路。