帶狀皰疹神經(jīng)痛(zoster related neuralgia, ZRN)是背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)休眠的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus, VZV) 重新激活導(dǎo)致周圍神經(jīng)受損而發(fā)生的周圍神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)

，帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)早期干預(yù)可有效預(yù)防ZRN 的發(fā)生。ZRN 分為急性帶狀皰疹神經(jīng)痛(acute herpetic neuralgia, AHN)、亞急性帶狀皰疹神經(jīng)痛(subacute herpetic neuralgia, SHN)和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)

，其中PHN 是HZ最常見的長期并發(fā)癥

。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明

，在中國HZ 的患病率為7.7%，其中29.8%的HZ 病人發(fā)展為PHN，HZ 和PHN 的發(fā)病率及患病率均有隨年齡增加而升高的趨勢。根據(jù)美國疾病控制中心的最新監(jiān)測數(shù)據(jù)表明

，盡管接種了疫苗，HZ 發(fā)生率仍在上升。

考慮到ZRN 難治性的特點(diǎn)，目前一些研究人員和臨床醫(yī)師將重點(diǎn)放在高危人群的預(yù)防上，而不是治療

。但針對ZRN 病人如何或何時干預(yù)顯得尤為重要，目前仍沒有公認(rèn)的最佳治療時間窗口和治療方案。其中，藥物是最基礎(chǔ)并常用的治療手段，藥物療效不佳或存在不良反應(yīng)時可采取神經(jīng)介入或神經(jīng)調(diào)控等治療

。近些年來也有指南推薦中重度的ZRN 病人可以采取較積極的疼痛控制方案

，但ZRN 病人能否從早期微創(chuàng)介入治療中獲益卻鮮有報道，而且早期進(jìn)行脈沖射頻(pulsed radiofrequency, PRF)治療療效相關(guān)研究在國內(nèi)并未報道。鑒于盡早積極地進(jìn)行PRF 治療可能會提高ZRN 臨床療效或預(yù)防急性疼痛向慢性疼痛的進(jìn)展，本研究回顧性分析了早期PRF 治療的中重度疼痛的老年ZRN 病人疼痛緩解程度、睡眠質(zhì)量和PHN 發(fā)生率，旨在為提高ZRN 臨床療效和預(yù)防PHN 提供依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究是一項為期6 個月的回顧性隊列研究，經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會的倫理審核(2019-171-K117)，選取自2019 年6 月至2020 年6 月在中日友好醫(yī)院疼痛科診斷為ZRN 并且初次接受PRF 治療的88 例住院病人。

從圖7和圖8可以看出，在同一溫濕度環(huán)境條件下，不同在制品的平衡含水率具有一定差異，甲類梗絲平衡含水率最高，廣東薄片平衡含水率最低，兩者平均值相差5.84個百分點(diǎn)，表明在所有試驗的在制品中梗絲吸濕性最好，造紙法薄片最差，葉片、葉絲及混合絲吸濕性居中，平衡含水率差異并不明顯，膨脹絲吸濕性稍低于葉片、葉絲及混合絲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為帶狀皰疹神經(jīng)痛；②術(shù)前數(shù)字評分法 (numerical rating scale, NRS) 評分≥4；③年齡≥50 歲；④經(jīng)非手術(shù)治療（包括藥物、傳統(tǒng)療法）疼痛未見明顯緩解，并持續(xù)1～2 周；⑤初次接受PRF 治療。

2.數(shù)據(jù)收集和結(jié)局指標(biāo)

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集病人基線資料，并通過電話隨訪收集病人結(jié)局資料。病人基線資料包括年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index, BMI)、HZ 累及部位、累及側(cè)、前驅(qū)痛、前驅(qū)痛NRS 評分、前驅(qū)痛持續(xù)時間、觸誘發(fā)痛、爆發(fā)痛、術(shù)前NRS 評分、合并癥、術(shù)前藥物服用情況、PRF 干預(yù)時間等。PRF 治療方案在遵循常規(guī)臨床診療標(biāo)準(zhǔn)的前提下，根據(jù)每個病人臨床特點(diǎn)并與主管醫(yī)師充分溝通后制定。從皮疹發(fā)作到初次接受PRF 治療之間的時間定義為PRF 干預(yù)時間。

如果部件任務(wù)ti,,tk可并行執(zhí)行，則將其視為一個虛擬任務(wù)tg(如圖21中虛線框所示)，即tg=ti∪∪tk，則有：

Kim 等

根據(jù)皮疹發(fā)作時間將病人分為早期PRF治療組（＜ 3個月）和晚期PRF治療組（≥3個月）比較兩組術(shù)后療效，結(jié)果表明術(shù)后兩組疼痛程度均減輕，早期PRF 組疼痛減輕程度明顯高于晚期PRF組，這與本研究結(jié)果一致。但該研究只評估了為期12 周的疼痛緩解情況，而且未評估早期治療對PHN 發(fā)生率的影響。本研究針對早期PRF 治療的老年ZRN 病人進(jìn)行為期6 個月的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后各時間NRS 評分均低于術(shù)前。但與晚期治療組相比，早期治療組術(shù)后1、3、6 個月NRS評分下降明顯，并且隨著時間的延長出現(xiàn)進(jìn)一步下降趨勢。說明PRF 治療ZRN 能獲得較好的臨床療效，而早期PRF 治療療效更佳。此外，早期治療組術(shù)后3、6 個月有效和完全緩解率明顯高于晚期治療組，說明早期PRF 治療ZRN 不僅有良好的短期療效，同樣能獲得滿意的長期療效。研究報道

，早期PRF 聯(lián)合普瑞巴林治療可明顯減輕AHN 并有效預(yù)防PHN 的發(fā)生。急性期帶狀皰疹性三叉神經(jīng)痛病人同樣能從早期PRF 治療中獲益

。本研究中，早期治療組發(fā)生PHN 的病人比例明顯低于晚期治療組，說明早期PRF 治療能預(yù)防AHN/SHN 向PHN 的過渡，降低PHN 發(fā)生率。因此，中重度疼痛的老年ZRN 病人可能從早期PRF 治療中獲得較滿意的短期和長期療效，并有效預(yù)防PHN 的發(fā)生。

3.統(tǒng)計學(xué)分析

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有重大神經(jīng)缺陷（如感覺或運(yùn)動缺陷或不對稱反射）；②感染；③無法控制的嚴(yán)重合并癥；④不受控制的精神障礙和交流障礙；⑤對造影劑或手術(shù)中使用的藥物過敏；⑥術(shù)后更換鎮(zhèn)痛藥物種類；⑦術(shù)后增加鎮(zhèn)痛藥物治療劑量；⑧失訪、資料不全。

Zhu等[20]研究表明，在胰腺癌的SBRT治療中，BED10≥60 Gy的患者放療后6個月的腫瘤控制率相對較高，但未發(fā)現(xiàn)放療劑量與生存期之間有明顯相關(guān)性。本研究中，BED10≥60 Gy可延長患者總生存期和PFS。Krishnan等[21]報道，BED10>70 Gy可延長總生存期。這種由于提高劑量帶來的生存獲益可能與偏倚無關(guān)，因為該研究具有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)并對混雜因素進(jìn)行了評估，但不能排除其他可能潛在的因素的影響，因此，該結(jié)果還需進(jìn)一步驗證。

結(jié) 果

1.基線特征

經(jīng)傾向性評分匹配后，術(shù)后3、6 個月早期治療組疼痛有效緩解率（分別為80.0%和84.0%）明顯高于晚期治療組（分別為40.0%和40.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

＜ 0.01)。術(shù)后3、6 個月早期治療組疼痛完全緩解率（分別為48.0%和56.0%）明顯高于晚期治療組（分別為12.0%和16.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

＜ 0.01，見表3）。術(shù)后3、6 個月，早期治療組中有13 例(52.0%)和11 例(44.0%)病人疼痛未完全緩解（NRS 評分＞ 2 的持續(xù)性疼痛），即發(fā)生PHN，但PHN發(fā)生率明顯低于晚期治療組（分別為88%和84%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

＜ 0.01)。

研究發(fā)現(xiàn)

，將PRF 應(yīng)用于背根神經(jīng)節(jié)后，使脊髓背角的小膠質(zhì)細(xì)胞活性下降。由于小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過釋放各種與疼痛信號相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子，而這些致炎細(xì)胞因子可調(diào)控初級感覺神經(jīng)元上多種離子通道的表達(dá)，使神經(jīng)元的興奮性持續(xù)升高，導(dǎo)致外周敏化，還能使脊髓背角突觸傳遞效率持續(xù)增強(qiáng)（即突觸可塑性變化）引起中樞敏化，促使慢性神經(jīng)病理性疼痛的進(jìn)展。因此，PRF 可能通過小膠質(zhì)細(xì)胞活性的下調(diào)，抑制致炎細(xì)胞因子活性，從而阻斷神經(jīng)病理性疼痛的進(jìn)展。對PHN 病理生理學(xué)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)

，神經(jīng)可塑性可以沿著傷害感受性通路發(fā)生，其中外周敏化和中樞敏化在PHN 急性向慢性疼痛的過渡以及診斷和制訂最佳治療策略方面可能是重要的。因此，考慮早期應(yīng)用PRF 可能會較早抑制神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，阻斷向慢性疼痛的進(jìn)展。

2.手術(shù)前后NRS 評分

經(jīng)傾向性評分匹配后，組內(nèi)比較，兩組術(shù)后第1 天、1、3、6 個月的NRS 評分均低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

＜ 0.001)。組間比較，早期治療組術(shù)后1、3、6 個月NRS 評分均低于晚期治療組（

＜0.01，見表2）。

3.術(shù)后疼痛緩解率和PHN 發(fā)生率

將納入研究的88 例ZRN 病人根據(jù)不同PRF 干預(yù)時間分為早期治療組（＜ 3 個月，

= 50）和晚期治療組（≥3 個月，

= 38）。根據(jù)人口學(xué)、疾病和治療相關(guān)特征分析發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行傾向性評分匹配之前，晚期治療組爆發(fā)痛病人比例高于早期治療組(

＜ 0.05)。由于兩組基線水平不一致，為排除潛在混雜因素的影響，采用傾向性評分匹配法進(jìn)行1:1匹配，匹配后兩組病人除了PRF 干預(yù)時間外，其余特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

4.手術(shù)前后PSQI 評分

經(jīng)傾向性評分匹配后，組內(nèi)比較，兩組術(shù)后6個月PSQI 評分均明顯低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

＜ 0.001)。組間比較，術(shù)前兩組PSQI 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后6 個月早期治療組PSQI 評分低于晚期治療組（

＜ 0.01，見表4）。

討 論

既往已有研究報道早期、積極地使用抗驚厥藥、三環(huán)類抗抑郁藥、阿片類藥物能有效緩解急性期疼痛，降低PHN 發(fā)生率

。最新一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)

，早期（皮疹發(fā)作14 天內(nèi)）使用輔助鎮(zhèn)痛藥物雖然能減輕AHN 和降低PHN 發(fā)生率，但治療后3 個月早期和晚期藥物治療組疼痛緩解程度無明顯差異，說明早期輔助鎮(zhèn)痛藥物治療可能較難獲得長期療效。PRF 是臨床上常用于治療PHN 的一種微創(chuàng)、靶向選擇性技術(shù)，具有良好的有效性、安全性和耐受性，并優(yōu)于單純藥物或硬膜外阻滯治療

。

根據(jù)PRF 干預(yù)時間分為早期治療組（＜ 3 個月）50 例和晚期治療組（≥3 個月）38 例。疼痛程度采用NRS 評分（分別于術(shù)前、術(shù)后第1 天、1、3、6 個月進(jìn)行評估）。疼痛有效緩解定義為與術(shù)前相比NRS 評分下降≥50%；疼痛完全緩解定義為NRS 評分≤2，并持續(xù)3 個月；疼痛未完全緩解（NRS評分＞ 2，并持續(xù)疼痛）的早期治療組被認(rèn)為進(jìn)展成PHN。睡眠情況由匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)進(jìn)行評分，分別于術(shù)前、術(shù)后6 個月進(jìn)行評估。

作為經(jīng)濟(jì)新常態(tài)發(fā)展的重要推手，“互聯(lián)網(wǎng)+”及大數(shù)據(jù)思維等在帶動傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的同時，也對傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型后的定位及可持續(xù)發(fā)展路徑等提出了新要求。基于此，面對互聯(lián)網(wǎng)思維對傳統(tǒng)行業(yè)的沖擊，傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)在轉(zhuǎn)型期間需要應(yīng)對的不僅僅是消費(fèi)者難以把控、價值鏈盈利危機(jī)、經(jīng)銷商和客戶等傳統(tǒng)資源價值弱化、轉(zhuǎn)型力不從心等問題，還需要考慮如何有效融合“互聯(lián)網(wǎng)+”優(yōu)勢創(chuàng)造新業(yè)態(tài)和新服務(wù)模式，以及如何確保自身轉(zhuǎn)型與升級的有序、有效性等。

ZRN 病人多伴有睡眠障礙，其原因考慮跟下行抑制系統(tǒng)功能降低有關(guān)。VZV 感染導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，使下行抑制和興奮之間失衡，興奮作用占主導(dǎo)地位。因此，產(chǎn)生疼痛之外，可能會引起焦慮、抑郁等不良情緒和睡眠問題，病程持續(xù)時間越長，臨床表現(xiàn)就越復(fù)雜，最終導(dǎo)致病人生活質(zhì)量的下降

。為此，控制疼痛癥狀和緩解不良情緒成為PHN 的治療重點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，PRF 治療能有效提高病人睡眠質(zhì)量，其中早期治療組在術(shù)后6 個月PSQI 評分低于晚期治療組。表明早期PRF 干預(yù)可以改善ZRN 病人睡眠質(zhì)量，間接說明該方案具有提高病人生活質(zhì)量的作用。

本研究存在一些局限性，由于多數(shù)ZRN 病人在疼痛程度較重或經(jīng)皮膚科治療后未得到有效緩解時才會就診于疼痛科，因此本研究中多數(shù)ZRN 可能具有難治性特點(diǎn)。本研究將早期治療時間界限定義為＜ 3 個月，雖然不能完全說明介入治療的最佳時間窗口，但研究結(jié)果仍可為急性期ZRN 病人提供了更多的治療選擇。此外，本研究以50 歲或50歲以上有中重度疼痛的ZRN 病人作為研究對象，因此中青年人群和/或輕度疼痛的病人是否能從早期PRF 治療中獲益需要進(jìn)一步明確。本研究是回顧性設(shè)計，樣本量較少，隨訪時間間隔較長，在資料收集時可能會存在一些無法控制的混雜因素，因此需要更高質(zhì)量的前瞻性、大樣本、長期觀察的臨床試驗進(jìn)一步的研究和探索。

綜上所述，對于50 歲或50 歲以上中度至重度疼痛的ZRN 病人，早期脈沖射頻治療能有效提高臨床療效，其短期和長期療效均顯著。從某種意義上講，早期脈沖射頻治療可能會預(yù)防急性帶狀皰疹神經(jīng)痛向慢性疼痛的進(jìn)展。

下班后，竹韻到菜市帶了一些菜回去，回到家里的時候，龍斌姐姐和姐夫已經(jīng)到了，姐夫陪龍斌喝茶吹牛皮，姐姐在廚房里忙碌。龍斌外甥到外地上大學(xué)了，兩口子開了一間茶館，生意還不錯，姐姐憐惜弟弟弟媳過得艱難，竹韻每次請他們來吃飯，都要帶些菜肴和酒水過來，搞得竹韻挺不好意思的。聽說竹韻得到了一臺電腦的獎勵，而且是老板崇敬英雄送給龍斌的，姐姐姐夫都很高興，龍斌更是興奮得不得了。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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