韓慧娟

〔太原鋼鐵（集團(tuán)）有限公司總醫(yī)院血液科，山西 太原 030008〕

免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥（immunorelated pancgtopenia，IRP）的發(fā)生主要是由于患者體內(nèi)生成針對(duì)骨髓造血細(xì)胞的抗體，此抗體與相關(guān)補(bǔ)體在骨髓單個(gè)核細(xì)胞膜上結(jié)合，使骨髓內(nèi)的造血細(xì)胞功能出現(xiàn)異常所致。IRP的發(fā)病機(jī)制與干細(xì)胞克隆性疾病、由T淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)引起的骨髓衰竭有本質(zhì)上的區(qū)別[1]。據(jù)調(diào)查，在亞洲人群中，每10萬(wàn)人中有2～3人罹患IRP。目前，IRP的相關(guān)治療方案仍處于研究階段，臨床上并無(wú)治療此病的特效藥。研究發(fā)現(xiàn)，使用環(huán)孢素對(duì)IRP患者進(jìn)行治療，可對(duì)其肝、腎功能造成影響，導(dǎo)致其無(wú)法堅(jiān)持服藥。使用CD20單克隆抗體治療IRP的效果理想，可快速清除患者體內(nèi)產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞。但CD20單克隆抗體的價(jià)格較為昂貴，導(dǎo)致此藥的臨床使用率不高[2-3]。對(duì)于使用非細(xì)胞毒性免疫抑制劑進(jìn)行治療效果不理想的IRP患者，臨床上常用長(zhǎng)春新堿、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等藥物對(duì)其進(jìn)行治療，但用藥后患者易出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[4]。對(duì)IRP患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植術(shù)的效果理想。但此手術(shù)的費(fèi)用較高，且臨床應(yīng)用受到供體來(lái)源的限制，無(wú)法作為治療IRP的常規(guī)手段[5]。本次研究主要探討用雷帕霉素治療IRP的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年1月期間太原鋼鐵（集團(tuán)）有限公司總醫(yī)院收治的40例IRP患者作為研究對(duì)象。本次研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)是：1）病情符合臨床上關(guān)于IRP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血象中三系或兩系、一系血細(xì)胞減少，但網(wǎng)織紅細(xì)胞或（和）中性粒細(xì)胞的百分比不低；骨髓紅系細(xì)胞或（和）粒系細(xì)胞的百分比不低，或巨核細(xì)胞不少，易見(jiàn)紅系造血島或嗜血現(xiàn)象。2）年齡在20歲以上。3）簽署了自愿參加本次研究的《知情同意書》。本次研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全。2）對(duì)本次研究使用的藥物存在嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。3）在治療前7 d內(nèi)使用過(guò)其他藥物進(jìn)行治療。將這些患者分為對(duì)照組和研究組，每組各有20例患者。在對(duì)照組患者中，有男性患者11例，女性患者9例；其年齡為21～77歲，平均年齡為（53.28±4.98）歲；其體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為17.56～23.75，BMI的平均值為（19.76±0.86）。在研究組患者中，有男性患者10例，女性患者10例；其年齡為21～75歲，平均年齡為（53.32±4.87）歲；其BMI為17.62～23.69，BMI的平均值為（19.65±0.72）。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組患者的治療方法 使用環(huán)孢素對(duì)本組患者進(jìn)行治療。環(huán)孢素（生產(chǎn)企業(yè)：華北制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960009）的用法是：每次按照3 mg/kg的劑量取環(huán)孢素讓患者服用，每日服1次。2周后，對(duì)患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，確保其血藥濃度為150～200 μg/L。3個(gè)月后，逐步減少環(huán)孢素的用量。對(duì)本組患者隨訪的中位時(shí)間為12個(gè)月。

1.2.2 研究組患者的治療方法 使用雷帕霉素對(duì)本組患者進(jìn)行治療。雷帕霉素（生產(chǎn)企業(yè)：

美國(guó)惠氏制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130698）的用法是：按照1～3 mg/m2的劑量讓患者服用雷帕霉素，每日服1次。在用藥期間，確?；颊叩难帩舛葹?～15 ng/mL。對(duì)本組患者隨訪的中位時(shí)間為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1）治療后，觀察兩組患者的臨床療效，具體的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是：（1）痊愈：治療后，患者貧血、感染、出血等臨床癥狀消失，其血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平達(dá)到120 g/L（男性）或110 g/L（女性），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值（absolute neutrophil count，ANC）在1.5×109/L以上，血小板計(jì)數(shù)（blood platelet count，BPC）在100×109/L以上，在3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)輸血，在隨訪期間病情未復(fù)發(fā)。（2）顯效：治療后，患者貧血、感染、出血等臨床癥狀基本消失，其Hb的水平達(dá)到120 g/L（男性）或110 g/ L（女性），ANC在1.5×109/L以上，BPC增加20%，在3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)輸血，在隨訪期間病情未復(fù)發(fā)。（3）有效：治療后，患者貧血、感染、出血等臨床癥狀有所改善，其Hb的水平較治療前1個(gè)月內(nèi)增長(zhǎng)30 g/L以上，ANC在1.5×109/L以上，BPC增加不足20%，在3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)輸血，在隨訪期間病情未復(fù)發(fā)。（4）無(wú)效：患者的治療效果未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）在治療期間，統(tǒng)計(jì)兩組患者發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肌酐水平升高、白細(xì)胞減少、肺部感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率。3）在治療前后，分別抽取兩組患者的空腹靜脈血3 mL。分離出血清后，對(duì)血細(xì)胞進(jìn)行刺激培養(yǎng)，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血清中輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cell，Treg）的表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理本次研究中的所有數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用表示，用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

治療后，研究組患者治療的總有效率高于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果的比較

2.2 在治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

在治療期間，研究組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 在治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.3 在治療前后兩組患者血清中Th17、Treg表達(dá)水平的比較

在治療前，兩組患者血清中Th17、Treg的表達(dá)水平相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者血清中Th17的表達(dá)水平低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其血清中Treg的表達(dá)水平高于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 在治療前后兩組患者血清中Th17、Treg表達(dá)水平的比較（%， ）

表3 在治療前后兩組患者血清中Th17、Treg表達(dá)水平的比較（%， ）

3 討論

研究指出，IRP的發(fā)生與人體免疫細(xì)胞功能異常存在密切的聯(lián)系[6-7]。人體的免疫功能出現(xiàn)異常可使血小板的功能受損。因此，臨床上治療IRP的主要原則是提高患者的免疫功能，降低其血小板功能受損的程度，提高其血小板自身的合成水平。對(duì)IRP患者進(jìn)行常規(guī)藥物治療雖然可以起到一定的效果，但易使其出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，這會(huì)影響患者對(duì)服藥的依從性。IRP患者一旦停藥或不遵醫(yī)囑服藥，其病情可持續(xù)發(fā)展，嚴(yán)重的可危及其生命[8]。

免疫調(diào)節(jié)療法是一種新的免疫抑制療法。與傳統(tǒng)的免疫聯(lián)合干預(yù)方案相比，用免疫調(diào)節(jié)療法治療IRP的效果更佳。但是，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療時(shí)使用的藥物毒副作用較大，不易被患者接受[9-10]。雷帕霉素是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。最新的研究結(jié)果顯示，雷帕霉素能夠借助不同的細(xì)胞因子作為媒介，阻斷細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)通路。例如，雷帕霉素可快速阻斷T淋巴細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞自G1期到S期的通路，從而發(fā)揮免疫抑制的作用[11]?，F(xiàn)階段，雷帕霉素主要用于對(duì)進(jìn)行器官移植術(shù)的患者實(shí)施免疫調(diào)節(jié)治療中。雷帕霉素具有較小的肝腎毒性。以往國(guó)外針對(duì)雷帕霉素的相關(guān)研究證實(shí)，雷帕霉素可用于治療免疫功能紊亂性疾病。與環(huán)孢素相比，雷帕霉素對(duì)患者肝腎功能的影響更小，生物活性更強(qiáng)[12]。

Th17是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種輔助性T細(xì)胞亞型。若人體內(nèi)Th17的表達(dá)水平出現(xiàn)異常，易發(fā)生免疫性疾病[13]。研究發(fā)現(xiàn)，IRP患者體內(nèi)Th17的表達(dá)水平高于健康人，其Th17的功能處于亢進(jìn)的狀態(tài)[14]。Treg是一類具有明顯免疫抑制作用的T細(xì)胞亞群。Treg表達(dá)水平的變化及功能異常與IRP的發(fā)生存在密切的聯(lián)系。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，用雷帕霉素治療IRP的效果較為理想，可調(diào)節(jié)此病患者體內(nèi)Th17、Treg的表達(dá)水平，且安全性較高。